DEFICIÊNCIA FOSFORILAÇÃO COMBINADO OXIDATIVO 1; COXPD1

DEFICIÊNCIA FOSFORILAÇÃO COMBINADO OXIDATIVO 1; COXPD1

Descrição

Deficiência de fosforilação oxidativa Combinado é uma doença multissistêmica autossômica recessiva com manifestações variáveis ​​resultantes de um defeito no sistema de fosforilação oxidativa mitocondrial (OXPHOS). O início ocorre durante ou logo após o nascimento, e os recursos podem incluir retardo do crescimento, microcefalia, hipertonia, hipotonia axial, encefalopatia, cardiomiopatia e disfunção hepática. A morte geralmente ocorre nas primeiras semanas ou anos de vida (resumo por Smits et al., 2011 ). Heterogeneidade genética da deficiência de fosforilação oxidativa combinada Veja também COXPD2 ( 610.498 ), que é causada por mutação no gene MRPS16 ( 609.204 ) no cromossomo 10q22.1, COXPD3 ( 610,505 ), que é causada por mutação no gene TSFM (604,723 ) no cromossoma 12q13-q14, COXPD4 ( 610,678 ), que é causada por mutação no gene TUFM ( 602,389 ) no cromossoma 16p11.2, COXPD5 ( 611,719 ), que é causada por mutação no gene MRPS22 ( 605,810 ) no cromossoma 3q23, COXPD6 ( 300,816 ), que é causada por mutação no gene AIFM1 ( 300,169 ) no cromossoma Xq25-q26, COXPD7 ( 613,559 ), causada por mutação no gene C10ORF65 ( 613.541 ) no cromossomo 12q24, COXPD8 ( 614.096 ), causada pela mutação no gene AARS2 ( 612.035 ) no cromossomo 6p21, e COXPD9 ( 614.582), causada pela mutação no gene MRPL3 ( 607.118 ) no cromossomo 3q22.

Características Clínicas

Coenen et al. (2004) descreveram 2 irmãos, nascidos de pais consangüíneos libaneses, que morreram em idades 27 dias e 5 meses, respectivamente, e foram encontrados para ter um defeito grave na tradução mitocondrial, reduziu os níveis de complexos da fosforilação oxidativa, contendo DNA mitocondrial (mtDNA) - subunidades codificados e hepatoencephalopathy progressiva. Exame post-mortem mostrou extensa necrose do fígado, hipoplasia do corpo caloso e atrofia generalizada do cérebro. Valente et al. (2007) descreveu uma criança com acidose láctica neonatal, rapidamente encefalopatia progressiva, diminuição da síntese de proteína severamente mitocondrial e deficiência combinada de mtDNA relacionadas cadeia respiratória mitocondrial (MRC) complexos. O paciente nasceu de não consangüíneos, não afetadas pais italianos. Ela foi avaliada na idade de 7 dias para a presença de sinais dismórficos, incluindo ponte nasal achatada, baixa de orelhas, mãos e pés pequenos, epicanto, e palato, alto arqueado. Ossos da tíbia eram curtos por radiografia. Com a idade de 3 meses, o exame neurológico mostrou redução movimentos espontâneos e grave hipotonia axial, com preservação de reflexos profundos. Aos 5 meses, ela apresentou com episódios recorrentes de vômitos, e um aumento combinado de lactato e piruvato foi identificado. Enzimas hepáticas, bilirrubina, e amônia permaneceu consistentemente normais no sangue durante todo o curso da sua vida, e sem sinais de envolvimento do fígado foram detectados. No entanto, ela tinha microcefalia, motor severamente retardado e desenvolvimento mental, diminuição do tônus ​​muscular e aumento membro axial, bruscos reflexos tendinosos profundos, e os movimentos sem propósito. O ácido lático foi persistentemente alta. Aos 16 meses, o paciente morreu de insuficiência respiratória. Valente et al. (2007) observou que as características clínicas do paciente, ao contrário daqueles descritos por Coenen et al. (2004) , indicou claramente o envolvimento primário do sistema nervoso central que oprimido, de longe, que de outros órgãos, nomeadamente, músculo esquelético, fígado e coração. Smits et al. (2011) relataram uma menina, nascida de pais consangüíneos, com COXPD1 caracterizada por um início nos primeiros dias de vida de hipotonia axial, espasticidade, crises refratárias, problemas de alimentação e aumento sérica eo lactato CSF. Ela tinha uma encefalopatia grave e rapidamente progressiva e morreu com a idade de 2 anos. Os estudos de laboratório mostraram diminuição atividades enzimáticas dos complexos respiratórios II, III, IV e nos fibroblastos, embora biópsia muscular mostrou níveis baixos apenas de complexo III. No entanto, a capacidade do sistema de geração de energia mitocondrial foi reduzida no tecido muscular, tal como indicado por deficiências na oxidação de piruvato e de produção de ATP. A análise por imunotransferência revelou uma diminuição acentuada no nível de estado estacionário da proteína GFM1 em fibroblastos de pacientes.

Mapeamento

Coenen et al. (2004) mapearam o gene defeituoso na deficiência de fosforilação oxidativa combinado para o braço longo do cromossoma 3 através da utilização de microcélula transferência mediada cromossoma para identificar um cromossoma humano normal que poderia funcionalmente complementar o defeito bioquímico no fibroblasto do paciente índice. Mapeamento deleção do cromossoma doador em clones isolados foi utilizado para o mapeamento fino da região genómica contendo o gene complementar. Mapeamento microssatélite com um painel de marcadores polimórficos mostraram que um dos clones que complementam continha apenas marcador D3S1279, e que a linha de fibroblastos a partir do paciente era homozigótica para 2 marcadores. Estes dados sugerem que os candidatos mapas de genes para a região 3q22-q26.2.

Genética Molecular

Por análise da sequência do gene EFG1, que tinha sido mapeados no interior da região crítica para a deficiência de fosforilação oxidativa combinada, Coenen et al. (2004) identificaram uma mutação asn174-a-Ser-homozigótica do gene EFG1 (N174S; 606639,0001 ). em sibs afectadas Valente et al. (2007) identificou heterozigose composta para mutações no gene EFG1 ( 606.639,0002 , 606.639,0003 ) em uma criança com deficiência fosforilação oxidativa combinado. Em uma menina, nascida de pais consangüíneos, com COXPD1, Smits et al. (2011) identificaram uma mutação homozigótica no gene GFM1 (R250W; 606.639,0004 ). O paciente era parte de uma coorte de 27 pacientes com deficiências combinadas OXPHOS.

Referências

1. Coenen, MJH, Antonicka, H., Ugalde, C., Sasarman, F., Rossi, R., Angelien Heister, JGAM, Newbold, RF, Trijbels, FJMF, van den Heuvel, LP, Shoubridge, EA, Smeitink, JAM G1 fator mutante mitocondrial alongamento e deficiência de fosforilação oxidativa combinado. New Eng. J. Med. Chem. 351:. 2080-2086, 2004 [PubMed: 15537906 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget ] 2. Smits, P., Antonicka, H., van Hasselt, PM, Weraarpachai, W., Haller, W., Schreurs, M., Venselaar, H., Rodenburg, RJ, Smeitink, JA, van den Heuvel, LP Mutação em subdomínio G 'de G1 mitocondrial alongamento factor é associada à deficiência de OXPHOS combinado em fibroblastos, mas não no músculo. Europ. Hum J.. Genet. 19:. 275-279, 2011 [PubMed: 21119709 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Grupo Nature Publishing , Pubget ] 3. Valente, L., Tiranti, V., Marsano, RM, Malfatti, E., Fernandez-Vizarra, E., Donnini, C., Mereghetti, P., De Gioia, L., Burlina, A., Castellan, C ., Comi, GP, Savasta, S., Ferrero, I., Zeviani, M. encefalopatia infantil e deficiente tradução do DNA mitocondrial em pacientes com mutações de alongamento mitocondrial fatores EFG1 e EFTu. Am. Hum J.. Genet. 80: 44-58, 2007. Nota: Errata: Am. Hum J.. Genet. 80:. 580 apenas de 2007 [PubMed: 17160893 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ]

Colaboradores: Cassandra L. Kniffin - actualização: 2011/07/11 Data de criação: Victor A. McKusick: 2004/12/06 ▸ Editar História: alopez: 2012/04/20