Adrenoleucodistrofia e Adrenoneuromielopatia

Adrenoleucodistrofia e Adrenoneuromielopatia

A adrenoleucodistrofia (ALD) foi inicialmente descrita na década de 60 como doença de Addison com herança ligada ao X, associada a esclerose cerebral. De acordo com a idade de aparecimento e fenótipo clínico a ALD pode ser classificada em quatro diferentes formas (24): ALD da criança cujo quadro neurológico se manifesta antes dos 10 anos de idade, evolui progressiva e rapidamente para o estado vegetativo, tendo evolução fatal em tempo variável; ALD do adolescente manifesta-se entre 10 e 21 anos de idade com quadro neurológico de evolução mais lenta; adrenomieloneuropatia caracterizada pelo seu início na vida adulta acometendo principalmente a medula espinhal e nervos periféricos; e ALD do adulto que pode ocorrer em 20% de pacientes heterozigotos do sexo feminino, manifestando-se com ataxia e doença medular progressiva. Alguns pacientes podem apresentar insuficiência adrenal ou doença neurológica isoladamente.

O quadro clínico da ALD caracteriza-se pela doença neurológica progressiva, com paraplegia espástica, neuropatia periférica, ataxia, dificuldade na fala, cegueira, perda da audição. Adicionalmente, associa-se com IAP, com hiperpigmentação da pele e mucosas e hipogonadismo hipergonadotrófico. O estudo patológico da adrenal, testículos e do sistema nervoso é caracterizado pelo acúmulo de lipídios.

A alteração metabólica da ALD caracteriza-se pelas concentrações elevadas de ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML) no plasma e nos tecidos devido à redução da atividade da acil-CoA sintetase de cadeia muito longa peroxissomal (acyl-CoA synthetase peroxymal very long chain - VLCS) cuja atividade envolve a participação da proteína da ALD (25-27). A possibilidade de ALD deve ser suspeitada em meninos com doença de Addison mesmo na ausência de demência ou distúrbio neurológico progressivo (28). O diagnóstico é confirmado pelas altas concentrações plasmáticas de AGCML, principalmente os ácidos tetracosanóico (C24:0) e hexacosanóico (C26:0) e por alterações radiológicas típicas com grandes áreas simétricas de desmielinização parieto-occipital (24). A imunodetecção da proteína ALD por imunofluorescência indireta em fibroblastos ou leucócitos pode ser útil para identificação de pacientes heterozigotas, parentes de pacientes com ALD, especialmente nas famílias em que o defeito molecular não pode ser caracterizado (29,30).

O estudo de famílias com ALD sugeriu, inicialmente, herança recessiva ligada ao X e, posteriormente, foi demonstrada a ligação genética do gene da ALD com glicose-6-fosfato desidrogenase, gene previamente mapeado no cromossomo Xq28. A localização do gene da ALD foi então confirmada na região Xq28, pela análise de linkage, utilizando-se sondas específicas para este segmento (31). Este segmento de DNA contém, também, genes para hemofilia, distrofia muscular de Emery Dreyfus e para visão da cor verde-vermelha, justificando o achado clínico comum de alterações na visão de cores em pacientes com ALD (32,33). O gene da ALD codifica uma proteína de membrana que guarda homologia com a superfamília de proteínas transportadoras transmembrana (ATP binding cassette - ABC transmembrane transporter) (34). Mutações nonsense, missense e frameshift do gene da ALD têm sido descritas como causa de ALD. As mutações estão localizadas principalmente nos 3º e 4º domínios de transmembrana e no domínio de ligação ao ATP (35,36). O estudo molecular do gene ALD permite a definição diagnóstica nos casos em que a determinação AGCML no plasma é limítrofe ou normal, como ocorre em 0,1% dos pacientes com a doença e 15% das mulheres portadoras obrigatórias (37). Até o momento foram descritas cerca de 450 mutações do gene ALD associadas a adrenoleucodistrofia e aparentemente não há correlação genótipo-fenótipo nos casos estudados (38,39).

O seguimento do paciente com ALD requer o tratamento sintomático das manifestações neurológicas. A avaliação da reserva adrenal, com dosagem plasmática de ACTH e com teste de estímulo com ACTH para dosagem de cortisol, deve ser realizada periodicamente para detecção e tratamento precoce da IAP com glico e mineralocorticóide. A presença de manifestações de hipogonadismo deve ser tratada pela reposição com andrógenos. Transplante de medula óssea tem sido utilizado em pacientes com ALD evidenciando efeito benéfico com estabilização do quadro neurológico, quando realizado numa fase inicial da doença (40). O tratamento dietético com restrição da ingestão de AGCML parece não impedir a degeneração neurológica progressiva, não obstante a redução de AGCML plasmáticos.