CADASIL

Arteriopatia CEREBRAL, autossômica dominante, com infartos subcorticais e leucoencefalopatia; CADASIL
Títulos alternativos; símbolosDEMÊNCIA, TIPO múltiplos infartos HEREDITÁRIACasil
Gene Fenótipo RelacionamentosFenótipo Fenótipo LocalizaçãoNúmero MIM Gene Gene / Locus / LocusNúmero MIM19p13.12 arteriopatia cerebral com infartos subcorticais e leucoencefalopatia 125310 600276 NOTCH3
Sinopse Clínica
TEXTOUm sinal de número (#) é usado com esta entrada por causa da evidência de que o distúrbio é causado por mutação no gene NOTCH3 (600.276).
DescriçãoArteriopatia cerebral com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL) é uma doença autossômica dominante progressiva dos pequenos vasos arteriais do manifesto cérebro por enxaqueca, derrames e lesões de substância branca com comprometimento cognitivo resultante em alguns pacientes (revisão por Kalimo et al., 1999 ).
Características ClínicasDemência multi-infarto Hereditária em vários membros de famílias em um padrão consistente com herança autossômica dominante foi relatado por Sourander e Walinder (1977) e Sonninen e Savontaus (1987). A doença é caracterizada por golpes recidivante, com sintomas neuropsiquiátricos e afeta adultos relativamente jovens de ambos os sexos. Tomografia computadorizada demonstraram oclusivos infartos vasculares cerebrais na substância branca, que era geralmente reduzida. Sonninen e Savontaus (1987) pensava que a amiloidose vascular cerebral (105.150) é um transtorno separado porque o curso da doença é muito mais rápida e morte ocorreu em uma idade mais cedo do que na família eles relataram. Este pode ser o mesmo que o distúrbio chamado encefalopatia familiar crónica vascular por Stevens et al. (1977) e que chamado demência subcortical familiar com leucoencefalopatia arteriopatas por Davous e Fallet-Bianco (1991).
Em uma família originária do norte da França, Mas et al. (1992) descreveram uma doença genética caracterizada por ataques recorrentes de disfunção cerebral focal, a partir de midadulthood e levando em alguns a deficiência motora grave com paralisia pseudobulbar e demência do tipo subcortical. Evidência Neuroimagem de leucoencefalopatia e bem circunscritas lesões compatíveis com pequenas infartos profundas foram encontrados em indivíduos clinicamente afectados, bem como em alguns membros da família assintomáticos. Embora tenha havido um caso de primo-primeiro casamento na família, Mas et al. (1992) pensava que o padrão de pedigree sugeriu herança autossômica dominante. Os membros da 4 gerações sucessivas foram pensados ​​para ser afetado. O único exemplo de homem-macho transmissão foi de um pai falecido, que provavelmente foi afetado e um filho assintomático, que foi afetada por evidências em neuroimagem. Embora Mas et al. (1992) pensou sua família representado um distúrbio distinto, é bastante possível que todos estes relatórios relacionado com a mesma condição. Veja também a grande família relatada por Tournier et al-Lasserve. (1991) em que de 45 indivíduos estudados, 9 foram clinicamente afetados e 8 outras pessoas, embora clinicamente assintomáticos, apresentavam sinais de ressonância magnética de leucoencefalopatia.
Baudrimont et al. (1993) relataram os achados patológicos em 1 dos membros afetados da família relatada por Tournier et al-Lasserve. (1991).Uma mulher previamente saudável tinha 40 anos quando ela experimentou pela primeira vez uma crise epiléptica. Doze anos depois, ela sofreu 2 outras convulsões e, posteriormente, tiveram derrames recorrentes, bem como distúrbios psiquiátricos (depressão, mania e demência). Depois de um acidente vascular cerebral na idade de 57 anos, ela ficou tetraplégica, com paralisia pseudobulbar grave e morreu 2 anos depois. O exame histológico demonstrou um hematoma capsulolenticular recente, múltiplos pequenos infartos profundos, perda de mielina e palidez difusa da questão hemisférica branco, e uma vasculopatia generalizada das pequenas artérias que penetram na matéria branca. A parede arterial foi marcadamente espessada com um extenso depósito nonamyloid eosinofílica na mídia e reduplicação da lâmina elástica interna. Baudrimont et al. (1993) concluíram que a lesão subjacente na presente desordem está localizado nas pequenas artérias.Difere de ambos esclerose arterial e angiopatias amilóides, mas é semelhante à descrita em alguns casos de demência multi-enfarte hereditária.
Chabriat et al. (1995) usaram a análise de ligação genética e ressonância magnética para estudar assuntos 148 pertencentes a 7 famílias. Eles concluíram que 45 membros da família (23 machos e 22 fêmeas) foram clinicamente afetados. Subcorticais eventos isquêmicos recorrentes (84%), progressiva ou gradual de demência subcortical com paralisia pseudobulbar (31%), enxaqueca com aura (22%) e transtornos de humor, com episódios depressivos graves (20%) foram as principais características. Todos os indivíduos sintomáticos tinham alterações de sinal proeminente na RM com lesões hiperintensas em T2 na substância branca subcortical e gânglios da base, os mesmos achados estavam presentes em 19 indivíduos assintomáticos. A média de idade de início dos sintomas foi de 45 anos (DP = 10,6), com ataques de enxaqueca com aura ocorre mais cedo na vida, em uma idade média de 38,1 (DP = 8,03), em seguida, eventos isquêmicos com idade média de 43,9 anos (DP = 10,7). A idade média de morte foi de 64,5 (DP = 10,6) anos. Com base de dados de ressonância magnética, a penetração da doença apareceu completa entre 30 e 40 anos de idade. A análise genética mostrou forte ligação com o cromossomo 19, em todas as 7 famílias, sugerindo homogeneidade genética.
Hutchinson et ai. (1995) usaram a ressonância magnética para estudar 15 membros de uma família irlandesa, dos quais 10 apresentavam evidências de CADASIL. Cinco membros dessa família tinha enxaqueca hemiplégica. Eles propuseram que a enxaqueca hemiplégica (141,500) pode ser um transtorno para alélica CADASIL. No entanto, dentro desse pedigree era uma mulher de 36 anos de idade que não têm CADASIL por critérios de ressonância magnética e não ter os alelos CADASIL afetadas em seu haplótipo. Os autores sugeriram que este indivíduo anómala ou era um recombinante duplo ou que a sua enxaqueca hemiplégica era um fenocópia, devido a um mecanismo não relacionado.
Verin et al. (1995) estudaram as características clínicas de 20 indivíduos sintomáticos em um pedigree 4-geração com CADASIL. Verin et al.(1995) acreditava que esta linhagem foi distinguido daqueles publicados anteriormente pela alta freqüência de enxaqueca em transtornos de humor psicóticos com manifestações neurológicas iniciais. Propuseram que a história natural do fenótipo pode ser visto em 3 fases. Etapa 1 (entre 20 e 40 anos) é caracterizada por frequentes enxaqueca como episódios, bem como lesões bem delineados da matéria branca; fase 2 (entre 40 e 60 anos) apresenta-se com derrame episódios tipo, desordens afectivas, e lesões coalescentes de lacunas matéria branca do gânglio basal, e fase 3 é caracterizada por demência subcortical e paralisia pseudobulbar.
Glusker et al. (1998) apresentou a clínicos, de imagem e dados neuropatológicos para uma família com uma herança autossômica dominante, não hipertensos, arteriopatia cerebral progressiva e leucoencefalopatia. A apresentação clínica foi caracterizada por demência progressiva, alterações da marcha, e, em alguns, Parkinson-como sintomas. Alterações à RM, que consiste de hiperintensidades da substância branca em T2 e com aparência cística hypointensities T1, estavam presentes em 7 membros da família. Os gânglios basais também mostrou anormalidades císticas. Exame neuropatológico em 2 casos revelou inúmeros lacunares infarto, como lesões, desmielinização extensa e generalizada hialinização das paredes arteriais com Cariólise e depósitos granulares dentro da mídia. Membros afetados ocorreu em 4 gerações. O paciente foi encaminhado índice na idade de 52 anos para avaliação da suspeita de esclerose múltipla. Ele tinha do lado direito, hemiparesia esquerda-central fraqueza facial, bradicinesia difusa, retropulsão, ataxia truncal, e demência. A mãe do caso índice foi encaminhado aos 71 anos. Ela tinha bradicinesia leve e hiperreflexia difusa em todas as 4 extremidades. A família era de ascendência da América Central.
Dichgans et al. (1998) descreveu o espectro fenotípico de 102 casos comprovados por biópsia de CADASIL em 29 famílias alemãs e austríacas. O achado mais consistente era episódios isquêmicos, geralmente clássicos ataques isquêmicos transitórios ou acidentes vasculares cerebrais lacunares, mas os défices ocasionalmente insidiosas que se desenvolveram durante vários dias. Défices cognitivos foram observados em 59%, enxaqueca em 38%, e epilepsia em 10%. A idade média de morte foi de 53,2 + / - 10,9 anos para os homens e 59,3 + / - 8,8 anos para as mulheres.
Rufa et al. (2004) descreveram um paciente com CADASIL cujo primeiro sintoma da doença foi a perda unilateral aguda visual na idade de 27 anos. O paciente foi diagnosticado como tendo não arterítica neuropatia óptica isquêmica anterior (NOIA; 258660) causada por infarto do nervo óptico decorrentes do comprometimento vascular local. Estudos eletrofisiológicos mostraram anormais potenciais evocados visuais (PEVs) e eletrorretinograma (ERG) no olho afetado. Seu filho afetado teve envolvimento ocular é menos severa. Rufa et al. (2004) observou que o envolvimento ocular aguda em CADASIL é incomum.
Em 5 pacientes com CADASIL confirmados por análise genética, Rufa et al. (2004) encontrou uma redução na cabeça do nervo óptico, o fluxo sanguíneo temporal inferior e temporal superior e volume em comparação aos controles. Nenhum dos 5 pacientes tinham sintomas visuais no momento do exame, mas todos mostraram eletrorretinograma anormais, e 3 apresentaram estreitadas retina vasos arteriolares.
Golomb et al. (2004) relataram uma menina 14-year-old com uma história de 3 anos de fortes dores de cabeça, 3 episódios de hemiparesia à direita (idades 11, 12 e 14 anos) com sintomas residuais, hipertensão persistente, depressão, e uma mutação no o gene NOTCH3. Ela não tinha história familiar relevante. Apesar de vários estudos de ressonância magnética do crânio eram normais, Golomb et al. (2004) sugeriram que o paciente tinha invulgarmente CADASIL de início precoce.
Roine et al. (2005) constatou que 12 (48%) das 25 mães finlandeses com CADASIL causada pela mutação R133C NOTCH3 (600.276,0008) apresentaram sintomas neurológicos em 17 de seus 43 gestações. Os sintomas mais comuns foram hemiparesthesia (65%), hemiparesia (36%), afasia (65%), e perturbação visual (47%). Em 82% dos pacientes com gestações complicadas, os sintomas foram as primeiras manifestações de CADASIL, e eles eram mais comuns durante o puerpério e em pacientes com mais de 30 anos. Roine et al. (2005) concluiu que CADASIL pode ser um fator de risco para complicações da gestação e que CADASIL deve ser considerada no diagnóstico diferencial das gestações complicadas neurologicamente.
Peters et al. (2005) realizaram um estudo transversal, de 65 portadores da mutação NOTCH3 e 30 indivíduos controles compatíveis, utilizando uma série de avaliações que incluem avaliações da cognição global, a parte cognitiva da Escala de Demência Vascular, Avaliação e testes específicos de função executiva e atenção com medidas de velocidade de processamento e monitoramento de erros. Assuntos CADASIL tinha pronunciado deficiências das medidas cronometrados, bem como medidas de monitoramento de erros. Prejuízos na fluência verbal praxis e ideacional foram observadas, enquanto que as competências linguísticas de orientação recall, e receptivo foram preservados. Peters et al. (2005) observou que esse perfil de comprometimento cognitivo estava presente em um estágio inicial.
Saiki et al. (2006) relataram uma família japonesa em que 6 membros tinham CADASIL causada por uma mutação heterozigótica no gene NOTCH3 (600.276,0009). Todos os indivíduos afetados tinham um histórico de episódios isquêmicos e características variáveis ​​de demência, hemiparesia, incontinência urinária, disartria / disfagia, enxaqueca e transtornos de humor. Estudos de ressonância magnética mostraram infartos lacunares e subcorticais alterações da substância branca. Não há indivíduos afetados tiveram envolvimento dos lobos temporais anteriores. Todos os indivíduos afetados também apresentavam varizes que se desenvolveram entre as idades de 14 e 30.As biópsias de varizes dos 3 indivíduos apresentaram acentuada hipertrofia da íntima, localizada desbaste de camadas de músculo liso e tecido fibroso infiltrado. Células musculares lisas venosas foram uma forma irregular e continha material osmiophilic granular. Saiki et al. (2006) observou que as varizes não havia sido relatado em CADASIL.
Em um estudo com 27 pacientes coreanos com CADASIL de 9 famílias não relacionadas, Kim et al. (2006) observaram que as características clínicas foram semelhantes aos relatados em outras populações, com exceção do achado relativamente raro de enxaqueca, que ocorreu em apenas 8,3% dos pacientes.
Choi et ai. (2006) observaram que 5 (25%) dos 20 pacientes com CADASIL geneticamente confirmado com hemorragia intracraniana (HIC), e que ICH foi a apresentação inicial neurológica em 2 pacientes.Todos os pacientes tiveram a hipertensão como fator de risco, e tudo estava tomando agentes antiplaquetários, exceto para o 2 que se apresentou com ICH, mas esses fatores não foram significativamente diferentes dos pacientes sem CADASIL ICH. Resultados cerebrais de ressonância magnética mostraram uma correlação significativa entre o desenvolvimento do ICH e do número de micro hemorragias cerebrais.
Pantoni et al. (2010) realizaram uma análise retrospectiva e comparação de características clínicas em uma coorte de 81 pacientes com suspeita de CADASIL, incluindo 16 (20%) que tiveram NOTCH3 mutações e 65 sem NOTCH3 mutações. Pacientes com CADASIL confirmado geneticamente apresentaram uma maior freqüência de enxaqueca (73% vs 39%), acidente vascular cerebral antes dos 60 anos entre parentes (71% vs 32%), leucoencefalopatia grave (94% vs 62%), alterações de substância branca no anterior lobos temporais (93% vs 45%), envolvimento cápsula externa (100% vs 50%) e presença de infartos lacunares (100% vs 65%), em comparação com aqueles sem mutações.No entanto, a freqüência de fatores de risco vascular foi semelhante entre os 2 grupos, e nenhum recurso foi peculiar para cada grupo.
A radiografia de tórax
Skehan et ai. (1995) estudaram a aparência ressonância magnética em 10 indivíduos em uma grande família autossômica dominante irlandês e encontrei 2 tipos principais de anomalias. O mais impressionante eram grandes manchas confluentes de sinal de alta mudança em T2 e densidade de prótons imagens ponderadas presentes em toda a substância branca, especialmente na parte anterior dos lobos temporais ea porção periventricular dos lobos occipitais. Além disso, detectou-se pequenas lacunoso lineares e ponteada apresentar não só na substância branca periventricular, mas também no tronco cerebral, os gânglios basais, tálamo, cápsula externa, e corpo caloso.
Entre 6 indivíduos com idade inferior a 35 anos que carregavam uma mutação no gene NOTCH3, Lesnik Oberstein et al. (2003) encontraram um aumento na hiperintensidades de substância branca no cérebro de MRI em comparação aos controles. As lesões mostrou um padrão característico nos lobos temporais anteriores, os lobos frontais, e as tampas periventriculares. Apesar de não haver deficiência física ou cognitiva nos 6 portadores da mutação, a enxaqueca com aura é mais comum do que nos controles.
Van den lança et al. (2003) relataram os resultados de MRI em 40 pacientes CADASIL na faixa etária de 21 a 59 anos. Todos os 5 pacientes com menos de 30 anos de idade eram clinicamente assintomáticos. Todos os pacientes, incluindo aqueles que eram assintomáticos, demonstraram lesões hiperintensas em T2 de ressonância magnética. Em pacientes com idade entre 20 a 30 anos, supratentoriais lesões hiperintensas foram encontrados geralmente no lobo frontal e temporal anterior. Cerca de 20% dos pacientes mais jovens também desenvolveram lesões lacunares subcorticais. Depois de 30 anos de idade, os pacientes desenvolveram lesões hiperintensas e infartos lacunares em estruturas infratentoriais, o gânglio basal e tálamo, bem como em regiões periventriculares. Além disso a progressão das lesões outros, os pacientes com mais de 40 anos desenvolvido micro hemorragias, que eram geralmente menor do que 5 mm. Infartos lacunares foram demonstrados no tronco cerebral em pacientes idosos.Em geral, houve uma clara progressão de lesões com a idade.
Utilizando imagens do cérebro de série em 76 pacientes com CADASIL mais de 2 anos, Peters et al. (2006) identificou atrofia cerebral como um aspecto importante do processo da doença e estabelecidas correlações significativas com deficiência e desempenho cognitivo global. A taxa média anualizada de perda de volume cerebral foi de 0,56%, que é 2 vezes maior do que saudáveis ​​pareados por idade assuntos. Idade, sexo masculino, e aumento da pressão arterial sistólica foram os principais fatores de risco para diminuir o volume do cérebro.
Por ressonância magnética cerebral de 147 pacientes com CADASIL, Viswanathan et al. (2007) observaram uma correlação entre T1 lesões lacunares hipointensos e disfunção cognitiva global. Em contraste, ponderadas em T2 lesões hiperintensas, representando subcorticais lesões da substância branca e micro-hemorragias cerebrais não tinha influência independente na função cognitiva. Deficiência foi associada com a idade, o volume das lesões lacunares, micro-hemorragias cerebrais, e pressão arterial sistólica, mas não com hiperintensidades da substância branca. Os resultados implicado lesões lacunares como tendo um importante impacto clínico em pacientes com CADASIL.
MapeamentoAtravés da análise de ligação genética em 2 famílias não relacionadas, Tournier-Lasserve et al. (1993) mapearam o locus da doença (Casil) para 19q12. St Clair et al. (1995) utilizaram marcadores polimórficos de DNA, abrangendo a região 19q12 em estudos de ligação em um grande pedigree escocesa com neuropatologicamente confirmou demência multi-infarto hereditária; ligação foi excluída. Ragno et al. (1995) relataram uma linhagem italiana em que pelo menos 16 indivíduos tinham quer sintomática ou evidência ressonância magnética de um leucoencefalopatia de pequenos vasos. A análise de ligação com um marcador para D19S226 em theta = 0,05 deu um lod score máximo de 3,660. Exame neuropatológico de uma disciplina desse vasculopatia demonstrado parentela generalizada das vias arteriais perfurantes, caracterizada pela deposição de eosinofílica-congophilic material que não immunostain com anticorpos contra a proteína prion, beta-amilóide (104.760), cistatina C (604.312), transtirretina (176300) , ou HSP70 (140,550).
Para os originais 2 grandes famílias francesas em que ligação de CADASIL para um intervalo de 12 cM no cromossomo 19 foi demonstrada, Ducros et al. (1996) adicionou mais 13 famílias, incluindo um total de 199 meioses potencialmente informativos, e não genotipagem com 8 marcadores polimórficos localizados entre flanqueando marcadores D19S221 e D19S215 identificados no estudo anterior.Todas as famílias estão relacionadas ao cromossomo 19. A maior pontuação lod combinado (máximo lod = 37,24 em theta = 0,01) foi obtida com o marcador D19S841. Isso reduziu o mapeamento para um intervalo de 2 cM em 19p13.1. Os dados fortemente apoiada homogeneidade genética desta condição recentemente identificou e estabeleceu o valor de suas clínicas e de neuroimagem critérios diagnósticos. Fortes indícios de ligação com 19p também foi encontrado por Sabbadini et al. (1995) em um pedigree CADASIL italiano. Ducros et al. (1996) sugeriram que os resultados negativos de St Clair et al. (1995) não pode ser tomada como prova de heterogeneidade genética desde o marcador de membros de linhagem para análise de ligação não foi estabelecido com base de MRI para muitos membros da família, levando a um elevado risco de erros de classificação e recombinantes, por conseguinte, falsos. Ducros et al.(1996) apontou que ataxia cerebelar paroxística (108.500) e enxaqueca hemiplégica familiar (141.500) mapa da mesma região, 19p13.
Dichgans et al. (1996) identificou um cruzado em um membro da família clinicamente afetados que ajudou a refinar a localização do locus CADASIL a um intervalo de 8 cm-delimitados pelas D19S226 e D19S222. A partir da localização anterior do gene envolvido na enxaqueca hemiplégica familiar, concluiu-se que estas desordens não são provavelmente alélica.
Genética MolecularJoutel et al. (1996) caracterizaram o gene humano NOTCH3, que eles mapeado para a região CADASIL crítica. Além disso, identificaram as mutações do gene NOTCH3 (por exemplo, 600276,0001) em pacientes CADASIL que causaram perturbações graves NOTCH3, sugerindo que as mutações neste gene são a causa da desordem.
Filley et al. (1999) relataram um homem de 62 anos que teve uma lenta e progressiva história de 25 anos de mudança de personalidade, psicose, transtorno de humor, e demência. Mostrou deficiência motora mínima, bem como um défice da atenção sustentada, retardou o processamento da informação, a aprendizagem prejudicada com o reconhecimento intacto, um défice leve visuoespacial, e disfunção do lobo frontal. MRI do cérebro revelou leucoencefalopatia extensa. Frontal direito biópsia do cérebro mostrou mal definida palidez da substância branca. Material de osmiophilic granular adjacente a células musculares lisas vasculares em microscopia electrónica de uma biópsia da pele e uma mutação arg169-a-Cys (600276,0002) no domínio EGF do gene NOTCH3 (600,276) estabeleceram o diagnóstico de CADASIL. Os autores concluíram que a demência que ocorre em CADASIL se assemelha a que pode ocorrer em outros distúrbios da substância branca.
Arboleda-Velasquez et al. (2002) relataram uma parentela colombiano com CADASIL caracterizado pelo início precoce de AVC (idade mediana, 31 anos), a enxaqueca com aura, e confluentes hiperintensidades de ressonância magnética. Eles identificaram uma transição 1441T-C heterozigótica no exão 8 do gene NOTCH3, resultando em um cys455-a-Arg (C455R; 600276,0006) de substituição. A mutação abole o resíduo de cisteína na quarta como EGF de repetição 11 e pode afectar a interacção do receptor NOTCH3 com os seus ligandos. Apesar do início precoce do curso, todos os pacientes tinham relativamente bem preservado estado cognitivo e funcional mais de 2 décadas após o início.
Genótipo / Fenótipo CorrelaçõesScheid et al. (2008) relataram uma família alemã, em que 3 indivíduos tinham uma variante relativamente branda de CADASIL. O paciente teve dor de cabeça episódica índice, vertigem, parestesias, fraqueza e declínio cognitivo em seus quarenta anos. Ela também teve perda auditiva neurossensorial e hipertensão arterial. Cérebro MRI mostrou lesões disseminadas na substância branca. Dois parentes afetados em idades 71 e 63, respectivamente, tiveram muito leves sinais neurológicos, incluindo nistagmo e perda auditiva, associado com gravidade variável das lesões da substância branca. Um outro paciente não relacionado com doença clínica aparente na casa dos setenta. Todos os pacientes apresentaram a mutação cisteína poupador homólogo do gene NOTCH3 (A1020P; 600.276,0010), que os autores postularam pode ter resultado em mais suave fenótipo de início tardio dos sintomas eo início mais tardio de alterações de ressonância magnética. Scheid et al. (2008) também sugeriram que a perda de audição neurossensorial pode ser uma manifestação adicional da desordem.
Genética de PopulaçõesMYKKÄNEN et al. (2004) realizada análise de haplótipos em 60 pacientes a partir de 18 finlandesas famílias CADASIL com uma mutação arg133-a-Cys no gene NOTCH3 (R133C; 600276,0008). Utilizando 10 marcadores microssatélites, os autores encontraram um haplótipo semelhante ligada à mutação em todas as 18 linhagens, indicando um único ancestral comum para todas as famílias finlandesas R133C. Análise da idade da mutação fundador colocou a introdução da mutação no final de 1600 ou início de 1700.
DiagnósticoSchroder et al. (1995) demonstraram achados patológicos na biópsia do nervo sural em indivíduos de uma família com 4 membros afetados em 3 gerações sucessivas. Luz alterações microscópicas foram muito leve. No entanto, por microscopia electrónica, que foram capazes de demonstrar característicos de electrões densas, extracelulares depósitos granulares em estreita associação com células de músculo liso e, em menor grau, com pericitos e células endoteliais. Eles descobriram focais vesículas pinocytotic no local de contacto estreito entre o depósito extracelular e da membrana de superfície da célula do músculo liso, sugerindo exocitose de material anormal. Os autores afirmaram que esta foi a primeira demonstração de que o diagnóstico de CADASIL pôde ser verificado por biópsia do nervo sural.
Joutel et al. (2001) estabeleceu se a imunocoloração amostras de biópsia da pele com um anticorpo monoclonal específico para NOTCH3 poderia formar a base de um teste fiável e fácil de diagnóstico. Eles compararam a sensibilidade e especificidade deste método em 2 grupos de pacientes com suspeita de CADASIL com a digitalização completa de mutação causadores de exons de NOTCH3 (em uma série retrospectiva de 39 pacientes) e com a digitalização limitado de 4 exons que são hotspots de mutação (potenciais série de 42 pacientes). Na série retrospectivo, biópsia da pele foi positivo em 21 (96%) dos 22 pacientes CADASIL examinadas e negativo em todos os outros; na série prospectivo, 7 dos 42 pacientes tinham uma pele positiva biópsia ao passo que apenas 4 tinha uma mutação detectada por digitalização NOTCH3 limitado. A sua técnica imunocoloração, com base na acumulação anormal de NOTCH3 dentro dos vasos pequenos, foi considerado altamente sensível (96%) e específico (100%) para o diagnóstico de CADASIL.
Em um estudo na Grã-Bretanha, Markus et al. (2002) encontraram 15 mutações pontuais diferentes do gene NOTCH3 em 48 famílias, 73% dos que estavam no exon 4, 8% no exon 3, e 6% em cada um dos exons 5 e 6. Eles sugerem que, com base deste espectro o protocolo sugerido é a tela exão 4 e proceder à triagem mutacional de exões 3, 5, e 6 onde indicado. A presença de material granular osmiophilic em biópsia de pele é diagnóstico, mas pode ser negativo. A biópsia da pele, realizado em 18 casos, tinha uma sensibilidade de 45% e especificidade de 100%.Envolvimento pólo temporal anterior na ressonância magnética foi considerada um marcador útil para o diagnóstico.
Peters et al. (2005) identificaram 54 mutações distintas no gene NOTCH3 em 120 (96%) dos 125 pacientes com biópsia comprovada CADASIL.Das mutações, 58,3% estavam localizados no exão 4, e 85,8% estavam na exões de 2 a 6. Em 5 (4%) pacientes, sem mutação foi identificada, indicando resultados falsos negativos. Peters et al. (2005) sugeriu que os casos com um elevado índice de suspeição clínica deve ser investigada pela biópsia da pele se o resultado dos testes genéticos é negativo.
Em um estudo retrospectivo de 131 finlandeses, suecos, franceses e pacientes CADASIL, Tikka et al. (2009) encontraram concordância de 100% entre a presença de material granular osmiophilic em biópsias de pele e da presença de mutações patogénicas no gene NOTCH3. Os resultados sugerem que biópsias de pele adequados, que devem incluir a zona de fronteira entre a derme profunda e subcutâneo superiores que contém pequenos vasos arteriais, que contêm os depósitos, são um guia custo-benefício para determinar quem deve ser avaliado por diagnóstico molecular. Depósitos estavam ausentes em biópsias de pele de 26 controles sem mutações NOTCH3.
Referências1. Arboleda-Velasquez, JF, Lopera, F., Lopez, E., Frosch, MP, Sepulveda-Falla, D., Gutierrez, JE, Vargas, S., Medina, M., Martinez de Arrieta, C., Lebo, RV, Slaugenhaupt, SA, Betensky, RA, Villegas, A., Arcos-Burgos, M., Rivera, D., Restrepo, JC, Kosik, KS mutação C455R NOTCH3 em um CADASIL colombiano parentesco com o início precoce do AVC. Neurology 59: 277-279, 2002. [PubMed: 12136071, citações relacionadas] [Texto Completo: HighWire Press, Pubget]
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▸ Contributors: Cassandra L. Kniffin - updated : 3/10/2010
Creation Date: Victor A. McKusick : 12/10/1987
▸ Edit History: wwang : 03/18/2010