| Xeroderma pigmentoso, TIPO VARIANT; XPV | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Títulos alternativos; símbolos | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Xeroderma pigmentoso COM NORMAL DNA taxas de reparo Fotossensibilidade COM defeito na síntese de DNA | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gene Fenótipo Relacionamentos | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Sinopse Clínica | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| TEXTO | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Um sinal de número (#) é usado com esta entrada por causa da evidência que a forma variante do xeroderma pigmentoso (XPV) é causada por mutações no DNA polimerase eta gene (POLH; 603.968 ). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Descrição | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Xeroderma pigmentoso é uma doença autossômica recessiva caracterizada por aumento da sensibilidade à luz solar e defeitos de reparo do DNA. Para uma visão geral da doença, ver XPA ( 278.700 ). Alguns pacientes com xeroderma pigmentoso foram encontrados para ter reparo por excisão normal de DNA, mas com defeito reparação postreplication ( Lehman et al., 1975 ). Classe «variante» Este XP é caracterizada por um defeito na conversão de DNA recentemente sintetizado a partir de baixo para alto peso molecular após a irradiação UV ( Masutani et al., 1999 ). chamado «xerodermoid pigmentar 'é aparentemente idêntico ao da variante XP, que é caracterizada por perda de um produto de gene que permite que as células normais de se replicar de DNA sem interrupção a UV-danificadas sítios ( Cleaver et al., 1980 ). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características Clínicas | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Fujiwara et ai. (1981) relataram estudos de células cultivadas de um menino de 8 anos de idade, filho de primos de primeiro pais, que, eles sugeriram, tinha uma forma "nova" de fotodermatose com um defeito na recuperação do pós-UV síntese de DNA . Ele tinha dom da sensibilidade, mas não há retardo do crescimento, microcefalia, malformações congênitas, ou outras anormalidades. Células derivadas a partir do paciente mostrou reparação de excisão de nucleótidos normais após a irradiação UV, mas defeituoso recuperação da síntese de ADN. Os achados bioquímicos distinguido esta variante XP a partir dos 7 conhecidos grupos de complementação XP, que mostram defeitos no reparo por excisão de nucleotídeos. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Diagnóstico | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Itoh et ai. (1996) relataram um método para o diagnóstico de XPV que utilizou a medição de 3 marcadores celulares de reparação do ADN por autorradiografia: marcação a síntese de ADN (SUO), a recuperação de ARN de síntese (RRS), e recuperação da síntese de ADN replicativo (RDS) após irradiação UV. Fibroblastos de pacientes exibiram XPV UDS normais e RRS mas RDS diminuída, o que foi exacerbado pela exposição a cafeína. Itoh et ai.(2000) usou este método para caracterizar as células de 2 pacientes XPV e seus pais heterozigotos. As células de pais heterozigotos mostraram níveis normais de UDS, RR, e RDS, mas RDS foi reduzido na presença de 1 mM de cafeína (53 + / - 8% em relação ao controlo normal). Além disso, as células mostraram sobrevivência UV normal sem cafeína, mas ligeiramente reduzida de sobrevivência de UV com um cafeína presente mM. Estes resultados sugerem que os heterozigotos variantes xeroderma pigmentosum podem ser identificados pela sua sensibilidade à radiação ultravioleta na presença de níveis não tóxicos de cafeína. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Patogênese | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Apesar de ter as características clínicas de XP, incluindo aumento da frequência de cancro da pele, as células de pacientes com a variante de XP são apenas ligeiramente mais UV-sensível do que as células normais, mas são significativamente mais sensível ao seu efeito mutagénico. Wang et al. (1991) transfectadas uma linha de células de XP variante com um vector vaivém UV-irradiado portador de um gene como um alvo para a replicação mutação, permitiu do plasmídeo, e determinada a frequência e espectro de mutações induzidas. Os mutantes em células XPV aumentou linearmente com a dose, com uma inclinação de 5 vezes mais acentuada do que o observado com as células normais. A maior parte dos mutantes continham substituições de bases e substituições que envolvem um dipyrimidine; 28% das mutações envolvidas AT pares de bases, em comparação com 11% em células normais. Os resultados sugerem que as células XPV eram menos propensos a incorporar úmidos bases de timidina opostos envolvidos em fotoprodutos UV (dímeros TT) durante a replicação de DNA, o que contribuiria para hipermutabilidade com radiação UV. DNA polimerase eta (POLH; 603968 ) realiza a síntese translesion passado fotoprodutos UV e é deficiente em propensa ao câncer síndrome XPV. A sensibilidade de células ligeira XPV ao UV é dramaticamente aumentada por baixas concentrações de cafeína. Usando DNA pentear, Despras et al. (2010)mostraram que a síntese de defeito translesion conduziu a uma forte redução do número de forquilhas de replicação e activas uma elevada proporção de garfos paralisadas em células humanas. Extensas regiões de DNA de cadeia única-se formaram durante a replicação em células irradiadas XPV, levando a uma sobreativar ATR/CHK1 (601,215 / 603,078 ) via, com baixas doses UVC. A adição de uma baixa concentração de cafeína pós-irradiação diminuiu significativamente CHK1 activação e síntese de DNA em células revogados XPV. Embora a inibição da actividade CHK1 por 7 hydroxystaurosporine-(UCN-01) impedido UVC induzida por atraso de fase-S em células tipo selvagem, é agravada defeito de replicação em células XPV aumentando garfo estagnar. Consequentemente, UCN-01 células sensibilizadas XPV a UVC como cafeína fez. Os autores concluíram que os atos POLH em garfos paradas para retomar a sua progressão, impedindo a exigência de posto de controle de replicação eficiente, com baixas doses UVC. Na ausência de POLH, CHK1 quinase torna-se essencial para a replicação retomada por vias alternativas, por meio de estabilização garfo. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética Molecular | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Masutani et al. (1999) identificou o gene POLH e determinou que é o homólogo humano de levedura Rad30. Os autores identificaram mutações no gene POLH ( 603968,0001 - 603968,0005 ) em linhas celulares derivadas de pacientes com XPV. Johnson et ai. (1999) de forma independente clonado o homólogo humano de S. cerevisiae Rad30 e mutações identificadas proteínas de truncamento ( 603968,0006 - 603968,0011 ) em pacientes com XPV. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Veja também: | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Cutelo (1972) ; Robbins et ai. (1974) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Referências | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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O xeroderma pigmentoso (XP) é uma doença autossômica recessiva e rara, em que predomina a alta prevalência de neoplasias malignas de pele, foi descrita pela primeira vez em 1874 por Heber e Kaposi. 1
Esta síndrome apresenta grande heterogeneidade genética relacionada ao defeito na via de reparo do DNA aos efeitos da radiação ultravioleta e certos agentes carcinogênicos químicos. Ensaios de complementação celular indicaram a existência de sete genes envolvidos: XPA a XPG, além desses há um tipo XP Variante que apresenta reparo normal, porém deficiência na fita de DNA polimerase envolvido. 2,3,4
O XP afeta igualmente ambos os sexos, apresentando maior prevalência nas populações de elevada taxa de consangüinidade, como japoneses, árabes e judeus. Nos EUA e Europa sua freqüência é de cerca de 1 caso para cada 250.000 indivíduos e no Japão é de 1 caso para cada 40.000 indivíduos.1,3
Os pacientes portadores desta síndrome apresentam elevada fotossensibilidade nas regiões da pele expostas à luz solar, resultando em um aumento da incidência de câncer de pele e alterações oftalmológicas. Anormalidades neurológicas progressivas podem ocorrer em cerca de 20% dos casos e aumento da freqüência de neoplasias não-cutâneas são relatadas. 2
Alterações Cutâneas
As lesões cutâneas estão presentes nos primeiros anos de vida evoluindo de forma lenta e progressiva e estão diretamente relacionadas à exposição solar; aos 18 meses cerca de 50% dos indivíduos afetados apresentam lesões cutâneas nas áreas de exposição solar, aos quatro anos cerca de 75%, e aos 15 anos, 95%.
Apresentam elevada fotossensibilidade, cuja manifestação cutânea inicia-se em forma de eritema, descamação, hiperpigmentação difusa ou lesões efelidóides; evoluindo para despigmentação, telangiectasias, atrofia cutânea e ceratoses actínicas; e finalmente no aparecimento de neoplasias malignas cutâneas mais comumente baso e espino celulares, e em menor freqüência melanomas e sarcomas. 2,4
Alterações Oftalmológicas
Os indivíduos com XP podem apresentar: fotofobia, conjuntivite, opacidade corneana, ectrópio e entrópio. Também podem ocorrer papilomas nas conjuntivas e melanomas oculares foram relatados.
Alterações Neurológicas
Cerca de 20% dos indivíduos afetados apresentam alterações neurológicas: retardo mental, microcefalia, surdez neuro-sensorial, hiporeflexia, espasticidade e ataxia.
Outras Alterações
É descrito hipodesenvolvimento sexual, nanismo e aumento do risco de outras neoplasias como tumores cerebrais, gástricos, pulmonares e leucemia em pacientes com XP.
Genes Envolvidos
Os genes alterados no XP são os envolvidos no reparo por excisão de nucleotídeos, quando ocorre dano no DNA pela radiação ultravioleta. Participam desse sistema de reparo oito genes: sete genes estão envolvidos diretamente no reparo por excisão de nucleotídeos (XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF e XPG) e um gene está envolvido no reparo após a síntese (subtipo variante, XPV). Existe uma correlação genótipo-fenótipo, cerca de 90% dos casos possivelmente estão relacionados à mutação nos grupos A, C, D e V. Os grupos F e G apresentam alterações oculares e cutâneas leves, os grupos C, E, F, G e V raramente apresentam alterações neurológicas, o grupo A tem o quadro clínico mais grave, com tumores de aparecimento mais precoce e doença neurológica e o grupo C está associado com o aparecimento de melanoma. 4-6
Quadro 1 - Possível localização do gene, mecanismo de reparo alterado e fenótipo no XP.2
Gene | Cromossomo | Mecanismo alterado | Alterações cutâneas | Alterações oftalmológicas | Alterações neurológicas |
XPA | 9q22.3 | Reconhecimento do dano no DNA | + | + | + |
XPB | 2q21 | Fator de transcrição TFIIH | + | + | + |
XPC | 3p25.1 | Endonuclease | +/melanoma | + | - |
XPD | 19q13.2 | Fator de transcrição THIIH | + | + | tardias |
XPE | 11p12 | Endonuclease | + | + | mínimas |
XPF | 16p13 | Reconhecimento do dano no DNA | + | - | raras |
XPG | 13q33 | Endonuclease | leves | - | - |
XPV | 6p21.1 | DNA polimerase | + | + | - |
Diagnóstico
O diagnóstico do XP é baseado nos achados clínicos da doença. Testes clínicos laboratoriais geralmente são normais. O diagnóstico pode ser confirmado por testes laboratoriais especiais através da análise do dano do reparo de DNA em células de culturas expostas à radiação ultravioleta obtido no pré-natal com material colhido na amniocentese.
O diagnóstico diferencial é necessário com porfiria, Síndrome de Cockayne, Síndrome de Bloom e Síndrome de Rothmund Thomson, Síndrome de Peutz Jeghers. 1,3
Tratamento
O XP é uma doença incurável, a abordagem mais importante é a proteção da pele e mucosas à exposição à radiação ultravioleta. O paciente deve evitar atividades externas durante o dia, utilizar barreiras de proteção como roupas especiais, bloqueador solar, óculos escuros e chapéu.
O exame dermatológico deve ser rotineiro a depender da expressão clínica, sendo que todos os familiares devem ser examinados e orientados a realizar auto-exame da pele para a detecção precoce de lesões. Na existência de lesões proceder conforme propedêutica preconizada, para lesões precoces: tratamentos cáusticos, medicamentos tópicos, cirúrgicos e ou crioterapia com nitrogênio liquido; para lesões tumorais: cirurgia, radioterapia, quimioterapia e ou laserterapia. Tem sido utilizado retinóides orais na tentativa de reduzir e prevenir lesões com resultados ainda difíceis de se quantificar. O uso da radioterapia deve ser reservado para tratamento paliativo, uma vez que pode induzir a formação de novas lesões. Está em estudo a utilização do denVT4 endonuclease tópico (terapia genética). Os pacientes devem ter acompanhamento semestral ou anual oftalmológico e neurológico. É imprescindível o aconselhamento genético e o suporte psicossocial destes indivíduos. 1-3
Referências
1 Vieira SC, Lara JRL, Lopes MMF, Teshirogi EY, Calvis LA. Xeroderma pigmentoso: Experiência do Hospital AC Camargo.Acta Oncol. Bras 1997; 17: 62-6.
2 Llereba Jr JC. Síndromes de predisposição ao câncer associado a defeitos de reparo do DNA. In: Louro ID. Genética molecular do câncer. São Paulo, MSG Produção Editorial, 2002:129-42.
3 Kraemer KH. Cellular hypersensitivity and DNA repair. In: Freedberg IM, Eisen AZ. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. New Yorl, McGraw-Hill, 2003:1791-811.
4 Tang LY. Xeroderma pigmentosum p48 gene entrances global genomic repair and supresses UVinduced mutagenesis. Molec Cel 2000; 5: 737-44.
5 Dubaele S, De Santis LP, Bienstock RT. Basal transcriptin defect discriminates between xeroderma pigmentosum and trichothiodystrophy in XPD patients. Mol Cell 2003;11:1635-46.
6 Ishibashi T, Kimura S, Yamamoto T. Rice UV - damaged DNA binding protein homologues are most abundant in proliferating tissues. Gene 2003; 308:79-87.
The Cancer Genome Anatomy Project (CGAP) - National Cancer Institute, USA
Cancer Genetics Web
Banco de Dados do Genoma Humano
OMIM – Online Mendelian Inheritance in Man
Catálogo dos genes humanos e alterações genéticas editado pelo dr Dr. Victor A. McKusick e seus colegas do Johns Hopkins
The Tumor Gene Database
Contém informações sobre genes que são alvos de mutação. O objetivo é fornecer fatores sobre genes relacionados ao desenvolvimento de tumores.
imagens forte
https://www.google.com.br/search?q=xeroderma+pigmentoso&hl=pt-BR&prmd=imvnsb&tbm=isch&tbo=u&source=univ&sa=X&ei=XKwEUMfmIcWq0AGjrvj3CA&ved=0CFwQsAQ&biw=1152&bih=706
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