LEUCODISTROFIA METACROMATICA

Leucodistrofia metacromática A LDM pertence a um grupo de doenças conhecidas como Erros Inatos do Metabolismo. É uma doença genética e hereditária (causada por um gene autossômico recessivo), causada pela deficiência da enzima arilsulfatase A, responsável pela degradação de lipídios (gorduras). A não degradação destes lipídios, leva a um acúmulo excessivo de sulfatídios, responsável pela destruição rápida e progressiva do sistema nervoso. Os sintomas aparecem nos primeiros meses de vida ou até a fase adulta. Antes do aparecimento dos sintomas o indivíduo apresenta desenvolvimento das funções neurológicas completamente normal. Apresentação Após as primeiras manifestações clínicas o quadro evolui rapidamente com a perda da capacidade de andar, sentar, falar, engolir, respirar sem auxílio de aparelhos, ouvir e enxergar. Até o momento não existe tratamento e a doença evolui inexoravelmente para o óbito. Uma dieta sem gordura não impede a evolução da doença, pois como as gorduras estão relacionadas com as funções vitais do organismo, mesmo quando ela não é ingerida, ocorre a biossíntese, ou seja, a produção da gordura pelo próprio organismo. A literatura médica mundial menciona uma incidência de 1:40.000 nascidos. Obtido em "http://pt.wikipedia.org/wiki/Leucodistrofia_metacrom%C3%A1tica" Leucodistrofia Metacromática Doença autossômica recessiva causada pela deficiência de arilsulfatase A (cerebrosídeo sulfatase). O termo ‘metacromática’ é usado porque o material lipídico intracelular acumulado é corado de marrom ou dourado pelo azul de toluidina (corante utilizado para exames histológicos). As alterações na forma infantil manifestam-se geralmente entre um ano e meio e dois anos de idade e caracterizam-se, inicialmente, por distúrbio da marcha, reflexos profundos diminuídos e tônus muscular diminuído. Perda cognitiva e aumento do tônus muscular ocorrem à medida que a doença progride. Existem também as formas juvenis e adulta, que apresentam curso mais protraído e manifestações variáveis conforme o tipo. As formas juvenis apresentam heterogeneidade clínica, iniciando-se entre quatro e 12 anos de idade, evoluindo com dificuldades cognitivas, déficit de equilíbrio e incoordenação, movimentos involuntários, atrofia do nervo óptico e aumento do tônus muscular nos quatro membros. A forma adulta inicia-se na puberdade e evolui com perdas cognitivas, psicose, déficit de equilíbrio e incoordenação e distúrbio dos movimentos nos quatro membros com aumento do tônus muscular. Há, ainda, uma forma rara de leucodistrofia metacromática causada, não pela deficiência da arilsulfatase A, mas da proteína ativadora do cerebrosídeo (SAP-1). O quadro clínico é indistinguível da forma juvenil. É possível haver deficiência de arilsulfatase A sem o desenvolvimento de leucodistrofia metacromática, devido à presença de alelos mutantes que determinam baixa atividade da enzima (alelos da pseudo-deficiência de arilsulfatase A). A atividade enzimática pode superpor-se à de indivíduos com leucodistrofia metacromática, quando em homozigose. Estima-se que este alelo tenha frequência relativamente alta na população em geral. Exames Complementares Demonstração da presença de processo de perda de mielina no encéfalo, preferencialmente por meio da ressonância magnética. Demonstração, por meio de exames neurofisiológicos, da presença de processo de perda de mielina (potencial evocado visual, potencial evocado sômato-sensitivo de membros superiores). A velocidade de condução nervosa é moderadamente reduzida, com exceção da forma adulta, onde pode ser normal. O diagnóstico é confirmado pela ausência ou deficiência da atividade da arilsulfatase A pesquisada nos glóbulos brancos ou cultura de fibroblastos, juntamente com um dos métodos acima.
Esta condição foi descrita por Greenfield (1933) . Na forma infantil tardia, início é geralmente no segundo ano de vida ou morte ocorre antes dos 5 anos no máximo. As características clínicas são sintomas motores, rigidez, deterioração mental, e às vezes convulsões. Desenvolvimento precoce é normal, mas o início ocorre antes de 30 meses de idade. O líquido cefalorraquidiano contém proteína elevada. Galactosphingosulfatides que são fortemente metacromática, duplamente refractivo em luz polarizada, e rosa com PAS são encontrados em excesso na matéria branca do sistema nervoso central, no rim e no sedimento urinário ( Austin, 1960 ). Mestres et al. (1964) descreveu 4 casos em 2 famílias. Deterioração física e mental progressiva começou alguns meses após o nascimento. Foi observada megacólon com ataques de distensão abdominal. Diferença suficiente dos casos habituais existia para os autores a sugerir que mais de uma entidade é englobado por leucodistrofia metacromática. Uma característica curiosa de estágios acamados posteriores da doença foi marcado genu recurvatum. As primeiras manifestações, aparecendo antes do segundo aniversário, incluído hipotonia, fraqueza muscular e marcha instável, sugerindo, assim, uma miopatia ou neuropatia. Gustavson e Hagberg (1971) descreveu 13 casos de infantil tardia MLD de 11 famílias. Dois pares de famílias foram relacionados entre si e 3 conjuntos de pais consangüíneos, sugerindo herança autossômica recessiva. Lyon et al. (1961) descreveu irmãos afetados com início em 7 e 4 anos de idade e com elevação acentuada de proteína no líquido cefalorraquidiano. Schutta et al. (1966) reconheceu uma forma juvenil da leucodistrofia metacromática com início entre as idades de 4 e 10 anos, em comparação com a forma infantil tardia mais freqüente com início entre as idades de 12 e 24 meses. Moser (1972) sugeriu que os casos de menores de MLD, especialmente aqueles de início juvenil tarde, deve ser classificado com a forma adulta. Uma possibilidade alternativa é que alguns desses casos com fenótipo intermédia entre as das formas infantis e adultas final representada compostos genéticos. Os mesmos níveis muito baixos de arilsulfatase A, foram encontrados no infantil, juvenil e formas adultas, e a razão para as diferenças de idade de início é desconhecido. Von Figura et al. (1986) apontou que a forma de início tardio de MLD é um grupo heterogêneo em que os sintomas podem se desenvolver em qualquer idade, além de 3 anos. A idade de demarcação das formas juvenis de formas adultas é um tanto arbitrariamente fixado em 16 anos por alguns e 21 anos de idade por outros. Nas formas de início tardio da doença progride mais lentamente, e em casos leves o diagnóstico pode até mesmo ir insuspeita durante a vida. forma adulta Na forma adulta de leucodistrofia metacromática, os sintomas iniciais, que começam depois de 16 anos de idade, são geralmente psiquiátrico e pode levar a um diagnóstico de esquizofrenia. Distúrbios do movimento e da postura aparecer mais tarde. Diferenças de forma infantil tardia também incluem a capacidade de demonstrar o material metachromatic em secções embebidas em parafina ou celoidina-e, provavelmente, maior excesso sulfatide no cinza do que na substância branca na forma adulta. A vesícula é geralmente não funcional. Betts et al. (1968) descreveu um homem que tinha 28 anos quando internado em um hospital psiquiátrico para 'esquizofrenia aguda' e 35 quando morreu de broncopneumonia. Muller et al. (1969) e Pilz e Muller (1969) descreveu duas mulheres não relacionados com esta doença. Irmãos afetados foram registrados por Austin et al. (1968) , entre outros. Kihara et al. (1982) encontraram deficiência de sulfatase cerebrósido parcial (10-20% da atividade normal em cultura de fibroblastos) como a causa da neuropatia e miopatia desde a infância em um 37-year-old mulher branca. Ela havia sido institucionalizada desde os 16 anos de retardo mental. Waltz et al. (1987) descreveu um homem de 38 anos que tinha sido diagnosticado como esquizofrênico e foi tratado para essa condição por muitos anos. O diagnóstico de adulto MLD foi suspeitado por causa de anormalidades na substância branca detectadas pelo TC e RM de varredura do cérebro; este diagnóstico foi confirmado pela descoberta de acentuadamente reduzida arilsulfatase A atividade dos leucócitos. O homem realizou um mestrado em educação física e trabalhou em tempo integral como uma professora de educação física. Mudanças de personalidade foram observados pela primeira vez em cerca de 31 anos de idade. Propping et al. (1986) estudou admissões consecutivas a um hospital psiquiátrico estadual e um grupo de pacientes com distúrbios psiquiátricos crônicos. Os dados mostraram uma ligeira preponderância nos níveis mais baixos de arilsulfatase A em leucócitos. Kohn et al. (1988) não encontrou neurológicas ou de EEG mudanças nos heterozigotos MLD mas encontrou déficits nos testes neuropsicológicos envolvendo componentes espaciais ou de construção (mas não em testes envolvendo habilidades lingüísticas). Heterozigotos Tay-Sachs ( 272.800 ) não mostrou déficit consistente em qualquer componente do neurológica ou testes neuropsicológicos. Marcão et al. (2005) relataram uma mulher com idade adulta MLD confirmada por análise genética. Ela apresentou a idade de 37 anos com comportamento disfuncional e bizarro, incluindo apatia progressiva, perda de interesse nas rotinas de vida diária e cuidar de seus três filhos, e distúrbios da memória. Ela não tinha sinais clínicos de neuropatia, embora ressonância magnética mostrou atrofia cerebral subcortical e alterações da substância branca periventricular. Velocidades de condução nervosa foram normais; resultados da biópsia do nervo sural foram consistentes com uma neuropatia desmielinizante lentamente progressiva. Apesar do fenótipo clínico relativamente leves, a atividade de ARSA era inferior a 1% dos valores de controlo. bioquímica Caracteriza Austin et al. (1964) determinaram que o defeito no DML envolve a enzima lisossômica arilsulfatase A. Como o material é metachromatic sulfato cerebrósido, MLD é uma lipidose sulfatide. Stumpf e Austin (1971) apresentou evidências que sugerem que a anormalidade na arilsulfatase A é quantitativa e qualitativamente diferente nas formas infantis e juvenis tardias da leucodistrofia metacromática. Percy e Kaback (1971) não encontraram nenhuma diferença nos níveis de enzimas entre os tipos infantil e do adulto-início, e concluiu que algum outro fator deve levar em conta a diferença de idade de início. Porter et ai. (1971) corrigiu o defeito metabólico em fibroblastos de cultura por adição de arilsulfatase A para o meio. Eles descobriram que a cultura de fibroblastos de leucodistrofia metacromática de início tardio hidrolisado apreciáveis ​​quantidades de sulfato cerebrósido exógena, enquanto fibroblastos de pacientes com a forma de início precoce hidrolisado nenhum. Estudos de preparações livres de células não mostraram nenhuma atividade sulfatase cerebrósido. Percy et al. (1977) descobriram que os fibroblastos da pele cultivados de pacientes adultos de início, embora claramente anormal, foram capazes de catabolizar sulfatide significativamente mais eficaz do que os fibroblastos da pele cultivados de pacientes infantis final. Pela técnica de focagem isoeléctrica em membranas de acetato de celulose, Farrell et al . (1979) encontraram diferenças na isoenzimas A arilsulfatase que se correlacionaram com o tipo clínico de leucodistrofia metacromática, ou seja, juvenil ou infantil tardia. Chang et al. (1982) mostraram que a fusão de células a partir das formas infantis e juvenis de MLD não resultaram em complementação de arilsulfatase A actividade, e concluíram que eles são distúrbios alélicas. Nas células de pacientes com formas juvenis e adultas de MLD, von Figura et ai. (1983) encontraram deficiência grave no polipéptido arilsulfatase, mas uma taxa de síntese, que era de 20 para 50% do controlo. Na ausência de NH4Cl, a enzima mutante foi rapidamente degradada após transporte em lisossomas. Na presença de inibidores de proteases de tiol, por exemplo, leupeptina, polipeptídeos A arilsulfatase foram parcialmente protegidos da degradação com o aumento da actividade catalítica de arilsulfatase A e melhorou a capacidade das células para se degradarem sulfatos cerebrósido. Foi sugerido o uso terapêutico desta abordagem. A abordagem pode ser útil em outras doenças de armazenamento lisossómico no qual uma enzima mutante instável é produzida, por exemplo, a forma final da doença de armazenamento de glicogénio II ( 232300 ). Em um estudo com oito pacientes com a forma juvenil da MLD, von Figura et al. (1986) verificaram que a mutação conduz à síntese de polipeptídeos A arilsulfatase com sensibilidade aumentada para as proteinases cisteína. Múltiplas mutações alélicas dentro deste grupo foram sugeridas pela heterogeneidade clínica, variabilidade na atividade residual e resposta a inibidores (proteinases cisteína). Pseudoarylsulfatase A deficiência Pseudoarylsulfatase A deficiência refere-se a uma condição de deficiência aparente enzima ARSA em pessoas sem anormalidades neurológicas. Dubois et al . (1977) descreveu muito baixo arilsulfatase A e atividades sulfatase cerebrósido em leucócitos de membros saudáveis ​​de uma família leucodistrofia metacromática. Langenbeck et al. (1977) propôs um um locus, hipótese alelo múltipla para explicar os resultados peculiares em que parentes. Butterworth et al. (1978) relataram uma criança com muito baixos níveis da enzima cuja mãe era, aparentemente, heterozigotos e cujo pai carregava um gene variante dando um muito baixo nível de in vitro. Eles concluíram que o baixo arilsulfatase A não é necessariamente indicativa de doença, o que deve ser tomado em consideração durante o rastreio da doença. alelo pseudodeficiency no arilsulfatase locus foi delineada por Schaap et ai. (1981) . Pessoas clinicamente saudáveis ​​com níveis de ARSA na faixa dos pacientes MLD foram encontrados entre os familiares de pacientes MLD. Cultura de fibroblastos de pessoas com sulfato pseudodeficiency catabolize cerebrósido; fibroblastos de pacientes MLD não. Zlotogora e Bach (1983) apontam para que as hidrolases lisossomais deficientes em casos de leucodistrofia metacromática, doença de Tay-Sachs, a doença de Fabry, doença de Krabbe e também se verificou ser deficiente em pessoas saudáveis. Os autores sugerem que a maioria dos últimos casos representam o heterozigoto composto para o alelo deficiente e outro alelo de codificação para uma actividade enzima baixo in vitro (pseudodeficiency). Chang e Davidson (1983) puderam demonstrar nenhum restabelecimento da actividade de arilsulfatase A em células híbridas criado a partir de células de indivíduos com MLD e indivíduos com deficiência pseudo-ARSA. Eles concluíram, portanto, que as duas mutações estão de alelos. Eles mostraram que as duas condições podem ser distinguidos no laboratório através de uma análise electroforética simples de actividade ARSA residual. Kihara et al. (1986) observou que a deficiência aparente da enzima em pessoas sem anormalidades neurológicas é devido em parte ao inespecíficos dos substratos sintéticos utilizados para ensaios e em parte para uma elevada redundância de arilsulfatase A. Yatziv e Russell (1981) relataram três irmãos adultos de extração iraniano-judeu que tinha uma forma de distonia primária com início na infância. A marca clínica foi distonia, induzida principalmente pela intenção e que se manifesta por disartria e espasmo de torção do pescoço, coluna e membros. Houve uma deficiência acentuada de arilsulfatase A na urina, leucócitos e fibroblastos. Os pais clinicamente normais ambos apresentaram redução na atividade de ARSA em 50%. Yatziv e Russell (1981) relatou a desordem na família como uma "forma incomum de leucodistrofia metacromática ', mas Khan et al. (2003) relataram mais tarde que a análise genética da família indicou pseudoarylsulfatase Uma deficiência:. a mãe e os 3 irmãos eram homozigotos, eo pai era heterozigoto, para um alelo pseudodeficiency Khan et al. (2003) diagnosticou a família com distonia autossômica recessiva primário (DYT2; 224500 ), e observou que a presença de 3 de 4 cromossomos dos pais carregando uma arilsulfatase alelo pseudodeficiency suporta uma piscina genética isolada.

Diagnóstico

Austin et al. (1964) determinaram que o defeito se refere ao teste arilsulfatase enzima lisossomal A. Austin, para demonstrar a ausência de arilsulfatase A actividade na urina era útil no diagnóstico precoce ( Greene et al. de 1967 ). Kaback e Howell (1970) demonstraram deficiência profunda de arilsulfatase A em fibroblastos da pele cultivados de pacientes e uma deficiência de intermediário nos portadores. Normalmente os níveis de enzimas são baixos em células amnióticas midtrimester; portanto, homozigotos não pode ser identificado de forma confiável por amniocentese. Diagnóstico Pré-Natal Poenaru et al. (1988) descreveram um método de primeiro trimestre diagnóstico pré-natal de leucodistrofia metacromática imunoprecipitação utilizando electroforese em material de vilosidade coriónica. Baldinger et al. (1987), discutiu as complicações de aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal que resulta da ocorrência do fenótipo pseudodeficiency.

Gestão Clínica

Bayever et ai. (1985) observaram melhora aparente (ie, continuou o progresso do desenvolvimento) em um menino com MLD infantil tardia dado um transplante de medula óssea de uma irmã HLA-idênticos. Krivit et al. (1990) relataram melhora na função neurofisiológica e metabolismo sulfatide em um 10-year-old girl afetadas que havia recebido um transplante de medula óssea cinco anos antes. Pierson et al. (2008) relataram três irmãos com MLD juvenil que receberam um transplante de sangue do cordão umbilical não relacionados em diferentes fases da doença: eram 8, 6, e 4 anos de idade, respectivamente, no momento do tratamento. O menino de 8 anos de idade, tinha um QI de 59, espasticidade, e lesões da substância branca na RM antes do transplante e progressão da doença experiente após o transplante. Sua 6 anos de idade, irmão tinha um QI de 88 e moderadas lesões da substância branca, antes do transplante, mas manteve-se neurologicamente estável e mostrou alguma melhora na velocidade de condução nervosa e perto de resolução de lesões da substância branca após o transplante. Sua irmã de 4 anos de idade, não tinha lesão neurológica ou lesões da substância branca antes do transplante, e manteve-se normal após o transplante. Ela desenvolveu lesões da substância branca leve cerca de 6 meses após o transplante, mas estes resolvido dentro dos 6 meses seguintes. Pierson et al. (2008) concluíram que o estado neurológico pretransplantion é o melhor preditor de resultados após o transplante de sangue de cordão e que transplante de sangue do cordão umbilical pode parar a progressão da doença em MLD. Wang et al. (2011) descreveu as normas e diretrizes para a confirmação diagnóstica e tratamento dos indivíduos assintomáticos com doenças de depósito lisossômico ACMG. Biffi et al. (2013) realizaram a terapia genética de células tronco hematopoiéticas lentiviral (HSC) em 3 crianças assintomáticas com deficiência de ARSA conhecido por causa de irmãos mais velhos, com início precoce MLD que transportam as mesmas mutações. Após condicionamento mieloablativo bussulfano, os pacientes foram transduzidas com células-tronco hematopoéticas com o gene lentiviral. Não era de alto nível estável do enxerto das HSCs transduzidas na medula óssea e sangue periférico de todos os pacientes em todos os tempos testados, com 45 a 80% de osso derivadas de medula colónias hematopoéticas que albergam o vector. Atividade ARSA foi reconstituído com valores acima do normal nas linhagens hematopoiéticas e no fluido cerebrospinal. Nenhum dos três pacientes tiveram progressão da doença em até 24 meses após o tratamento, mesmo após o tempo de início projetada a partir de casos de irmãos.

Genética Molecular

Em pacientes com MLD, Polten et al. (1991) , Gieselmann et al. (1991) , Kondo et al. (1991) , Bohne et al. (1991) , e Fluharty et al. (1991) As mutações identificadas no gene ARSA (por exemplo, 607574,0003 ). Gieselmann et al. (1994) afirmou que as substituições de ácido amino 31, 1 mutação nonsense, 3 pequenas deleções, 3 de emenda mutações no local doador, e uma mutação missense sítio doador / emenda combinado tinha sido identificado no gene ARSA em leucodistrofia metacromática. Dois destes alelos mutantes são responsáveis ​​por cerca de 25% de MLD alelos cada. Pseudodeficiency alelos Gieselmann et al. (1989) determinou dois alelos do gene pseudodeficiency ARSA ( 607574.0001 - 607574.0002 ).

Genótipo / Fenótipo Correlações

Hohenschutz et al. (1988) descreveu um caso provável de o composto genética entre leucodistrofia metacromática e pseudodeficiency. O paciente evoluiu com leve espasticidade da perna esquerda com a idade de 36 anos e neurite retrobulbar do lado esquerdo com a idade de 62 anos, juntamente com leve espasticidade de ambas as pernas. O diagnóstico de encefalomielite disseminada foi feito. Houve manifestações psiquiátricas bem. Com base nos factos de que o alelo no locus pseudodeficiency ARSA é comum (frequência do gene = 13,7 a 17%), que os compostos genéticas entre o alelo pseudodeficiency e o alelo deficiente verdadeiro pode ser tão frequente como 0,073%, e que a actividade da enzima residual pode cair abaixo de um limiar crítico em tais indivíduos, Hohenschutz et al. (1989) sugerem que o genótipo heterozigoto composto pode estar associado a distúrbios neuropsiquiátricos de início tardio. Em 34 indivíduos com atividade ASA baixa, Kappler et al. (1991) identificaram três classes diferentes: homozigose para o alelo pseudodeficiency (ASAP / ASAP) (10 indivíduos), heterozigose composta para o mais rápido possível e ASA-(6 indivíduos), e homozigose do ASA-(16 indivíduos). Os genótipos apresentaram diferentes níveis de atividade ASA residual. Asap / Asap foi associado com capacidade sulfatide degradante normal e uma atividade reduzida ASA que foi o mais alto dos três classes (10-50% do normal). Asap / Asap sujeitos mostraram nenhuma evidência de MLD. ASAp/ASA- indivíduos apresentaram ligeira redução da capacidade sulfatide degradante e uma atividade reduzida ASA que estava entre os outros 2 aulas (10% dos controles). ASAp/ASA- assuntos eram saudável ou mostraram anormalidades neurológicas leves. Assuntos ASA-/ASA- mostrou degradação sulfatide acentuadamente reduzida e marcadamente reduzida atividade ASA. Apenas o genótipo ASA-/ASA- foi associada com o desenvolvimento de ambos precoce e tardia MLD, incluindo sintomas neuropsiquiátricos. Berger et al. (1999) descreveu uma família com três irmãos, um dos quais desenvolveram clássico infantil tardia MLD, fatal na idade 5 anos, com atividade de ARSA deficiente e aumento da excreção galactosylsulfatide (GS). Os outros dois irmãos, aparentemente saudáveis ​​em 12,5 e 15 anos, e seu pai, aparentemente saudável, bem como, apresentaram valores ARSA e GS dentro da gama de pacientes MLD. A análise da mutação demonstrou que três diferentes mutações ARSA representaram a heterogeneidade fenotipica doméstica. Uma das mutações, embora modificando claramente ARSA e os níveis de GS, aparentemente teve pouco significado para a manifestação clínica da MLD, Os resultados demonstraram que, em determinadas condições genéticas dos valores ARSA e GS não pode ser acompanhada por doença clínica, uma descoberta com grave diagnóstico e implicação prognóstica. Além disso, outros alelos ARSA funcionalmente pode existir que, em conjunto com 0 do tipo mutações podem provocar níveis de ARSA e GS na gama patológico mas nenhuma manifestação clínica da doença. Regis et al. (2002) identificaram um paciente MLD infantil tardia realização de um alelo de uma nova mutação E253K ( 607574,0044 ) e o polimorfismo T391S conhecido, e sobre o outro alelo a mutação P426L comum ( 607574,0004 ), normalmente associada com a forma adulta ou juvenil da doença , e a N350S ( 607574,0002 ) e * 96A-G mutações pseudodeficiency. Para analisar a contribuição de mutações com base no mesmo alelo para redução da atividade enzimática, bem como as possíveis implicações fenotípicas, eles realizaram experimentos de expressão transiente utilizando cDNAs ARSA que transportam as mutações identificadas separadamente ou em combinação. Os resultados indicaram que os mutantes que transportam mutações múltiplas causar maior redução da actividade ARSA do que os mutantes individuais correspondentes, a deficiência total provável correspondendo à soma das reduções atribuídos a cada mutação. Consequentemente, cada mutação pode contribuir para a redução de actividade de ARSA, e, por conseguinte, para o grau de gravidade da doença. Isto é particularmente importante para os alelos contendo a mutação causadora da doença e as mutações pseudodeficiency: nestes alelos pseudodeficiency poderia desempenhar um papel no que afecta o fenótipo clínico. Rauschka et al. (2006) avaliaram 42 pacientes com início tardio MLD, 22 dos quais eram homozigotos para a mutação P426L e 20 dos quais eram heterozigotos compostos para I179S ( 607.574,0008 ) e outra mutação patogênica ARSA. Os pacientes homozigotos para a mutação P426L apresentados com distúrbio de marcha causada por paraparesia espástica ou ataxia cerebelar; distúrbio mental estava ausente ou insignificante no início da doença, mas tornou-se mais evidente que a doença evoluiu. Periféricos velocidades de condução nervosa foram diminuídos. Em contraste, pacientes heterozigotos para I179S apresentaram alterações esquizofrenia-como comportamento, disfunção social e declínio mental, mas déficits motores eram escassos. Houve menos actividade ARSA residual em pacientes com mutações P426L em comparação com aqueles com mutações I179S. Biffi et al. (2008) relataram 26 pacientes com MLD que foram classificados clinicamente de acordo com a idade de início em late-infantil (17), juvenil precoce (6), late-juvenil (2) e adulto (1). Estes pacientes foram localizados para transportar 18 mutações no gene ARSA, incluindo 10 rara e oito novas mutações, que foram classificados como '0 'alelos nulos falta de actividade residual e' alelos R 'com actividade residual. Os pacientes homozigotos nulos / null foram os mais afetados com manifestações graves clínicos, motoras e cognitivas déficits profundos e progressão rápida da doença. Os pacientes que estavam nulo / R heterozigoto composto apresentou uma apresentação e evolução da doença similar, embora menos rápido, como nulo / homozigotos nulos. Apesar de alguma variabilidade, todos os pacientes homozigotos R / R mostrou uma carga de doença mais branda e progressão mais lenta quando comparado com o nulo / null e assuntos null / R. Biffi et al. (2008) observou um envolvimento precoce do sistema nervoso periférico em todos os doentes com, pelo menos, um alelo nulo, e os autores sugeriram que a avaliação das velocidades de condução de nervo pode ser usada como um teste de linha de frente para todas as pacientes MLD,

Genética de populações

Embora MLD ocorre panethnically, com uma frequência estimada em 1/40, 000, Heinisch et al. (1995) verificou-se ser mais freqüente entre os árabes que vivem em duas áreas restritas em Israel. Foram encontrados dez famílias com crianças afetadas, 3 na região de Jerusalém e 7 em uma pequena área no menor Galiléia. Considerando todos os pacientes da região de Jerusalém eram homozigotos para a mutação sítio doador emenda na fronteira do exon / intron 2 ( 607.574,0003 ), 5 diferentes mutações foram encontradas nos sete famílias de baixa Galiléia, todos eles em estado homozigoto. Duas das famílias eram árabes muçulmanos e 2 eram árabes cristãos. Quatro haplótipos diferentes foram representadas pelos cinco mutações. Zlotogora et al. (1994) estudaram os haplótipos ARSA definidos por três sítios polimórficos intragênicos em 3 famílias árabes muçulmanos e uma família árabe cristã de Jerusalém com a mutação sítio doador emenda na fronteira do exon / intron 2. Os pais eram primos de primeiro grau em todos os 4 famílias, mas nenhuma relação entre essas famílias era conhecido. Todos os quatro pacientes tinham o mesmo haplotipo, isto é, Bgll (1), BamHI (1), Bsrl (1), que é rara (3,9%) na população em geral. Zlotogora et al. (1994) encontraram o mesmo haplótipo em 8 pacientes não-árabes de os EUA ea Europa que eram homozigotos para este alelo. A forte associação entre a mutação e haplótipos sugere uma origem comum para a mutação, que pode ter sido introduzida em Jerusalém na época das Cruzadas. Holve et al. (2001) descobriram que os casos de MLD entre os índios Navajo foram agrupados em uma parte da Nação Navajo ocidental em que um pequeno número de Navajo fugiu após o conflito armado com o Exército dos Estados Unidos na década de 1860. A incidência observada de MLD em que a região é 1/2, 520 nados-vivos, com uma frequência de portadora estimado de 1/25 a 1/50. Não foram observados casos na parte oriental da Nação Navajo ao longo de um período de 18 anos (60.000 nascimentos). Gargalo e efeito fundador de meados do século 19 poderia explicar a alta incidência de MLD, bem como uma série de outras doenças hereditárias entre os Navajo. Em Israel, Herz e Bach (1984) estimou a freqüência do alelo pseudodeficiency ser de cerca de 15 %. Numa população espanhola, Chabas et al. (1993) estimaram a freqüência do alelo pseudodeficiency a ser de 12,7%. Em um estudo hospitalar e clínica baseada em retrospectivo envolvendo 122 crianças com uma leucodistrofia herdada, Bonkowsky et al. (2010) descobriram que os diagnósticos mais comuns foram leucodistrofia metacromática (8,2%), doença de Pelizaeus-Merzbacher ( 312.080 ) (7,4%), doenças mitocondriais (4,9%), e adrenoleucodistrofia ( 300100 ) (4,1%). No diagnóstico final foi relatada em 51% dos pacientes. A doença era grave: a epilepsia foi encontrado em 49%, a mortalidade foi de 34%, ea média de idade no momento da morte foi de 8,2 anos. A incidência da população em geral, a leucodistrofia foi encontrado para ser um em 7663 nascimentos vivos.

Modelo Animal

Uma vez que não ocorre naturalmente modelo animal de leucodistrofia metacromática está disponível, Hess et al. (1996) geraram ratinhos Arsa deficiente por ruptura direccionada do gene em células estaminais embrionárias. Animais deficientes armazenado esfingolípido cerebrósido-3-sulfato em vários tecidos neuronais e não neuronais. Padrão de armazenamento era comparável com a de seres humanos afetados, mas defeito bruta de substância branca com desmielinização progressiva, que não foi observada até a idade de 2 anos. Redução da área da secção transversal axonal e astrogliose foram observados em ratos de 1 ano de idade; ativação da microglia começou em 1 ano e foi generalizada aos 2 anos. Dendrites Purkinje mostrou morfologia alterada. Nos números ganglionares acústicas de neurônios e fibras mielinizadas foram severamente diminuída, que foi acompanhado por perda de potenciais evocados auditivos do tronco cerebral. O exame neurológico demonstrou comprometimento significativo da coordenação neuromotora. Matzner et al. (2005), os ratinhos tratados com Arsa knockout por injecção intravenosa de ARSA humana recombinante. Captação de enzima injetada foi alto no fígado, moderada no sistema nervoso periférico (SNP) e rim, e muito baixa no cérebro. Uma única injecção conduziu a um tempo e dose-dependente diminuição do excesso sulfatide no PNS e rim em cerca de 70%, mas sem redução foi observada no cérebro. Quatro injecções semanais de 20 mg / kg de peso do corpo não só reduziram o armazenamento nos tecidos periféricos, de forma progressiva, mas também reduziu o armazenamento sulfatide no cérebro e medula espinhal. Histopatologia de rins e sistema nervoso central foi amenizada. Capacidades de coordenação neuromotoras melhorados e normalizado composto periférica potencial de ação motora sugeriu benefício da terapia de reposição enzimática em função do sistema nervoso.

Veja também:

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