MATERIA ESTADÃO 29/11 SOBRE O CONGRESSO

PALESTRANTES DO CONGRESSO DOENÇAS RARAS

VEM AI EM MARÇO O CONGRESSO DE GERONTOLOGIA AGUARDE E INSCREVA-SE PELO EMAIL presidenciazn@yahoo.com.br

ENCONTRO INTERNACIONAL PARA PESSOAS DEFICIENTES

PRIMEIRAS FOTOS DO CONGRESSO BRASILEIRO DOENÇAS RARAS

Tumor de Klatskin

Tumor de Klatskin O adenocarcinoma da bifurcação do ducto hepático comum. Esse tumores são geralmente pequenos, de localização bem demarcada e raramente metastatizam. A revisão original de 13 casos por G. Klatskin foi publicada em 1965. Pensava-e que esses tumores eram relativamente incomuns, hoje em dia, os tumores da bifuração do ducto biliar correspondem a mais da metade de todos os cânceres de ducto biliarO tumor de Klatskin é representado por colangiocarcinomas da bifurcaçäo dos ductos hepáticos de crescimento agressivo, relativamente raro, de prognóstico reservado, que determina sobrevida de meses após o diagnóstico, e que geralmente a única terapêutica possível tratamento säo procedimentos paliativos.

Buerger

Buerger: O mal das pernas cansadas A doença de Buerguer é um tipo de trombose inflamatória que afeta basicamente as artérias e as veias das pernas e dos braços, e devido à redução do fluxo sanguíneo as dores nas extremidades são inevitáveis. Embora não exista defnida ainda um causa, alguns estudos relacionam a doença de Buerger com a inalação das toxinas do cigarro. Afeta tanto homens quanto mulheres, e a idade mais frequente de aparecimento da doença é entre os 20 e os 45 anos. O tratamento visa reduzir as diferentes complicações associadas à trombose. Reduzir o peso e deixar de fumar são atitudes inteligentes por parte dos doentes. Os sintomas são: Dores, cãibras ou fadiga nos pés e nas mãos; Pés e tornozelos inchados; Mãos e pés frios; Alterações da pele nas zonas afetadas com formação de úlceras; Variações na coloração da pele.

Duhring

Duhring: uma dermatite especial É uma doença inflamatória crônica da pele, na qual se revela diferentes tipos de erupções, como pústulas, ampolas e crostas, acompanhada de forte ardor e picadas. É necessário investigar se existe alergia ou hipersensíbilidade ao glúten do trigo e outros cereais, pois em 70% dos casos o desencadeamento desta doença está associado à uma doença intestinal derivada à sensibilidade ao glúten. Este tipo de dermatite pode surgir em pessoas de qualquer idade, embora seja mais comum entre os 20 e 40 anos. A localização dos eczemas são basicamente os cotovelos, joelhos e glúteos; Seu tratamento envolve terapias para a redução do ardor e das picadas, cutâneas. Muitas vezes a solução encontra-se na mudança da dieta alimentar, baseada na exclusão do glúten e produtos lácteos. Sintomas: Urticária, com prurído intenso e formação de ampolas; Picadas e sensação de ardor na pele.

Linfoma de hodgkin

Linfoma de hodgkin O linfoma de Hodgkin é um tipo de câncer no sisema linfático onde as células cancerosas possuem mais de um núcleo. Neste caso as células doentes da linfa tem o nome de célula de Reed-Sternberg. A doença de Hodgkin pode coorrer em qualquer idade, mas este distúrbio raramente ocorre antes dos 10 anos de idade e é mais comum em homens do que entre as mulheres. A radioterapia e a quimioterapia são dois tratamentos eficazes para curar a doença.

BANNER DO CONGRESSO

CRIANÇAS PORTADORAS DE MPS, DOENÇA GENÉTICA RARA,

CRIANÇAS PORTADORAS DE MPS, DOENÇA GENÉTICA RARA, DÃO VOLTA OLÍMPICA NO JOGO SÃO PAULO E VITÓRIA Um grupo de 107 pessoas, 24 delas crianças portadoras de Mucopolissacaridose (MPS), chamou a atenção da sociedade no último sábado graças ao programa São Paulo Social, que literalmente vestiu a camisa da causa e levantou a bandeira pelo direito à vida desses pacientes. Imagine-se pai de uma criança ou, então, no lugar da própria, vítima de Mucopolissacaridose (MPS), para a qual só há tratamento aprovado pela ANVISA para os tipos I, II e VI e que não são custeados pelo SUS (Sistema Único de Saúde)? Mais que manter os pacientes vivos, a medicação tem mostrado, na prática, que é possível assegurar qualidade de vida a seus portadores. “O tratamento ainda não faz parte da lista de medicamentos excepcionais do SUS e por isso o medicamento não é disponibilizado para os pacientes”, diz Regina Próspero, presidente da Associação Paulista dos Familiares e Amigos dos Portadores de Mucopolissacaridose. As famílias têm que recorrer à Justiça para conseguir o medicamento. A Associação Paulista dos Familiares e Amigos dos Portadores de Mucopolissacaridoses (www.apmps.org.br), com sede em Guarulhos, ganhou um poderoso aliado na luta para alertar e informar a população sobre a doença: o São Paulo Futebol Clube. O Clube, através do programa São Paulo Social, além de doar alimentos para as famílias e amigos dos portadores de MPS, que em geral são humildes e contam com o Governo para prover o medicamento às crianças, programou ações para chamar a atenção da sociedade e dos meios de comunicação para a doença. Depois de visitar o Centro de Treinamento do clube na Barra Funda, mês passado, as crianças portadoras de MPS entraram em campo sábado, no Morumbi, no jogo São Paulo e Vitória, e foram muito bem-recebidas pela torcida e aplaudidas.

VIBRIO VULNIFICUS

VIBRIO VULNIFICUS

1. Descrição da doença - este organismo causa infecções em feridas, gastroenterites ou a síndrome conhecida como "septicemia primária". Infecções mais graves geralmente ocorrem em pessoas com comprometimento hepático, alcoolismo crônico ou hemocromatose e em imunodeprimidos. Nesses indivíduos o microrganismo atinge a corrente sangüínea, provocando o choque séptico, levando rapidamente à morte (cerca de 50% dos casos). Trombocitopenia é comum e muitas vezes há evidências de coagulação intravascular disseminada. Lesões na pele ou lacerações provocadas por corais, peixes, etc., podem ser contaminadas com o organismo através da água do mar. Mais de 70% das pessoas infectadas podem apresentar lesões de pele tipo bulbar. Pessoas saudáveis ao ingerirem V. vulnificus podem ter gastroenterite. A dose infectiva que causa gastroenterite em indivíduos saudáveis é desconhecida. Presume-se que menos de 100 organismos possam provocar septicemia em pessoas com doenças nas condições anteriormente descritas.

2. Agente etiológico - Vibrio vulnificus. É um patógeno oportunista, gram-negativo, halofílico, fermentador de lactose, encontrado em ambientes marinhos associado a várias espécies marinhas como planctons, frutos do mar (ostras, mexilhões, caranguejos) e peixes com barbatanas. Sua sobrevivência está ligada a fatores como temperatura, pH, salinidade, e aumento de resíduos orgânicos neste meio.

3. Ocorrência - casos esporádicos podem ocorrer nos meses quentes do ano. Não há dados sobre a freqüência do patógeno Brasil.

4. Reservatório - o meio ambiente marinho é seu habitat natural, bem como, várias espécies marinhas.

5. Período de incubação - início da gastroenterite entre 12 horas e 3 dias após a ingestão de alimentos crus ou mal cozidos.

6. Modo de transmissão - ingestão de produtos do mar crus ou mal cozidos ou contaminação de feridas com o microrganismo.

7. Susceptibilidade e resistência - susceptibilidade geral para indivíduos saudáveis que ingiram alimentos contaminados. Indivíduos com comprometimento hepático, imunodeprimidos e outras doenças graves podem apresentar a "septicemia primária".

8. Conduta médica e diagnóstico - isolamento do organismo em feridas, fezes diarréicas ou no sangue é diagnóstico da doença.

9. Tratamento - hidratação oral ou endovenosa para indivíduos com gastroenterite que podem necessitar também de tratamento com antibióticos (tetraciclina é a droga de escolha). As lesões devem ser tratadas com antibiótico. Os indivíduos com doenças de base e complicações irão requer tratamentos específicos.

10. Alimentos associados - ostras, mexilhões e caranguejos consumidos crus ou mal cozidos. O método para isolamento do organismo no alimento é similar ao da cultura de fezes.

11. Medidas de controle - 1) notificação de surtos - a ocorrência de surtos (2 ou mais casos) requer a notificação imediata às autoridades de vigilância epidemiológica municipal, regional ou central, para que se desencadeie a investigação das fontes comuns e o controle da transmissão através de medidas preventivas e educativas. Orientações poderão ser obtidas junto à Central de Vigilância Epidemiológica - Disque CVE, no telefone é 0800-55-5466. 2) medidas preventivas – consumo de produtos adequadamente cozidos. Alerta para as pessoas com doenças graves e imunodeprimidos sobre o risco do consumo de produtos do mar crus. 3)medidas em epidemias – investigação dos surtos e identificação de fontes de transmissão; conscientização da população sobre os riscos de ingestão de produtos do mar crus.

12. Bibliografia consultada e para saber mais sobre a doença

1. AMERICAN PUBLIC HEALTH ASSOCIATION. Control of Communicable Diseases Manual. Abram S. Benenson, Ed., 16 th Edition, 1995, p. 191.

2. FDA/CFSAN (2003). Bad Bug Book. Vibrio vulnificus. URL: http://www.cfsan.fda.gov/~mow/chap10.html

Deficiência Familiar de Glicocorticóide - Síndrome de Tríplice A

Deficiência Familiar de Glicocorticóide

A deficiência familiar de glicocorticóide (DFG) (OMIM 202200) é uma doença autossômica rara decorrente da resistência à ação do ACTH, descrita pela primeira vez por Shepard em 1959 (41). As manifestações clínicas da DFG são decorrentes da deficiência de glicocorticóide, incluindo hipoglicemia e icterícia no período neonatal, desenvolvimento deficiente, infecções de repetição e hiperpigmentação cutânea, em decorrência das concentrações plasmáticas elevadas de ACTH (48). Na DFG, o sistema renina-angiotensina-aldosterona está preservado, não havendo, portanto, quadro de perda de sal ou alteração hidroeletrolítica, contrastando com as outras causas de doença de Addison. As manifestações clínicas geralmente ocorrem a partir do primeiro ano de vida, porém, alguns pacientes tornam-se sintomáticos durante a infância. A presença de estatura elevada tem sido relatada em alguns pacientes com DFG (42,43); contudo, a fisiopatologia do excesso de crescimento nesta doença não está estabelecida, estando o eixo GH-IGF1 preservado nos casos estudados. Interessante notar que, com o tratamento com glicocorticóides, há redução do crescimento excessivo; contudo, não podemos afastar a possibilidade dos efeitos do glicocorticóide na desaceleração da velocidade de crescimento nesta doença (43). Adicionalmente, os pacientes com DFG apresentam avanço da idade óssea, podendo ocorrer dissociação da maturação entre carpos, rádio e ulna. Outra alteração observada na DFG é a ausência do desenvolvimento da adrenarca, processo fisiológico de maturação da glândula adrenal que ocorre durante a infância (44). Concentrações reduzidas de SDHEA e androstenediona foram observadas em pacientes com DFG quando comparadas aos controles, indicando papel do ACTH, também, na regulação da adrenarca.

O diagnóstico da DFG é realizado pela concentração plasmática reduzida de cortisol e alta de ACTH, e resposta ausente do cortisol ao teste de estímulo com ACTH [1-24]. Apesar da história clínica e exame físico poderem discriminar as outras causas de IAP, as determinações de 17-hidroxiprogesterona e ácidos graxos de cadeia muito longa são úteis para exclusão da deficiência da 21-hidroxilase e ALD.

Na DFG, a ausência de resposta adrenal ao estímulo com ACTH sugere a possibilidade de defeito no receptor de ACTH ou, alternativamente, na sinalização intracelular em resposta ao estímulo com o agonista. O receptor do ACTH é um receptor de membrana acoplado à proteína G, fazendo parte da família de receptores da melanocortina (45-47). A clonagem do receptor de ACTH humano, no início da década de 90 (45), possibilitou o estudo molecular deste gene em paciente com DFG, que demonstrou, pela primeira vez, a presença de mutaçãomissense homozigótica do gene do receptor do ACTH em segregação com esta doença (48). Posteriormente, outras mutações missense, nonsense e frameshift foram descritas, estando estas mutações localizadas em diferentes domínios do receptor (49-54). A mutação do gene do receptor do ACTH mais freqüentemente descrita na DFG é a substituição do aminoácido serina por isoleucina no códon 74 (S74I), que pode estar presente em homozigose ou em heterozigose com outras mutações (42). Estudo funcional desta mutação, bem como de outras mutações que ocorrem naturalmente na DFG, evidenciou menor capacidade ligação e menor resposta do AMP cíclico em resposta ao estímulo com ACTH em células eucarióticas expressando as diferentes variantes do receptor do ACTH (51,52,55).

Cerca de 40% dos pacientes com DFG não apresenta nenhuma mutação na região codificadora do gene do receptor do ACTH (42). O estudo de análise de linkage em famílias com DFG sem mutação do receptor do ACTH excluiu o locus 18p11.2, onde está localizado o gene do receptor do ACTH, evidenciando a heterogeneidade genética desta doença (56). O fenótipo clínico não permite distinção entre pacientes com DFG com ou sem mutação do receptor do ACTH, exceto a estatura, que no primeiro grupo de pacientes encontra-se em média 2DP acima da faixa controle (42).

Síndrome de Tríplice A

A síndrome de tríplice A (OMIM 231550) é uma doença autossômica recessiva e caracteriza-se pela presença de acalasia da cardia, alácrima e IAP, que em alguns pacientes inclui a deficiência de mineralocorticóides além da de glicocorticóides (57). Outras manifestações podem estar associadas, como neuropatia autonômica e periférica, ataxia, retardo mental, hiperceratose palmoplantar, periodontite, dismorfismo facial e baixa estatura (57). Estudos de análise de linkage revelaram que a síndrome de tríplice A estaria mapeada na região 12q13 (58,59). Recentemente, a clonagem do gene da síndrome de tríplice A (AAAS) conduziu à demonstração de que mutações deste gene constituem a base molecular da doença (60-62). Este gene codifica a proteína ALADIN (alacrima-achalasia-adrenal insufficiency-neurological disorder), que se expressa em tecidos neuroendócrinos e estruturas cerebrais e gastrointestinais cujas funções não estão ainda estabelecidas (60,61).

O tratamento nos pacientes com síndrome de resistência ao ACTH deve ser realizado com glicocorticóides nos pacientes com DFG e, quando necessário, também com mineralocorticóides na síndrome de tríplice A. As demais manifestações presentes na síndrome de tríplice A podem ser tratadas sintomaticamente (lágrima artificial) ou com cirurgia (dilatação esofágica, cardiomiotomia).

Hipoplasia Adrenal Congênita

A hipoplasia adrenal congênita (HipoAC) (OMIM 300200) é uma doença rara em que ocorre alteração no desenvolvimento da glândula adrenal, resultando em IAP, com manifestações clínicas que podem ocorrer nos primeiros meses de vida, durante a infância (63) ou mais tardiamente na vida adulta (64). Ainda, a IAP pode ser compensada, isto é, sem manifestações clínicas, com a secreção de cortisol mantida às custas de concentrações plasmáticas elevadas de ACTH (65). A HipoAC pode apresentar-se com padrão de herança ligada ao X (63) ou autossômica recessiva (66). As manifestações de IAP na infância caracterizam-se pela presença de hipoglicemia neonatal, hiponatremia e hipercalemia, causadas pelas concentrações extremamente baixas de cortisol e aldosterona. As concentrações de andrógenos também são baixas e há falência de resposta dos esteróides adrenais ao teste do ACTH exógeno. Associam-se deficiência pôndero-estatural, vômitos, distúrbios na alimentação, hiperpigmentação cutânea, cianose neonatal, apnéia e convulsões. Hipogonadismo hipogonadotrófico é uma característica desta doença e, geralmente, torna-se aparente durante a adolescência com puberdade atrasada (67). No sexo feminino foram observadas puberdade atrasada e hipogonadismo hipogonadotrófico associados à mutação em homozigose do gene do DAX1 (68).

A dosagem de testosterona sérica e o teste de estimulação com GnRH são indicados mesmo nos pacientes com HipoAC e testículos tópicos, pois a ausência de criptorquidia não exclui a presença de hipogonadismo hipogonadotrófico. A HipoAC ligada ao X pode estar associada à perda auditiva para alta freqüência e outras anormalidades neurológicas como distrofia muscular de Duchenne (DMD) e deficiência de glicerol-quinase (DGQ), constituindo a síndrome de deleção de genes contíguos (69).

Estudando-se vários pacientes com deleção da região Xp21, o locus para HAC foi mapeado próximo ao locus da DMD (70). Esta região engloba os loci HAC, DMD e DGQ, na ordem HAC-DGQ-DMD-centrômero. Nesta região está localizado também o gene DSS (dosage sensitive sex reversal) (71,72). Em 1994, o gene humano DAX1 (DSS, AHC critical region on the X chromosome, gene1) foi clonado, possibilitando a identificação de mutações neste gene em pacientes com HipoAC (73,74).

O gene DAX-1, também chamado gene NROB1, codifica um receptor nuclear órfão, pois seu ligante ainda não foi identificado. Este receptor apresenta um domínio de ligação ao DNA porém, sem os dedos de zinco, que caracterizam a superfamília de receptores nucleares. DAX-1 apresenta efeito supressivo sobre a transcrição gênica mediada pelo receptor do ácido retinóico e inibe os efeitos de transcrição gênica induzidos pelo SF-1 e pela proteína StAR (steroidogenic acute regulatory), suprimindo a esteroidogênese (75). A expressão do mRNA do DAX-1 é encontrada em tecidos esteroidogênicos (testículos, ovários e adrenal) e no núcleo ventromedial hipotalâmico e na hipófise (76,77). Indivíduos XY com duplicações do locus DSS apresentam sexo reverso e desenvolvem-se como do sexo feminino (71). Mutações do gene DAX-1 (nonsense, missense, frameshift e deleções) são encontradas em pacientes com HipoAC e hipogonadismo hipogonadotrófico.

As mutações do gene do DAX1, observadas em pacientes com HipoAC foram descritas na região carboxi-terminal da proteína e a maioria resulta na síntese em uma proteína truncada (78). Recentemente, observou-se que as mutações do DAX-1 resultam na localização citoplasmática da proteína mutante, e não no núcleo, apesar de não haver alteração na região do sinal de localização nuclear (NLS), localizada na região amino-terminal (79). Esta localização no citoplasma justifica, portanto, a perda da atividade de supressão da transcrição gênica nas mutações do DAX-1. Não foi observada correlação entre o genótipo e o fenótipo da doença (63,74). Adicionalmente, existem pacientes com HipoAC ligada ao X, nos quais não foram encontradas mutações no gene DAX-1, sugerindo heterogeneidade genética da doença e existência de outros fatores envolvidos no desenvolvimento cortical da adrenal (80). Associação de HipoAC, hipogonadismo hipogonadotrófico e displasia metafisária foi descrita, constituindo uma nova síndrome, cuja base molecular ainda não está estabelecida, uma vez que a análise molecular do DAX-1 revelou-se normal (81). O locus gênico para a forma autossômica recessiva de HipoAC também permanece desconhecido.

Pacientes com HipoAC devem ser tratados com reposição de glicocorticóide, fludrocortisona (0,1-0,4mg/dia) e suplementação de sal nos primeiros anos de vida (1-2g/dia).

Insuficiência Adrenal Primária e Sexo Reverso XY

A ocorrência de IAP em um paciente com sexo reverso XY foi relatada pela primeira vez por Achermann e cols, em 1999 (82). A paciente apresentava fenótipo feminino e manifestações de IAP desde as primeiras semanas de vida. Seu cariótipo era XY, sendo observada presença de estruturas Müllerianas à laparotomia, com gônadas em fita e túbulos pouco diferenciados e ausência de resposta da testosterona à estimulação com gonadotrofina coriônica. Estudo de análise de mutação desta paciente revelou a presença da mutação G35E em heterozigose na região de domínio de ligação ao DNA do gene do fator esteroidogênico 1 (SF-1). Este fator constitui um receptor nuclear órfão que regula a transcrição de vários genes envolvidos na reprodução, esteroidogênese e diferenciação sexual masculina como DAX1, hormônio anti-Mülleriano, CYP11A, StAR, enzimas envolvidas na esteroidogênese e aromatase (83). Camundongos com knockout do gene do SF-1 apresentam ausência completa da glândula adrenal e das gônadas e genitália externa feminina independente do sexo genético e agenesia do núcleo ventromedial hipotalâmico, confirmando o papel do SF-1 no desenvolvimento dessas estruturas (84-86). Estudo funcional revelou diminuição da ligação e da atividade de transativação do SF-1 mutante G35E (87). O SF-1, ao contrário dos outros receptores nucleares, liga-se à região promotora dos genes alvos como um monômero, não se observando efeito dominante negativo da proteína mutante (87). A mutação do SF-1 em heterozigose (R255L) foi descrita também em uma paciente com sexo genético feminino com IAP, porém sem alteração da maturação do ovário, sugerindo que o SF-1 não seja necessário para o desenvolvimento da gônada feminina (88). Recentemente, foi descrito um padrão de herança autossômica recessiva em um paciente XY com IAP grave desde a vida neonatal e sexo reverso, portador da mutação homozigótica R92Q do gene do SF-1 (89). O estudo desta família demonstrou que os indivíduos heterozigotos para a mutação R92Q não apresentavam qualquer alteração clínica, revelando a importância da dose do gene e função residual do SF-1 como determinante do fenótipo clínico.

Síndromes de Resistência ao ACTH

Síndromes de Resistência ao ACTH

As síndromes de resistência ao ACTH são raras e caracterizadas por insensibilidade adrenal ao estímulo do ACTH, na presença de desenvolvimento normal da glândula. A evidência do desenvolvimento preservado da glândula é observada pela secreção apropriada de mineralocorticóide, sob estímulo do sistema renina-angiotensina, que geralmente é observada nestas síndromes. A deficiência familiar de glicocorticóide e a síndrome de Allgrove ou síndrome de tríplice A fazem parte das síndromes de resistência ao ACTH.

Adrenoleucodistrofia e Adrenoneuromielopatia

Adrenoleucodistrofia e Adrenoneuromielopatia

A adrenoleucodistrofia (ALD) foi inicialmente descrita na década de 60 como doença de Addison com herança ligada ao X, associada a esclerose cerebral. De acordo com a idade de aparecimento e fenótipo clínico a ALD pode ser classificada em quatro diferentes formas (24): ALD da criança cujo quadro neurológico se manifesta antes dos 10 anos de idade, evolui progressiva e rapidamente para o estado vegetativo, tendo evolução fatal em tempo variável; ALD do adolescente manifesta-se entre 10 e 21 anos de idade com quadro neurológico de evolução mais lenta; adrenomieloneuropatia caracterizada pelo seu início na vida adulta acometendo principalmente a medula espinhal e nervos periféricos; e ALD do adulto que pode ocorrer em 20% de pacientes heterozigotos do sexo feminino, manifestando-se com ataxia e doença medular progressiva. Alguns pacientes podem apresentar insuficiência adrenal ou doença neurológica isoladamente.

O quadro clínico da ALD caracteriza-se pela doença neurológica progressiva, com paraplegia espástica, neuropatia periférica, ataxia, dificuldade na fala, cegueira, perda da audição. Adicionalmente, associa-se com IAP, com hiperpigmentação da pele e mucosas e hipogonadismo hipergonadotrófico. O estudo patológico da adrenal, testículos e do sistema nervoso é caracterizado pelo acúmulo de lipídios.

A alteração metabólica da ALD caracteriza-se pelas concentrações elevadas de ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML) no plasma e nos tecidos devido à redução da atividade da acil-CoA sintetase de cadeia muito longa peroxissomal (acyl-CoA synthetase peroxymal very long chain - VLCS) cuja atividade envolve a participação da proteína da ALD (25-27). A possibilidade de ALD deve ser suspeitada em meninos com doença de Addison mesmo na ausência de demência ou distúrbio neurológico progressivo (28). O diagnóstico é confirmado pelas altas concentrações plasmáticas de AGCML, principalmente os ácidos tetracosanóico (C24:0) e hexacosanóico (C26:0) e por alterações radiológicas típicas com grandes áreas simétricas de desmielinização parieto-occipital (24). A imunodetecção da proteína ALD por imunofluorescência indireta em fibroblastos ou leucócitos pode ser útil para identificação de pacientes heterozigotas, parentes de pacientes com ALD, especialmente nas famílias em que o defeito molecular não pode ser caracterizado (29,30).

O estudo de famílias com ALD sugeriu, inicialmente, herança recessiva ligada ao X e, posteriormente, foi demonstrada a ligação genética do gene da ALD com glicose-6-fosfato desidrogenase, gene previamente mapeado no cromossomo Xq28. A localização do gene da ALD foi então confirmada na região Xq28, pela análise de linkage, utilizando-se sondas específicas para este segmento (31). Este segmento de DNA contém, também, genes para hemofilia, distrofia muscular de Emery Dreyfus e para visão da cor verde-vermelha, justificando o achado clínico comum de alterações na visão de cores em pacientes com ALD (32,33). O gene da ALD codifica uma proteína de membrana que guarda homologia com a superfamília de proteínas transportadoras transmembrana (ATP binding cassette - ABC transmembrane transporter) (34). Mutações nonsense, missense e frameshift do gene da ALD têm sido descritas como causa de ALD. As mutações estão localizadas principalmente nos 3º e 4º domínios de transmembrana e no domínio de ligação ao ATP (35,36). O estudo molecular do gene ALD permite a definição diagnóstica nos casos em que a determinação AGCML no plasma é limítrofe ou normal, como ocorre em 0,1% dos pacientes com a doença e 15% das mulheres portadoras obrigatórias (37). Até o momento foram descritas cerca de 450 mutações do gene ALD associadas a adrenoleucodistrofia e aparentemente não há correlação genótipo-fenótipo nos casos estudados (38,39).

O seguimento do paciente com ALD requer o tratamento sintomático das manifestações neurológicas. A avaliação da reserva adrenal, com dosagem plasmática de ACTH e com teste de estímulo com ACTH para dosagem de cortisol, deve ser realizada periodicamente para detecção e tratamento precoce da IAP com glico e mineralocorticóide. A presença de manifestações de hipogonadismo deve ser tratada pela reposição com andrógenos. Transplante de medula óssea tem sido utilizado em pacientes com ALD evidenciando efeito benéfico com estabilização do quadro neurológico, quando realizado numa fase inicial da doença (40). O tratamento dietético com restrição da ingestão de AGCML parece não impedir a degeneração neurológica progressiva, não obstante a redução de AGCML plasmáticos.

Síndrome Poliglandular Autoimune Tipo 2

Síndrome Poliglandular Autoimune Tipo 2

A síndrome poliglandular autoimune tipo 2 (APS-2) é definida pela associação de doença de Addison autoimune (100%) e doença da tireóide autoimune (69-82%) e/ou diabetes mellitus tipo 1 (30-52%) (5). Outras manifestações podem estar associadas, como hipogonadismo hipergonadotrófico, anemia perniciosa, hepatite crônica ativa, doença celíaca, vitiligo e alopecia (21). A APS-2 ocorre principalmente no sexo feminino com maior incidência entre 35 e 40 anos, sendo rara na criança.

Os anticorpos ACA ou anti-21-hidroxilase estão presentes em 100% dos pacientes, no início do quadro de IAP e os anticorpos ICA (anticorpo anti-ilhota), anti-GAD (decarboxilase do ácido glutâmico), ou IA2 (anticorpo anti segundo autoantígeno de ilhota) são freqüentemente positivos nos pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (5).

A base genética da APS-2 não está bem definida. Acredita-se que esta síndrome tenha uma herança complexa, não sendo, portanto, de causa monogênica (22). Vários alelos do sistema HLA (human leucocyte antigen) estão associados com a APS-2, cuja herança sugerida é autossômica dominante com penetrância incompleta (5). A doença de Addison autoimune está associada com os haplótipos DR3-DQ2 e DR4-DQ8, principalmente quando estão em heterozigose DR3-DQ2/DR4-DQ8 (23). Polimorfismos do antígeno citotóxico 4 de linfócito T (CTLA-4) também parecem conferir suscetibilidade à doença de Addison autoimune em algumas populações estudadas (21).

Síndrome Poliglandular Autoimune tipo 1 (APS-1)

A síndrome poliglandular autoimune tipo 1 (APS-1) (OMIM 240300), também chamada de síndrome com poliendocrinopatia autoimune-candidíase-distrofia ectodérmica (APECED), é uma doença autossômica recessiva rara, com destruição de tecido endócrino imuno-mediada (2,3). O diagnóstico é firmado na presença de pelo menos duas das seguintes manifestações maiores: candidíase, hipoparatireoidismo e IAP. Outras manifestações clínicas podem estar presentes, incluindo hipogonadismo hipergonadotrófico, hepatite crônica ativa, gastrite atrófica, má absorção e doença autoimune da tireóide.

Candidíase é a primeira manifestação na maioria dos pacientes, sendo seguida de hipoparatireoidismo e posteriormente de doença de Addison (2,3). A primeira manifestação da doença ocorre durante a infância, e o aparecimento das outras manifestações maiores ocorre até os 20 anos de idade. O acometimento de outros órgãos pode ocorrer até a quinta década. A candidíase mucocutânea ocorre em 73 a 100% dos pacientes com APS-1, podendo aparecer nos primeiros meses de vida até a quarta década de vida e pode acometer unhas, derme, mucosa oral e esôfago, e em alguns casos pode evoluir com estenose esofágica (3).

Hipoparatireoidismo é o componente endócrino mais freqüente na APS-1, ocorrendo em 80 a 90% dos pacientes, com apresentação a partir dos dois anos de idade até a quarta década de vida (3,4). A adrenalite autoimune, levando à IAP, é observada em 60 a 100% dos pacientes com APS-1. Os autoanticorpos envolvidos no desenvolvimento de adrenalite autoimune são os anticorpos anti-córtex adrenal (ACA), cujo autoantígeno principal é a 21-hidroxilase, e os anticorpos contra outras células produtoras de esteróides (StCA), tais como células de Leydig, células da teça e sinciotrofoblastos (5). A detecção de ACA varia com a duração da doença de Addison, estando presente em 100% dos pacientes no diagnóstico, com redução para 78% após 8 anos de doença (6). A prevalência de StCA entre os pacientes com APS-1 e doença de Addison tem sido relatada entre 60 a 80%, sendo considerada marcador sorológico de hipogonadismo hipergonadotrófico nesses pacientes (5).

A APS1 é uma doença autoimune monogênica rara, porém a sua ocorrência é relativamente comum em algumas populações como na Finlândia (1:25000), judeus iranianos (1:9000) e Itália (1:14400) (7-9). O estudo de linkagede 14 famílias da Finlândia com APS-1 conduziu à localização do gene APS-1 no cromossomo 21 (21q22.3) (7). Este achado foi, posteriormente, confirmado para outras populações (10,11). Subseqüentemente, o gene AIRE (autoimmune regulator) foi identificado nesta região, possibilitando a identificação de mutações neste gene em segregação com a APS1 (12,13). Este gene consiste de 14 exons, e codifica uma proteína de 545 aminoácidos, sendo expressa no timo, linfonodo, baço e células mononucleares do sangue periférico (12-15). No timo a proteína AIRE está expressa principalmente nas células epiteliais da medula, estando presente no núcleo bem como em filamentos do citoesqueleto (14,16). A proteína AIRE não é expressa nos tecidos envolvidos pela destruição autoimune. Esta proteína apresenta em sua estrutura vários domínios como a presença de dois anéis de zinco, que indicam o seu papel como fator de transcrição gênica (12,17,18). Acredita-se que a proteína AIRE esteja envolvida na tolerância imune. Até o momento, mais de 40 diferentes mutações do gene AIRE, presentes ao longo da região codificadora, foram descritas em diferentes estudos (4). Algumas dessas mutações ocorrem mais comumente, como as mutações R257X, Y85C, W78R, R139X e C322fs372, predominando em algumas populações definidas, sugerindo um efeito fundador (4,19). Não se observou correlação genótipo e o fenótipo da APS-1, sugerindo que outros fatores devem influir na apresentação e progressão da doença (20). Adicionalmente, cerca de 6% dos pacientes com diagnóstico definido de APS-1 não apresentam mutações do gene AIRE, indicando que outros fatores podem estar envolvidos na patogênese desta doença (4).

Síndromes de Deficiência Poliglandular

As síndromes de deficiência poliglandular são distúrbios nos quais várias glândulas endócrinas tornam-se hipoativas e produzem quantidades de hormônios inferiores às normais. Os indivíduos com síndrome de deficiência poliglandular apresentam uma predisposição genética para este distúrbio. Freqüentemente, a atividade de uma glândula endócrina é suprimida por uma reação auto-imune que causa inflamação e destrói a glândula parcial ou totalmente. Entretanto, a atividade de uma glândula endócrina também pode ser suprimida por alguma infecção, por um suprimento sangüíneo inadequado à glândula ou por um tumor. Freqüentemente, após uma glândula ser lesada, outras também o são, fazendo com que muitas glândulas reduzam ou interrompam o seu funcionamento (falência múltipla das glândulas endócrinas).

Sintomas

Os sintomas da deficiência poliglandular dependem de quais glândulas endócrinas apresentam um funcionamento inadequado. Por exemplo, quando uma tireóide hipoativa produz quantidades insuficientes de hormônios tireoidianos, o indivíduo apresenta hipotireoidismo; quando as adrenais produzem quantidades insuficientes de hormônios corticosteróides, o indivíduo apresenta a doença de Addison. As síndromes de deficiência poliglandular são classificadas em três tipos, de acordo com o período de manifestação dos sintomas, isto é, na infância ou na vida adulta, e de acordo com as glândulas endócrinas envolvidas. Normalmente, a síndrome de deficiência poliglandular tipo 1 ocorre na infância. O hipoparatireoidismo (hipoatividade das paratireóides) é o achado mais comum. A seguir, as alterações mais comumente observadas são a doença de Addison (hipoatividade adrenal) e a candidíase mucocutânea crônica (infecções fúngicas crônicas).

É provável que as infecções fúngicas ocorram porque os indivíduos com essa síndrome apresentam uma resposta inadequada aos fungos comuns e não reagem normalmente no combate às infecções. Raramente, a menor produção de insulina pelo pâncreas causa o diabetes. Além disso, os indivíduos com a síndrome de deficiência poliglandular tipo 1 freqüentemente apresentam hepatite, cálculos biliares, dificuldade de absorção dos alimentos e calvície precoce. Geralmente, a síndrome de deficiência poliglandular tipo 2 ocorre em adultos, comumente em torno dos 30 anos de idade. As adrenais sempre são hipoativas e a tireóide também é freqüentemente hipoativa. No entanto, alguns indivíduos apresentam uma tireóide hiperativa (hipertireoidismo).

A hipoatividade pancreática acarreta a produção de quantidades insuficientes de insulina e, conseqüentemente, o diabetes. Nem o hipopa-ratireoidismo e nem as infecções fúngicas fazem parte da síndrome tipo 2. A síndrome da deficiência poliglandular do tipo 3 ocorre em adultos e pode ser considerada um estágio preliminar da síndrome tipo 2. Os indivíduos que apresentam pelo menos dois dos seguintes sintomas - hipoatividade da tireóide, diabetes, anemia perniciosa, vitiligo (perda da pigmentação cutânea) e alopécia (perda de cabelo) – mas não apresentam distúrbios adrenais são classificados como portadores da síndrome tipo 3. Quando ocorre insuficiência adrenal, a síndrome é então classificada como tipo 2.

Diagnóstico

São utilizados exames de sangue para mensurar a produção de hormônios pelas glândulas afetadas. Como uma glândula endócrina afetada pode estar acentuadamente menos ativa que as outras, é possível que o médico não detecte o distúrbio das demais glândulas até que ocorram os sintomas devidos aos déficits das mesmas. Quando exames adicionais revelam que várias glândulas estão hipoativas, o diagnóstico da síndrome de deficiência poliglandular é confirmado.

Tratamento

Embora as síndromes de deficiência poliglandular não tenham cura, o médico pode prescrever uma terapia de reposição hormonal. Um indivíduo com hipoatividade da tireóide pode receber hormônios tireoidianos, um indivíduo com hipoatividade adrenal pode ser tratado com corticosteróides e aquele com diabetes pode ser tratado com insulina. Contudo, a terapia de reposição hormonal não consegue corrigir a infertilidade nem a maioria dos demais problemas causados pela hipoatividade das gônadas (glândulas sexuais).

SINDROME DE SPA

A velocidade do pensamento, que já se tornou comum na correria do dia-a-dia, pode provocar ansiedade e deteriorar a qualidade de vida. Isso pode acabar causando a síndrome. Os portadores desse problema lutam para conquistar algo, mas quando conseguem, logo perdem o prazer. Amam o desafio, mas não sabem desfrutar o pódio. Detestam a rotina, estão sempre em busca de novos estímulos para ter um pouco de satisfação. Contudo, não têm uma emoção contemplativa e estável, pois ela é continuamente torpedeada pela avalanche de pensamentos que produzem. Uma edição como a do jornal New York Times contém mais informações do que uma pessoa comum poderia incorporar. Precisaríamos de mil anos para receber o que se produz em um mês no mundo. Muitos escritores, jornalistas, profissionais liberais possuem a Spa. Raramente um executivo não a tem. Sintomas: Irritabilidade, insatisfação existencial, dificuldade de concentração, déficit de memória, fadiga excessiva, sono alterado, dificuldade de extrair prazer nos estímulos da rotina diária, sentimento de insuficiência. Causas: Excesso de estímulos do mundo moderno. A cada 10 anos, dobra o número de informações no mundo. A grande quantidade de informações, associada a preocupações sociais, busca compulsiva de necessidades que nem sempre são prioritárias e intensa atividade profissional. O que acontece: Uma característica básica da síndrome Spa é o cansaço físico exagerado e inexplicável. Por pensar excessivamente, os portadores dessa síndrome roubam energia do córtex cerebral, que é a camada mais evoluída do cérebro. A energia do córtex deveria ser utilizada nos órgãos do corpo, como musculatura. Assim, sentem uma fadiga impressionante. Como tratar: Para evitar ou tratar a Spa é preciso um novo estilo de vida. Torna-se necessário treinar a emoção para desacelerar os pensamentos e se tornar uma pessoa estável, feliz e tranqüila. Autor: psiquiatra Augusto Cury

Síndrome unha-patela

A Síndrome unha-patela é uma doença rara de caráter autossômico dominante^(1,2,3). Está associada com alterações músculo-esqueléticas, dermatológicas (distrofia das unhas), renais, oculares e gastrointestinais^(1,2) .

A principal queixa ortopédica destes pacientes é a instabilidade patelar associada com dor e limitação funcional. Em geral esta alteração congênita nas patelas só começa a dar sintomas no início da marcha⁽⁴⁾. Tal deformidade pode cursar com quadro muito doloroso e, se não tratado, evolui para artrose precoce fêmoro-patelar.

Os autores apresentam uma paciente portadora dessa síndrome com várias das características descritas, bem como sua evolução 30 anos depois da sua primeira cirurgia e 18 meses depois de sua última. A raridade da patologia, a dificuldade de diagnóstico e de abordagem terapêutica são discutidas para que os cirurgiões fiquem atentos a tal patologia e tenham ciência dos eventuais resultados limitados.

SINDROME DE Ménière

A tríade sintomática composta por zumbido, perda auditiva e vertigem, em episódios paroxísticos, foi descrita por Prosper Ménière em 1861, junto à Academia Imperial de Medicina de Paris (Memoire sur des de l'oreille interne donnant lieu a des symptomes de congestion cerebrale apoplectiforme), a partir de um um grupo de pacientes diagnosticados como portadores de "congestão cerebral apoplectiforme"¹. Pela primeira vez, sugeriu que o sistema auditivo era repentinamente afetado, com o surgimento de zumbido e diminuição da audição, e, sendo a orelha interna o local acometido, o aparecimento de vertigem, tontura e desequilíbrio, acompanhados por náusea, vômito e síncope, poderia ser explicado sem que houvesse envolvimento do sistema nervoso central.

Em 1874, Charcot² denominou tal alteração como "Doença de Ménière". Depois das descrições histopatológicas de Hallpike e Cairns em 1938³, a doença de Ménière é atualmente reconhecida como a expressão clínica de uma síndrome idiopática de hidropisia endolinfática.

A constatação definitiva da alteração fisiopatológica que caracteriza a doença só pode ser comprovada por estudo anatomopatológico de ossos temporais (post morten) e, portanto, o seu diagnóstico deve ser baseado em critérios clínicos bem definidos. Segundo o Comitê de Audição e Equilíbrio da Academia Americana de Otorrinolaringologia⁴, em 1995, a presença de hidropisia endolinfática pode ser inferida a partir da ocorrência de episódios espontâneos e recorrentes de vertigem, com duração mínima de 20 minutos, acompanhados por náusea, ânsia e/ou vômito, sem perda da consciência, com nistagmo horizonto-rotatório sempre presente, associados à perda de audição, plenitude aural e zumbido, no lado afetado.

A vertigem postural paroxística benigna (VPPB) caracteriza-se por episódios paroxísticos de vertigens súbitas e fugazes que surgem quando a cabeça do paciente é colocada em uma determinada posição. É uma condição que pode aparecer isoladamente ou associar-se a outras doenças labirínticas, normalmente desencadeando e/ou exarcebando uma crise vertiginosa⁵. O diagnóstico da VPPB baseia-se na história clínica e no exame físico, uma vez que a vertigem e o nistagmo podem ser reproduzidos no consultório ao movimentar-se a cabeça do paciente para a posição de Hallpike. O nistagmo aparece sempre após um período de latência de aproximadamente 5 segundos, sendo normalmente rotatório ou horizonto-rotatório, fatigável e revertendo de direção quando o paciente reassume a posição ortostática, quando do acometimento dos canais semicirculares posteriores; sendo horizontal quando do acometimento dos canais semicirculares laterais; e sendo vertical e inferior quando do acometimento dos canais semicirculares superiores.

A vertigem postural associada à doença de Ménière já vem sendo descrita na literatura^2,5,6,7,8,9. Paparella¹⁰, em 1984, já acreditava que a hidropisia na parte anterior do labirinto, ou seja, no ducto coclear e sáculo, era o achado fisiológico mais importante na doença de Ménière. Segundo este autor, na maioria dos casos havia uma ruptura na membrana de Reissner e o sáculo poderia se distender até os limites dos canais semi-circulares. O sáculo distendido serviria como reservatório de endolinfa e, esta distensão, por sua vez, poderia gerar a vertigem, inclusive a vertigem posicional. Outra possibilidade seria a ocorrência de alterações da composição da endolinfa, especialmente pela contaminação entre a endolinfa e a perilinfa, favorecendo a formação de sedimento endolinfático que determinaria o aparecimento da vertigem postural^9,11,12.

Síndrome de Crouzon

A Síndrome de Crouzon é uma doença genética conhecida como um síndrome do arco faríngeo, em especial do primeiro arco.

A síndrome de Crouzon é caracterizada por deformidade craniana, alterações faciais e exoftal­mia. O retardo no desenvolvimento neuropsicomotor é observado em alguns casos. Este estudo tem como objetivo analisar a influência do momento da cirurgia, da classe sócio-econômica associada ao nível edu­cacional dos pais e da ocorrência de malformações do sistema nervoso central no desenvolvimento cogni­tivo destes pacientes correlacionando estes achados à qualidade de vida deles e de suas famílias. Foram es­tudados 11 pacientes com diagnóstico de síndrome de Crouzon com idade entre um ano e quatro meses e treze anos. A avaliação multidisciplinar dos pacientes incluiu, avaliação social, avaliação cognitiva, estudo do encéfalo por ressonância magnética e avaliação da qualidade de vida. O quociente de inteligência va­riou de 46 a 102 (m=84,2) e foi correlacionado de forma inversa com o Fator 4 do Questionário de Recursos e Estresse Simplificado (incapacidade da criança); não se correlacionou com as alterações encefálicas, com a condição sócio-econômica dos pais e nem com o momento do tratamento neurocirúrgico.

PALAVRAS-CHAVE: síndrome de Crouzon, qualidade de vida, cérebro.

A síndrome de Crouzon, doença genética causada por uma mutação no gene responsável pela codifica­ção dos receptores do fator de crescimento fibroblás­tico tipo 2 (FGFR-2), foi descrita primeiramente em 1912 por Octave Crouzon, que caracterizou a tríade de deformidade craniana, alterações faciais e exoftal­mia. A síndrome de Crouzon, bem como outras sín­dromes como a de Apert e de Pfeiffer, são também chamadas de craniossinostoses (fechamento precoce das suturas cranianas) sindrômicas. Dentre as cranios­sinostoses freqüentemente associadas a esta condi­ção, a braquicefalia é a mais freqüente.

INSCRIÇÕES PARA O CONGRESSO DOENÇAS RARAS

O SITE PARA INSCRIÇÕES NO CONGRESSO JA ESTA NO AR QUEM FOR PARTICIPAR TEM QUE SE INSCREVER NECESSARIAMENTE PELO SITE

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DISTURBIO DA OXIDAÇÃO DOA ACIDOS GRAXOS

DISTÚRBIOS DA OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS INCLUINDO A DEFICIÊNCIA DE ACIL-COENZIMA A DESIDROGENASE DE CADEIA MÉDIA (MCAD) DEFINIÇÃO Os distúrbios da oxidação dos ácidos graxos (DOAG) são deficiências genéticas metabólicas nas quais o organismo é incapaz de oxidar os ácidos graxos para produzir energia, devido à ausência ou mau funcionamento de uma enzima específica. A principal fonte de energia para o organismo é a glicose. Normalmente quando a glicose se esgota, a gordura é oxidada para produzir energia. Entretanto, esta energia não está prontamente disponível para as crianças e adultos com "DOAG". Se não diagnosticados e não tratados, estes distúrbios podem causar sérias complicações afetando o sistema nervoso central, o fígado, o coração, os músculos esqueléticos, e a retina. O distúrbio mais comum é a Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Média (siglas inglesas MCAD para a enzima e MCADD para a deficiência). • DIAGNÓSTICO CLÍNICO Pacientes com deficiência de MCAD são normais ao nascimento e geralmente apresentam sintomas clínicos entre 3 e 24 meses de vida, em resposta tanto ao jejum prolongado (por exemplo, o desmame da mamada noturna) quanto a infecções comuns intercorrentes (por exemplo, viroses gastrointestinais ou infecções de vias aéreas superiores), que tipicamente causam perda de apetite e aumentam o consumo de energia, devido à febre. Apresentação tardia na fase adulta também é possível. Tais estresses metabólicos levam ao vômito e à letargia, que pode evoluir progressivamente ao coma e à morte. Os episódios podem iniciar ou serem acompanhados de convulsões. Hepatomegalia e doença hepática aguda estão quase sempre presentes durante uma descompensação aguda, que também é caracterizada por hipoglicemia hipocetótica (não necessariamente não-cetótica), aumento do "anion gap", hiperuricemia, elevação das transaminases hepáticas, e discreta hiperamonemia. Este quadro clínico pode levar em alguns casos ao diagnóstico de Síndrome de Reye, que é caracterizada por encefalopatia aguda não inflamatória com hiperamonemia, disfunção hepática e infiltração gordurosa do fígado. Morte súbita é a primeira manifestação da deficiência de MCAD em 18% dos pacientes. Uma deterioração clínica rápida, desproporcional para uma simples e benigna infecção, pode levar à suspeita da deficiência de MCAD ou outra desordem da b- oxidação dos ácidos graxos e requer imediata administração de glicose intravenosa e coleta de amostras de sangue e urina para testes metabólicos. Os pacientes correm o risco de perder fases significativas do seu desenvolvimento e adquirir afasia e desordens com déficit de atenção que, se imagina, sejam secundárias à lesão cerebral ocorrida durante o evento metabólico agudo. Fraqueza muscular crônica é observada em 18% dos pacientes que passaram por múltiplos episódios de descompensação metabólica. Embora o prognóstico seja excelente, uma vez estabelecido o diagnóstico, a morte súbita durante a primeira descompensação metabólica é comum, podendo ocorrer tardiamente na fase adulta (como, por exemplo, durante o estresse metabólico causado por uma cirurgia). Achados clínicos em pacientes que não sobreviveram incluíram infiltração gordurosa do fígado, rins e coração, assim como edema cerebral. • DIAGNÓSTICO LABORATORIAL O diagnóstico da MCADD requer uma interpretação em conjunto de múltiplas análises, que levam em consideração o status clínico do paciente (com sintomas agudos ou assintomático) na hora da coleta da amostra. A avaliação laboratorial inicial deverá incluir as seguintes análises e sua correta interpretação: Perfil de Acilcarnitinas Quantitativo em sangue em papel-filtro ou plasma, ácidos graxos livres plasmáticos, ácidos orgânicos urinários e acilglicinas urinárias. O diagnóstico bioquímico da deficiência de MCAD pode ser confirmado pela medida da atividade enzimática dos fibroblastos ou outros tecidos e por teste genético molecular do gene ACADM (lócus cromossômico 1p31), ambos podendo ser utilizados para diagnóstico pré-natal. Aproximadamente 80% dos pacientes são homozigotos para a mutação comum, K304E (G985A), e aproximadamente 18% são heterozigotos para a mutação comum e um dos 23 alelos raros. O teste genético molecular para o alelo comum K304E (G985A) está disponível em laboratórios clínicos de referência; testes para alelos raros estão disponíveis somente em laboratórios de pesquisa. • DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Outras desidrogenases homólogas à MCAD são: a isovaleril-CoA desidrogenase (IVD) e a 2-metil-acil-CoA de cadeia ramificada-desidrogenase (2MBCD). Recentemente, outro gene (ACAD-8) foi descrito, apresentando 34% de homologia com o gene ACADM. A função deste gene ainda não foi estabelecida. Com exceção do gene ACAD-8 e do gene LCAD, defeitos têm sido relatados para todos os membros da família de genes ACAD. Deficiência de SCAD é uma desordem altamente heterogênea, com manifestações fenotípicas possivelmente moduladas por dois polimorfismos que são encontrados em 14% da população geral. Embora a apresentação da deficiência de VLCAD possa ser similar à deficiência de MCAD, a maioria dos pacientes com VLCAD apresenta miocardiopatia como manifestação predominante. A falta de um caso verdadeiro de deficiência de LCAD é surpreendente, porque um modelo animal obtido por manipulação genética, se manifesta com intolerância ao jejum e um fenótipo bioquímico muito similar à deficiência humana de VLCAD. O diagnóstico diferencial da deficiência de MCAD inclui todos os casos de síndrome de Reye ou similares, em particular outros distúrbios da beta oxidação dos ácidos graxos. Características diferenciais dos distúrbios da beta oxidação dos ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCAD) incluem cardiomiopatia e rabdomiólise, que não são tipicamente observadas na deficiência de MCAD. Defeitos da cetogênese, distúrbios do ciclo da uréia, acidúrias orgânicas, defeitos da cadeia respiratória e erros inatos do metabolismo dos carboidratos (por exemplo, intolerância hereditária à frutose) também podem apresentar-se como um quadro semelhante à síndrome de Reye. Bioquimicamente os mesmos marcadores diagnósticos vistos na deficiência de MCAD também estão elevados na acidemia glutárica tipo 2, mas a presença de vários ácidos orgânicos adicionais (ácido glutárico, ácido 2-hidroxiglutárico, ácido etilmalônico), e ésteres de carnitina e glicina C4 e C5, e a excreção normal de fenilpropionilglicina são elementos importantes para o diagnóstico diferencial. O grande número de distúrbios a serem considerados em crianças que apresentam disfunção aguda do fígado e transtornos da consciência realça a necessidade de se ampliar a escolha dos testes diagnósticos laboratoriais e incluir pelo menos dois dos métodos de rastreamento acima mencionados (por exemplo, Perfil de Acilcarnitinas Quantitativo e ácidos orgânicos urinários,), para serem realizados em amostras colhidas em descompensação metabólica aguda. • ACONSELHAMENTO GENÉTICO Aconselhamento genético é o processo de fornecer informações aos indivíduos ou famílias sobre a natureza, os mecanismos de herança e as implicações das desordens genéticas para auxiliá-los nas decisões médicas e pessoais. A seção seguinte é sobre a avaliação de risco genético e o uso da história familiar e de testes genéticos para esclarecer o status genético dos membros de uma família. MECANISMO DE HERANÇA A deficiência de MCAD é uma desordem de caráter autossômico recessivo. RISCO PARA OS FAMILIARES Os pais de uma criança afetada com deficiência de MCAD são obrigatoriamente heterozigotos e, portanto, ambos são portadores de mutação no gene ACADM. Portadores são assintomáticos. Análises bioquímicas e de mutação baseada no DNA poderão ser oferecidas aos pais. Filhos de indivíduos afetados pela deficiência de MCAD serão pelo menos portadores heterozigotos. Devido à alta freqüência de portadores para a mutação K304E em caucasóides de origem norte-européia, o rastreamento para portadores pode ser oferecido aos cônjuges dos pacientes com deficiência de MCAD, pertencentes a este grupo étnico. Os irmãos de uma criança afetada têm 25% de probabilidade de serem afetados, 50% de serem portadores e 25% de não serem afetados e nem portadores. Devido ao fato de não existir uma correlação clara fenótipo / genótipo na deficiência de MCAD, e de os pacientes poderem permanecer assintomáticos até a idade adulta, todos os irmãos aparentemente não afetados deverão ser testados para deficiência de MCAD. Irmãos não afetados de indivíduos com deficiência de MCAD têm uma probabilidade de 2/3 de serem portadores. Uma vez que a mutação que causa a doença seja identificada no paciente, testes para portadores poderão ser oferecidos a todos os membros da família da criança afetada. • PREVALÊNCIA Deficiência de MCAD é uma doença prevalente em caucasóides especialmente de descendência norte-européia, com uma freqüência de portadores da mutação K304E (G985A) do gene ACADM entre 1 :40 e 1: 100. A alta incidência de uma única mutação pontual é sugestiva de um provável efeito fundador. A freqüência total da doença tem sido estimada de 1:6.500 a 1:17.000, a variabilidade estando relacionada à composição étnica da população estudada. Estudos realizados nos Estados Unidos mostraram que esta doença é muito menos comum na população hispânica, e somente alguns raros pacientes afro-americanos e nativos americanos foram relatados. Até onde vai nosso conhecimento, nenhum caso confirmado por análise molecular foi identificado na população asiática. • TRATAMENTO O tratamento da deficiência de MCAD é simples e permite um bom prognóstico, especialmente quando iniciado antes de se estabelecer uma crise metabólica. Entretanto, se o diagnóstico não for conhecido, pelo menos 18% dos pacientes morrem durante a sua primeira crise metabólica. Embora uma dieta relativamente pobre em gorduras (por exemplo, menos de 30% da energia total na forma de gordura) possa ser benéfica, o mais importante no tratamento da deficiência de MCAD é evitar o jejum por mais de 12 horas. Lactentes requerem alimentação freqüente. É recomendável que os lactentes recebam 2g/kg de amido de milho não cozido como fonte de carboidratos complexos na hora de dormir para garantir suficiente suplemento de glicose durante a noite. Todos os pacientes devem possuir um laudo médico atualizado para situações de emergência a ser fornecido, em caso de necessidade, ao profissional de saúde dando atendimento à criança, que poderá não estar familiarizado com a deficiência de MCAD. Este laudo deverá incluir uma explicação detalhada da conduta na descompensação metabólica aguda, enfatizando a importância das medidas preventivas (por exemplo, glicose endovenosa apesar de resultados laboratoriais normais, manter a criança em observação no hospital durante a noite) e o número do telefone do médico especialista.

Síndrome de Smith-Magenis

A síndrome de Smith-Magenis é uma afecção genética pouco conhecida no Brasil que causa retardo mental e distúrbios de comportamento. Há uma variedade de sinais clínicos encontrados nos pacientes afetados, sendo alguns mais comuns em determinada faixa de idade. Para conhecermos um pouco mais sobre este assunto entrevistamos por e’mail o médico geneticista, Dr. Daniel Carvalho. Aqui ele nos responde questõeserais sobre a síndrome de Smith-Magenis, para você saber mais profundamente procure a ajuda de um serviço de Genética Clínica. O Serviço de Aconselhamento Genético(Unesp-Botucatu) está capacitado para fazer a avaliação dos pacientes e exames necessários, com isto vem realizando um esforço concentrado para a localização de casos no Estado de São Paulo, e desta forma, poder servir melhor os pacientes com esta afecção. Dr. Daniel Carvalho é médico com Residência Médica em Genética Médica pela USP de Ribeirão Preto e especialista em Genética Clínica pela Sociedade Brasileira de Genética Clínica. Pós-graduando do Departamento de Genética/Instituto de Biociências/UNESP-Botucatu. 1 - O que é a síndrome de Smith-Magenis? Trata-se de uma afecção genética pouco diagnosticada que leva a retardo mental, distúrbio de comportamento e pode estar associada a diferentes anomalias congênitas. É uma doença de causa genética, mas não hereditária. Ou seja, não é transmitida de uma geração para outra. 2 - O que causa a síndrome de Smith-Magenis? Sua causa se deve, em quase todos os casos, a uma perda de material genético (vários genes) da região cromossômica 17p11.2 que podemos detectar por exames genéticos específicos . Esta perda é um ‘acidente’ durante a formação de um dos gametas (células reprodutoras: óvulo ou espermatozóide) na transmissão do material genético. Em raros casos, a doença pode ser causada por mutação em um gene (RAI1) localizado nesta região e envolvido como o principal responsável pelos problemas da síndrome de Smith-Magenis. 3 - Qual a incidência de casos da síndrome de Smith-Magenis no Brasil? Não existem estudos que apontem a incidência exata, mas pelo mecanismo da doença, estima-se que sua incidência no Brasil seja a mesma do resto do mundo: 01 criança afetada a cada 25.000 nascidos-vivos. No entanto, uma grande maioria dos casos não é diagnosticada no Brasil, mesmo nos grandes centros urbanos. 4 - Quais os aspectos de um paciente com a síndrome de Smith-Magenis? Uma grande variedade de sinais clínicos pode ser encontrada nos pacientes afetados e também ocorrem sinais que são mais encontrados em determinadas faixas de idade. Algumas anomalias, principalmente oculares e do aparelho geniturinário, podem estar associadas. Até os 2 anos de idade os sinais dismórficos faciais (pequenas alterações no padrão da face que dão pistas para o diagnóstico) não são muito evidentes e as crianças apresentam atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e são suspeitas de terem Síndrome de Down. São descritos como bebês dóceis e referido pouco choro e reatividade pelos pais. Dos 2 até 10 anos de idade alguns sinais são mais típicos: braquicefalia (cabeça achatada posteriormente); lábio superior proeminente e com aspecto em arco; fenda palpebral desviada para cima e distância dos olhos diminuída, face alargada e quadrada. Na adolescência os sinais faciais se tornam mais evidentes e também se percebe prognatismo (região do queixo para frente) e sobrancelhas espessas e que se juntam (sinofre). Contudo os problemas de comportamento e o atraso no desenvolvimento são os que se tornam mais significativos: retardo do desenvolvimento neuropsicomotor perceptível nos primeiros anos de vida; atraso significativo de linguagem; hiperatividade e déficit de atenção; várias formas de auto-injúria: bater a cabeça, morder-se, beliscar-se, puxar a pele; dificuldade para conseguir asseio corporal independente; acessos de birra (prolongada), raiva, agressão, mau humor, desobediência, teimosia. Muitas crianças afetadas pela Síndrome de Smith-Magenis estão sendo acompanhadas como deficiência mental sem causa definida ou como autistas. 5 - Como pode ser feito o diagnóstico da Síndrome de Smith-Magenis? O diagnóstico pode ser confirmado através de um exame de sangue genético denominado FISH, que deve ser solicitado após a suspeita clínica por profissional que maneje crianças com atraso do desenvolvimento (médico geneticista ou neurologista infantil, por exemplo). Esta suspeita pode ser favorecida por alguns aspectos que são muito característicos nos pacientes com a Síndrome de Smith-Magenis: 1) Movimento estereotipado: abraçar-se ou apertar o tronco com os braços; 2) onicotilomania que é uma forma de auto-injúria onda a criança arranca frequentemente unhas das mãos e pés até sangrar; 3) poliembolocoilamania, também por sensibilidade periférica diminuída, que é a mania de inserir objetos em orifícios do corpo (conduto auditivo, narinas, ânus, vagina); 4) dificuldade para dormir: demora em conseguir pegar no sono, acorda e se agita várias vezes à noite não deixando os responsáveis repousarem. 6- Qual tipo de acompanhamento necessário e o papel da família para o melhor desenvolvimento da criança? A criança precisa ser acompanhada por médico que possa identificar os problemas de saúde relacionados à doença, assim como profissional médico (psiquiatra, neurologista) que possa prescrever e acompanhar a medicação apropriada para atenuar os distúrbios de comportamento associados. Além disto, é fundamental o suporte de estimulação e de medidas comportamentais por uma equipe multiprofissional, principalmente de fonoterapia para aprimorar os recursos de linguagem expressiva. A família tem o papel essencial de trabalhar junto à equipe multiprofissional no manejo da dificuldade de comportamento e na aplicação das medidas comportamentais, além de contribuir para o trabalho de fonoterapia e dos cuidados médicos de rotina.

Schwanomas

Os schwanomas intracranianos compreendem cerca de 8% de todos os tumores cerebrais porém,

aqueles classificados como intra-axiais são mais raros, havendo somente 55 casos relatados na literatura. O

diagnóstico é feito pelo tipo e arranjo celular comum aos tumores de bainha nervosa, pela imuno-histoquímica

(GFAP, proteína S-100, EMA) e pela microscopia eletrônica. Sua apresentação clínica é variável, dependendo

de sua localização; suas características neurorradiológicas não se apresentam de maneira típica. O tratamento

cirúrgico, com exérese total da lesão, propicia a cura. Possuem caracteres benignos; um dos casos relatados

na literatura, possuía entretanto caracteres de malignidade. Apresentamos um caso de schwanoma cerebral

intra-axial supratentorial localizado na região talâmica esquerda, com confirmação diagnóstica

anatomopatológica e imuno-histoquímica. Em tal localização não fora encontrado nenhum caso na literatura.

Schwanomas, neurinomas, ou neurilemomas são tumores benignos do sistema nervoso periférico, que se originam da proliferação da célula de Schwann^1-5. Estas células circundam os neurônios e são responsáveis pela bainha de mielina e pelo neurilema¹. A neurofibromatose tipo 2 é doença autossômica dominante caracterizada por lesões neoplásicas e displásicas das células de Schwann (schwanomas e schwanosis), células meníngeas (meningiomas e meningioangiomatosis) e células gliais (gliomas e microhamartomas gliais)⁶. Em geral, os schwanomas são tipicamente solitários, ovóides ou fusiformes, bem encapsulados e localizados ao longo dos nervos periféricos ou cercados por eles, cranianos ou simpáticos^4,5,7. Além disso, têm crescimento lento, geralmente não são invasivos, não malignizam e são passíveis de cura por abordagem cirúrgica^1,4. Podem estar associados à neurofibromatose⁸. Raramente os schwanomas podem se apresentar como tumores malignos; quando desta natureza, se localizam preferencialmente na região da cabeça e pescoço, sem invasão intracraniana⁹.

Schwanomas de plexo braquial são raros^2-12, principalmente quando primários, únicos, benignos e sem associação com a neurofibromatose tipo 2^22,11,12. A clínica mais comumente observada é tumefação na região supraclavicular^2-5,7-12, podendo existir ou não sinal de Tinel ou outras evidências de lesão nervosa no membro afetado, como dor, fraqueza, dormência e parestesias^3,4,8-12. Em alguns casos, percebe-se história de trauma anterior à manifestação dos sintomas de lesão nervosa¹⁰. O tratamento para schwanoma é microcirúrgico, com resolução satisfatória^1-5,8-12. O diagnóstico pré-operatório é difícil, pois geralmente pode ser confundido com outro tipo de tumefação cervical⁵, como linfadenopatias, lipomas, angiomas e outras anormalidades^2,7. Há relatos de realização de biópsias no pré-operatório para o diagnóstico histopatológico¹². Os principais métodos diagnósticos são a ressonância magnética e tomografia computadorizada contrastada no pré-operatório e o exame histopatológico no transoperatório ou no pós-operatório, para diagnóstico de certeza^3-5. Déficits motores ou sensoriais no pós-operatório não são raros, mas alguns regridem depois de certo período de tempo, enquanto outros persistem^3,8,10.