GEDR: 19 de jan. de 2014

Polipose adenomatosa familiar 1; FAP1

Títulos alternativos; símbolos

Polipose adenomatosa do cólon; APC
polipose do cólon; FPC
polipose, adenomatosos INTESTINAL

Outras entidades representadas nesta reportagem:

GARDNER SÍNDROME, incluído; GS, INCLUÍDOS

TUMOR CEREBRAL-POLIPOSE SÍNDROME 2, incluído; BTPS2, INCLUÍDOS
polipose familiar adenomatosa, atenuado, incluído; AFAP, INCLUÍDOS
polipose adenomatosa coli, atenuado, incluído; AAPC, INCLUÍDOS

Fenótipo-Gene Relacionamentos

Localização	Fenótipo	Fenótipo Número MIM	Gene / Locus	Gene / Locus Número MIM
5q22.2	Síndrome do tumor cerebral-polipose 2	175100	APC	611731
5q22.2	Polipose adenomatosa coli	175100	APC	611731
5q22.2	Síndrome de Gardner	175100	APC	611731

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque polipose adenomatosa familial-1 (FAP1) e sua variante síndrome de Gardner são causados por mutação heterozigótica no gene APC ( 611731 ) no cromossomo 5q21. Veja também doença hereditária desmoid ( 135290 ), uma desordem alélica considerada por alguns (por exemplo, Lynch, 1996 ) para ser uma variante de FAP.

Descrição

Polipose adenomatosa familiar é uma doença autossômica dominante caracterizada por predisposição ao câncer. Indivíduos afectados desenvolvem normalmente centenas a milhares de pólipos adenomatosos do cólon e do recto, uma pequena proporção dos quais irão progredir para carcinoma colorrectal, se não tratados cirurgicamente. Síndrome de Gardner é uma variante do FAP em que os tumores desmóides, osteomas e outras neoplasias ocorrem em conjunto com vários adenomas do cólon e do reto ( Nishisho et al., 1991 ). Rustgi (2007) revisaram os genética de câncer de cólon hereditário, incluindo APC . Ver também FAP2 ( 608456 ), um distúrbio semelhante que mostra a herança autossómica recessiva e causada por mutações no gene MUTYH ( 604933 ) no cromossoma 1p34.

Nomenclatura

Termos iniciais para esta doença incluem múltipla polipose do cólon, polipose hereditária coli, polipose múltipla familiar e polipose familiar do cólon (FPC). A designação polipose adenomatosa familiar (FAP) é mais frequentemente usado hoje, particularmente na Grã-Bretanha, com base, em parte, a valorização que os pólipos não se limitam a dois pontos. PAF também tem sido utilizada como um acrónimo de polineuropatia amilóide ( 176300 ) e para a proteína de activação de fibroblastos ( 600403 ).

Características Clínicas

Gardner (1951) relataram uma grande família Utah com polipose intestinal que parecia ser um fator predisponente para carcinoma do cólon e do reto. Herança é autossômica dominante. Nos anos que se seguiram, os membros da família afetados desenvolveu outros crescimentos anormais, incluindo pólipos intestinais, osteomas, fibromas e cistos sebáceos. Tumores desmóides, anomalias dentárias, carcinoma da ampola de Vater, e carcinoma de tireóide também foram relatados ( Gardner e Plenk de 1952 ; Gardner, 1962 ). No seguimento desta família original, Naylor e Gardner (1977) concluiu que o gene mutante mostra alta penetrância e expressividade variável. dinamarqueses e Gardner (1978) notou que alguns ramos da família Utah original tinha a síndrome completa, incluindo tanto lesões do cólon e extracolonic, enquanto outros ramos tinha apenas extrabowel lesões. Gorlin e Chaudhry (1960 ) descreveu a associação familiar de polipose intestinal múltipla, osteomata múltipla, fibromas, lipomas e fibrosarcomas da pele e do mesentério, cistos de inclusão epidermóide da pele, e leiomiomas, e sugeriu que era uma desordem hereditária do tecido conjuntivo. Savage (1964) relatou uma mulher com síndrome de Gardner, que tinha vários adenomas colorretais e carcinoma retal, tumores desmóides, múltiplos cistos sebáceos, um osteoma da testa, e 2 lipomata subcutânea . Embora os pacientes FAP com características extracolonic ter sido referido no passado como tendo um fenótipo distinto chamado 'síndrome de Gardner,' avaliação detalhada mostrou que a maioria dos doentes com PAF ter um ou mais recursos extracolonic ( Krush et al., 1988 ). Além disso, síndroma de Gardner e PAF pode ocorrer na sibships, e ambos os distúrbios estão associados com mutações patológicas no gene APC. Assim, síndroma de Gardner é melhor descrito como uma variante de FAP ( Nishisho et al., 1991 ). Pierce et al. (1970) , desde o acompanhamento de uma grande tribo canadense com FAP originalmente relatado por Kelly e McKinnon (1961) . Pierce et al. (1970) concluíram que a linhagem realmente tinha síndrome de Gardner, que se referiam a como uma "tríade" de polipose colônica, anormalidades dos tecidos moles, tais como dermóides e epidérmicas cistos e tumores desmóides e anormalidades do tecido duras como osteomas. Dos 71 membros da família afetados, 37 tiveram polipose apenas, 10 tinham anormalidades do tecido apenas moles, e 1 tinha apenas anormalidades ósseas. Dezenove membros da família que se manifesta duas componentes, e 4 tiveram a tríade completa. Butson (1983) relataram um paciente com FAP que quase todas as manifestações registradas da síndrome, incluindo mudanças carcinomatosos nos pólipos, osteomas dos ossos da face e outros, um de carcinoma periampolar , carcinoma de células de transição da bexiga, do adenoma adrenal, e tumores abdominais desmóides fibrosos com obstrução intestinal. Lower Gastrointestinal Tract FAP é caracterizada pelo desenvolvimento de centenas de adenomas durante a adolescência. O câncer colorretal irá desenvolver em pessoas de quase todos os afetados pela sexta década de vida, se colectomia profilática não é realizada ( Giardiello et al., 2002 ). Asman e Pierce (1970) relataram uma grande tribo de Kentucky com polipose múltipla familiar do intestino. Nenhum recurso extra-intestinais foram encontrados. Shull e Fitts (1974) relataram uma família na qual o pai e dois filhos tinham pólipos adenomatosos e tanto linfóides. Venkitachalam et al. (1978) apontou que a polipose linfóide havia sido relatado várias vezes em famílias afetadas. Trato Gastrointestinal Superior Schnur et al. (1973) relataram a associação de adenocarcinoma do duodeno e do síndroma de Gardner. Erbe e Welch (1978) apresentaram um paciente com múltiplos pólipos do intestino delgado e 2 adenocarcinomas do jejuno. Denzler et al. (1979) descreveu três pacientes com FAP que também tinham pólipos adenomatosos ou hiperplásicas no estômago e duodeno. Os pólipos foram detectados apenas por endoscopia ou ar-contraste exame radiográfico. Os resultados sugerem que os pólipos gástricas e duodenais são mais comuns em polipose coli do que anteriormente reconhecido e deve ser considerado parte integrante da síndrome. Sugihara et al. (1982) relataram um homem de 48 anos com síndrome de Gardner e carcinoma retal, que desenvolveu um adenocarcinoma bem diferenciado do duodeno. O exame histológico revelou uma grande adenoma com carcinoma focal, 256 adenomas do duodeno, e 91 adenomas do antro gástrico. A revisão da literatura mostrou 29 casos de carcinoma periampolar e 12 casos de carcinoma gástrico complicadores FAP ou síndrome de Gardner. câncer periampolar é uma característica bem reconhecida da FAP ( Harned e Williams, 1982 ; Jones e Nance 1977 ). O agrupamento de pólipos em torno da ampola de Vater implica bílis no processo patológico ( Pauli et al., 1980 ). Burt et al. (1984) constataram que 6 de 11 pacientes do Utah originais parentela relatado por Gardner (1951) teve vários pequenos pólipos do fundo gástrico e do corpo. Outro paciente tinha um único adenoma antral. Oito pacientes apresentaram pequenos adenomas duodenais e 6 tinham adenomas ileal. Os resultados indicaram que pólipos gastroduodenais são uma manifestação pleiotrópica comum do defeito genético responsável pela síndrome de Gardner. Em uma mulher de 26 anos com síndrome de Gardner, Walsh et al. (1987) encontraram mudança adenomatosa multifocal com displasia severa na vesícula biliar. Eles se referiam a observações de outros sobre o câncer de ducto biliar e carcinoma in situ da vesícula biliar em pacientes com esta forma de polipose hereditária. Iida et al. (1988) revisou a história natural da adenomas gástricos em FAP. Treze dos 26 pacientes FAP foram encontrados para ter adenomas gástricos; durante a 6,8 anos de follow-up, 6 dos 13 pacientes desenvolveram adenomas gástricos adicionais. Offerhaus et al. (1992) comentou sobre o fato de que o câncer gástrico no Japão é mais comum do que o câncer duodenal em pacientes com FAP e que adenomas gástricos desenvolver em 50% dos pacientes japoneses com FAP. Jagelman et al. (1988) observaram que o câncer duodenal era muito mais comum do que o câncer de estômago em portadores do gene APC ocidentais. Offerhaus et al. (1992) constataram que nas famílias na polipose Registry Johns Hopkins, houve um grande aumento do risco relativo de adenocarcinoma duodenal e adenocarcinoma ampular. Sem risco aumentado significativa foi encontrada para o câncer do intestino delgado gástrica ou nonduodenal. Bapat et al. (1993) afirma que 24 a 96% dos doentes com PAF desenvolver adenomas periampulares. Os autores identificaram duas mutações distintas somáticas no gene APC ( 611731,0019 ; 611731,0020 ) em dois adenomas periampulares de um paciente FAP. Os resultados foram consistentes com tumores periampulares sendo uma extensão do mesmo processo patológico. Hipertrofia congênita da retina Pigment Epithelium Blair e Trempe (1980) observaram que a hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (CHRPE) é um achado freqüente na síndrome de Gardner e pode ser um indício valioso para a presença do gene em pessoas que ainda não desenvolveram outras manifestações. A lesão de fundo de olho pigmentado pode ser confundido com melanoma maligno. Lewis et al. (1984) descreveu múltiplas e bilaterais manchas de CHRPE em membros afetados de 3 famílias com síndrome de Gardner. A maioria das lesões foram CHRPE unilateral, solitário, não-familiar, e não conhecida por estar associada com outras doenças oculares ou sistêmicas. As manchas foram 1 ou 2 diâmetros de disco de tamanho, com uma área circundante de despigmentação, e têm sido referidos como "cicatrizes pigmentadas. O centro da lesão mostrou atrofia chorioretinal ea hiperpigmentação periférica. Em quatro outras famílias, um total de oito pacientes não mostraram CHRPE. BULL et al. (1985) também relataram observações sobre CHRPE na síndrome de Gardner. Traboulsi et al. (1987) examinaram 134 membros de 16 famílias com a síndrome de Gardner para lesões pigmentadas fundo ocular. Dos 41 pacientes com síndrome documentado Gardner, 37 (90,2%) tinham tais lesões. As lesões foram bilaterais em 32 dos pacientes e em 2 de 42 controles. Vinte (46,5%) de 43 parentes de primeiro grau de risco de 50% para a síndrome de Gardner teve lesões de fundo de olho pigmentadas bilaterais que indicam que eles provavelmente haviam herdado o gene anormal. A presença de lesões bilaterais, lesões múltiplas (mais do que 4), ou ambos os parecia ser de algum (especificidade = 0,952) e sensível (sensibilidade = 0,780) marcador clínico para a síndrome de Gardner. Desde as lesões foram observadas em um bebê de 3 meses de idade, em situação de risco, foram considerados congênita. Diaz-Llopis e Menezo (1988) sugeriu que CHRPE pode ser um marcador útil para detectar pacientes com risco de FAP. Combinando exame oftalmológico para CHRPE com dados sobre idade de início e marcadores de DNA ligados parecia ser altamente eficaz na exclusão transportadora. Lyons et al. (1988) concluiu que o fenótipo CHRPE é um marcador mais potente do que as outras características fenotípicas do síndrome de Gardner. Baker et al. (1988), afirmaram que CHRPE não é mais específico para a síndrome de Gardner em comparação com a presença de pólipos. Quando exames oftalmológicos foram realizados em 56 pacientes de risco, 8 pacientes foram encontrados para ter as lesões da retina, sem nenhuma das características da síndrome extracolonic Gardner. No entanto, é possível que a lesão dos olhos pode ser a única característica extracolônica da síndroma de Gardner. Chapman et al. (1989) procurou CHRPE em 40 pacientes, representando todos os 25 pedigrees com FAP identificados na região norte do Reino Unido Todos tiveram lesões múltiplas, que variam em número de 2 a mais de 40. Nenhum dos 35 controles tinha mais de 2 lesões. Houlston et al. (1992) sugeriram que CHRPE não é exclusivamente uma manifestação de mutação no locus da APC. Eles descreveram três pacientes que tiveram 4 ou mais manchas, sem outras manifestações extracolonic de FAP e todos com menos de cinco pólipos adenomatosos detectados por colonoscopia. Nas famílias dos três pacientes, um pai eo proband em cada caso tinha câncer colorretal. Em duas famílias, verificou-se de outros tipos de cancro. Houlston et al. (1992) sugeriram que CHRPE pode ocorrer com síndromes família do cancro. No entanto, nenhuma pesquisa de mutações no gene APC foi realizada nestes casos. Pacientes que expressam CHRPE tendem a se agrupar no seio das famílias polipose específicos. CHRPE é tradicionalmente considerado como uma condição estacionária benigna. No entanto, em pelo menos 5 dos casos, CHRPE deu origem a tumores sólidos elevados ( Shields et al. de 2000 ). Shields et al. (2001) relataram o exame histopatológico de um tumor de fundo de olho periférico progressivamente ampliando que surgiu a partir de um foco de CHRPE clássico. Após a remoção da massa por ressecção local, o exame histopatológico revelou um adenocarcinoma de baixo grau do epitélio pigmentar da retina, aparentemente resultantes de CHRPE. Os autores concluíram que CHRPE devem ser observadas periodicamente para o desenvolvimento de neoplasia. cutâneo e esquelético Características fader et al. (1962) relataram primeira anomalias dentárias na síndrome de Gardner. Estes incluem dentes inclusos, dentes supranumerários, dentes congenitamente ausentes e raízes anormalmente longos e pontiagudos sobre os dentes posteriores ( Carl e Herrera, 1987 ). Jarvinen et al. (1982) encontraram anomalias dentárias em 18% dos pacientes, mas mandíbula osteomata foram muito freqüentes. Hoffmann e Brooke (1970) descreveu uma família em que seis pessoas em três gerações tinha FAP e de uma mãe e filho tinha sarcoma de osso, levando à morte de metástases em 28 e 13 anos de idade, respectivamente. Não há evidência de polipose foi encontrado em ambos os estudos, mas especiais, incluindo as autópsias não foram feitas. Utsunomiya e Nakamura (1975) osteomata mandíbula gravado, que aparecem como lesões radiopacas sem um halo translúcido, em 95% dos doentes com PAF, mas a interpretação das radiografias panorâmicas é difícil e limita isso como uma investigação diagnóstica. Greer et al. (1977) relataram um paciente com síndrome de Gardner e condrossarcoma do osso hióide. Calin et al. (1999) descreveram 2 pacientes não relacionados com FAP com fenótipos extracolonic incomuns, ou seja, várias anormalidades de origem mesodérmica que se assemelham fortemente a síndrome de Marfan (MFS; 154700 ). Um paciente era um homem romeno de 28 anos de idade, que estava excepcionalmente alto e magro, sendo 184 centímetros de altura, em comparação com o seu pai (165 cm de altura), sua mãe (158 cm de altura), e um irmão e uma irmã (168 e 161 cm de altura, respectivamente). Paladar do paciente era estreito e ogival com apinhamento dos dentes. Houve cifoescoliose torácica moderada, hipermobilidade moderado de todas as articulações, e hiperextensibilidade pele. Retardo mental moderado foi descrito. O segundo paciente era um homem romeno de 38 anos de idade, que era de 192 cm de altura com envergadura maior que a altura. Um murmúrio diastólica aórtica foi ouvido. O diagnóstico da FAP parecia bem estabelecida em ambos os pacientes, no segundo paciente a mãe pode ter morrido aos 34 anos da FAP e uma irmã de 36 anos de idade, foi encontrado para ter polipose. Citogenética e FISH análise convencional revelou nenhum rearranjo cromossômico bruta de 5q. No segundo caso, a mutação causadora da FAP no gene APC foi encontrada no local dador de união do exão 4 e foi demonstrado que resulta em uma mudança de enquadramento e um códão de terminação prematuro. Calin et al. (1999) propôs que as anormalidades do tecido conjuntivo resultaram de mutações germinativas APC em combinação com fatores específicos modificadores genéticos e / ou ambientais. Desmoid Tumores Simpson et al. (1964) relataram a associação de fibromatose mesentérica em FAP e considerou ser uma variante da síndrome de Gardner. Fibromatose mesentérica tendem a desenvolver após a cirurgia. Também conhecida como tumores desmóides, essas lesões de crescimento lento foram localmente invasivo e atingiu enormes proporções. Fraumeni et al. (1968) descreveu uma família em que o pai e uma filha teve um tumor mesenquimal maligno, um filho tinha polipose coli, e um outro filho tinha tanto polipose coli e de tumor maligno mesenquimal. Os autores também sugerem que era uma variante do FAP. Klemmer et al. (1987) encontraram um aumento da frequência de desmoids em pacientes com FAP. A frequência em bruto foi de cerca de 6%, mas o risco era dependente da idade e do sexo. O risco foi estimado em 8% para o sexo masculino e 13% para o sexo feminino. Clark et al. (1999) revisou a ocorrência de tumor desmoid em pacientes FAP apurados através de um registo polipose. Eles identificaram 166 desmoids em 88 pacientes; 83 tumores (50%) estavam dentro do abdômen, e 80 (48%) estavam na parede abdominal. Todos com exceção de 16 indivíduos (18%) já haviam sido submetidos a cirurgia abdominal. Desmoids intra-abdominais causadas intestino delgado e obstrução ureteral e resultou em 10 mortes, a sobrevida foi significativamente mais pobres do que em pacientes com sozinho desmoid parede abdominal, e 8 de 22 pacientes submetidos à ressecção de desmoid intra-abdominal morreram no período perioperatório. Clark et al. (1999) concluíram que desmoids da parede abdominal não causou mortes ou morbidade significativa, embora a recorrência era comum após a excisão, o tratamento é seguro. Eles concluíram que desmoids intra-abdominais podem causar sérias complicações, eo tratamento é muitas vezes sem sucesso, em particular, a cirurgia para desmoids neste local é perigoso. Hepatoblastoma Heimann et al. (1987) descreveram um paciente do sexo masculino, que apresentou a 25 meses de idade com a puberdade precoce e uma massa abdominal que foi encontrado para ser um hepatoblastoma virilizante. Shneider et al. (1992) relataram que o paciente permaneceu livre da doença por 53 meses após o transplante de fígado, mas foi encontrado para ter vários pólipos adenomatosos do cólon com a idade de 8 anos. Havia uma história familiar materna forte de polipose e câncer de cólon. Exame oftalmológico revelou CHRPE. Colectomia total e reconstrução ileoanal foi realizada quando tinha 10 anos de idade. Vários grupos notaram a associação de hepatoblastoma com polipose coli (por exemplo, Kingston et ai, 1982. ; Li et al, 1987. ; Krush et al, 1988. ). Li et al. (1987) observaram hepatoblastoma em 4 crianças não relacionados que tinham uma história familiar de polipose coli e encontraram esta associação em 10 outras famílias na literatura. Uma criança que sobreviveu hepatoblastoma mostrou vários adenomas do cólon aos 7 anos de idade. Ela e oito parentes maternos afetados também teve CHRPE. Krush et al. (1988) relataram hepatoblastoma em 4 crianças de famílias não relacionadas. Uma criança, 19 anos de idade na época do relatório, sobreviveu depois de uma ressecção de hepatoblastoma na infância e recentemente havia sido encontrado para ter síndrome de Gardner. Ele, como muitos outros nestes quatro famílias, tanto afetada e em situação de risco, tiveram lesões da mandíbula osteomatous e lesões pigmentadas fundo ocular. Em um estudo colaborativo em todo o mundo, Garber et al. (1988) identificou 11 crianças com hepatoblastoma e uma história familiar de polipose adenomatosa; 14 casos adicionais da associação foram coletados a partir da literatura. Entre os 11 sobreviventes de hepatoblastoma na série de combinados, lesões adenomatosos do cólon havia sido procurado em 7 e detectado em 6 pacientes com idades de 7 a 25 anos. Cinco destes pacientes também apresentaram CHRPE. Giardiello et al. (1991) estudaram a freqüência de hepatoblastoma nas famílias cadastradas no Registro polipose familiar mantido na Universidade Johns Hopkins desde 1973. Sete membros dessas famílias tinham hepatoblastoma diagnosticados em idades variando de 1 mês a 4,5 anos. Seis deles eram de famílias com síndrome de Gardner e um era de uma família sem polipose manifestações extrabowel. Giardiello et al. (1991) calculou o risco relativo de hepatoblastoma em pessoas com o gene APC desde o nascimento até 4 anos de idade como sendo de 3,3 por 1.000 pessoas / ano. Em uma revisão retrospectiva dos seus dados de história da família, Hughes e Michels (1992) constatou que 2 de 470 (0,42%) crianças nascidas de 241 pacientes com FAP teve hepatoblastoma. Este valor foi significativamente mais elevado do que o de 1 em 100.000 incidência de hepatoblastoma na população em geral. No entanto, para fins de aconselhamento genético, um risco empírico de menos de 1% para hepatoblastoma podem ser citados a pessoas com FAP para os seus filhos. Cérebro Tumor-polipose Síndrome 2 Crail (1949) relatou um homem de 24 anos de idade, com polipose adenomatosa, adenocarcinoma do cólon, do tronco cerebral meduloblastoma, e adenocarcinoma papilar da tireóide. Capps et al. (1968) descreveu uma família com quatro gerações de polipose e carcinoma do cólon. Um irmão do probando morreu de tumor cerebral na idade de 9 anos e teve polipose colônica. O probando, de 14 anos, à primeira apresentação, teve carcinoma do cólon, ampola de Vater e bexiga urinária. Hamilton et al. (1995) identificaram as mutações de APC (veja-se, por exemplo, 175100,0014 e 175100,0022 ) em 10 de 12 famílias com FAP, em que, pelo menos, 1 paciente desenvolveu um tumor do sistema nervoso central, principalmente meduloblastoma (79%), como uma manifestação extracolônica de FAP. Uma vez que estes pacientes índices tinha tanto polipose do cólon e os tumores do SNC, que inicialmente tinha sido referido como tendo síndrome Turcot (veja 276300 ). No entanto, a síndrome Turcot é geralmente considerada uma doença autossômica recessiva decorrente de mutações bialélicos de reparação mismatch (MMR) genes (ver, por exemplo, MLH1, 120436 ); mutações heterozigóticas em genes MMR resultar em hereditário sem polipose câncer colorretal (HNPCC, ver 120435 ). Hamilton et al. (1995) estimou que o risco relativo de meduloblastoma em doentes com polipose adenomatosa familiar era 92 vezes maior do que a encontrada na população em geral. Muitos dos pacientes com mutações APC também tinha lesões pigmentadas fundo ocular, cistos de inclusão epidérmica, ou lesões da mandíbula osteoesclerótico consistentes com a síndrome de Gardner. Paraf et al. (1997) propôs que a síndrome Turcot, que se referiam como o "cérebro tumor-polipose (BTP) síndrome," poderia ser classificada em duas entidades distintas. Os autores referidos pacientes com mutações nos genes de reparo como tendo "BTP síndrome tipo 1 '(BTPS1; 276.300 ). Pacientes de famílias FAP com mutações germinativas APC que desenvolvem tumores do SNC foram referidos como tendo "BTP síndrome tipo 2 '(BTPS2). A análise de risco mostraram um aumento da incidência de meduloblastoma em doentes com PAF. Por outro lado, mutações APC não foram encontrados no glioma esporádica ou meduloblastoma. Em uma revisão dos casos relatados FAP com meduloblastoma, Van Meir (1998) descobriram que os pacientes com meduloblastoma que também expressa o fenótipo desenvolveram a doença colorretal após os 17 anos, enquanto que os membros da família , que não expressam o fenótipo colorretal tinham uma idade de ocorrência de tumor no cérebro inferior a 10 anos. No entanto, os autores observaram que a pouca idade desses pacientes pode explicar a ausência do fenótipo do cólon, o que pode ter ocorrido em uma idade mais tarde. Em uma discussão sobre mecanismo de herança, Van Meir (1998) sugeriu que a raridade de meduloblastoma em pacientes com FAP sugere o envolvimento de um segundo lugar com um gene modificador ou de fatores ambientais. Endocrine Carcinoma Camiel et al. (1968) descreveu o carcinoma da tiróide em 2 irmãs com síndrome de Gardner, que era provavelmente presente em pelo menos três gerações da família. Smith (1968) pacientes também descritos com a associação de pólipos do cólon e carcinoma papilar da tireóide. Herve et al. (1995) relataram um caso de carcinoma papilífero em uma menina de 16 anos com síndrome de Gardner. Eles revisaram a literatura e estima-se que a incidência de carcinoma de tireóide em pacientes com síndrome de Gardner se aproximou de 100 vezes maior do que a população em geral. Cameselle-Teijeiro e Chan (1999) e Tomoda et al. (2004) observou que o carcinoma papilífero de tireóide mais frequentemente associada a FAP é a variante cribiforme-morular distintivo. Marshall et al. (1967) descreveram um caso de síndrome de Gardner com carcinoma adrenocortical com a síndrome de Cushing. Em um membro do Utah originais parentes com síndrome de Gardner, Naylor e Gardner (1981) observaram adenomas adrenais bilaterais. Eles encontraram relatos de 6 casos de adenoma adrenal e 1 de carcinoma adrenal primária. Eles também revisaram 15 casos de tumores da tiróide na síndrome de Gardner. Bell e Mazzaferri (1993) relataram que eles supostamente representam o relatório 37 da associação da síndrome de Gardner com carcinoma papilífero de tireóide. Eles apontaram que 94,3% dos pacientes são mulheres. Chung et al. (2006) descreveu uma mulher de 19 anos de idade, com a variante cribiforme-morular de carcinoma papilífero da tireóide, que tinha sido descoberto oito meses antes da descoberta da polipose do cólon, em quem eles identificaram uma mutação de novo R302X ( 175.100,0006 ). Os autores notaram que a síndrome do cólon hereditário pode ser associado com um tumor inicialmente extracolônica. atenuada FAP Hodgson et al. (1994) sugeriram que a supressão heterozigotos de todo o gene APC pode ser associada com uma forma de PAF caracterizada por uma distribuição mais proximais dos adenomas do que o habitual, dos quais alguns são sésseis e alguns podem ser polipóides ou plana. Postularam que no tipo usual de FAP, onde os resultados de mutação em uma proteína truncada, esta proteína pode interferir com a função do produto de proteína do alelo normal de causar uma doença mais grave do que o observado nos seus pacientes. Eles apontaram para as grandes famílias relatadas por Leppert et al. (1990) e Lynch et al. (1992) como exemplos possíveis de esse fenótipo particular. Samowitz et al. (1995) apontam para que este fenótipo aparentemente diferente foi referido por Lynch et al. (1992) como "síndrome adenoma plana hereditária. Mais tarde, quando se verificou que a família relatado por Leppert et al. (1990) e as famílias de Lynch et ai. (1992) tinham mutações características na extremidade 5-prime do gene APC, a síndrome foi renomeada 'atenuada polipose adenomatosa coli' (AAPC). atenuada polipose adenomatosa coli é caracterizada pela ocorrência de menos de 100 adenomas do cólon e mais tardiamente de cancro colorectal (idade superior a 40 anos) ( Soravia et al., 1998 ). Evans et al. (1993) relataram famílias com uma forma atenuada de FAP. Em uma família, um paciente de 59 anos de idade não mostrou nenhuma anormalidade; início tardio de pólipos foi descoberto por endoscopia e biópsia em outros membros dessa família e em 2 outras famílias. A análise da mutação nessas famílias não foi reportado. Matsumoto et al. (2002) explorou a possível associação entre adenomas serrilhados e FAP. Colonoscopia detalhada e biópsia foi realizada em 11 indivíduos de oito FAP famílias que não tinham sido submetidos a colectomia profilática. Adenomas serrilhados foram detectados em 3 indivíduos. Contagens de pólipos macroscópicas totais foram inferiores a 100 nestes indivíduos. Mutações de APC foram encontrados em codões 161, 332 e 1556. Estas observações sugerem que os adenomas serrilhadas podem ser uma característica importante da forma atenuada de FAP.

Diagnóstico

Petersen et al. (1989) demonstrou como se poderia utilizar as informações de ligação para modificar as recomendações de aconselhamento genético para FAP. Na família de um homem de 36 anos, atingida com uma história familiar positiva de FAP, havia quatro crianças assintomáticas com idade inferior a 10 anos. Antes de análise de ligação, todas as crianças tinham um risco 50%. As informações ligação permitiu que um conselheiro de estado para a família com 98% de confiança de que três dos filhos não herdaram o gene e que uma criança fez. Essa criança poderia ser examinado anualmente, os outros poderiam ter rastreio a cada 3 anos, com início em idades de 12 ou 13 e continuando até a idade de 35. Tops et al. (1989) identificaram duas ligações marcadores polimórficos de cada lado do locus FAP. Eles estimado que a utilização destes marcadores pode permitir o diagnóstico pré-natal e pré-sintomático com fiabilidade mais de 99,9% na maioria das famílias. Dunlop et ai. (1990) descreve seis marcadores de DNA flanqueando o gene APC que eram úteis para o diagnóstico pré-sintomático. Dunlop et ai. (1991) realizaram uma análise pré-sintomático de DNA de 41 indivíduos em risco de FAP. Destes, 28 indivíduos foram informada, e 14 de risco cuja sonda derivada-foi maior do que 0,93 foram posteriormente demonstrou ser afetado por triagem clínica. Os autores sugeriram que uma análise integrada dos riscos, incluindo genotípica, cólon e avaliação oftalmológica para a presença de CHRPE, deve ser usado em programas de rastreio FAP. Cachon-Gonzalez et al. (1991) conclui, com base em estudos de ligação utilizando quatro sondas de ADN que o diagnóstico pré-sintomático pode ser determinado apenas com 90% de probabilidade, com base na tipagem de DNA sozinha. Morton et al. (1992) demonstraram que o ADN extraído a partir de tecido preservado de parentes mortos poderia ser usado para alargar capacidade informativa em famílias FAP. Petersen et al. (1993) demonstraram a viabilidade de detecção direta pré-sintomático de mutações APC em cada uma das quatro famílias. Maher et al. (1993) concluíram que os marcadores de DNA intragênicos e intimamente ligados foram informada na maioria das famílias em risco de FAP e que a redução no rastreamento de familiares de baixo risco prestados diagnóstico genético molecular de um procedimento de baixo custo. Em seu estudo de base populacional, estimaram uma prevalência mínima heterozigoto de 1/26, 000. De 33 probandos, 8 (24%) representado novas mutações. Variação na expressão interfamilial CHRPE era evidente, com avaliação oftalmológica, mostrando mais de 3 CHRPEs em 27 de 43 (63%) pacientes afetados e parentes de alto risco, e nenhum dos 18 parentes de baixo risco. Powell et al. (1993) desenvolveram um método baseado na análise de proteínas APC sintetizados in vitro e estudos de transcritos APC endógenos, uma vez que a maioria das mutações identificadas em pacientes com FAP em resultado de truncagem do produto do gene APC. Em 62 pacientes não relacionados da polipose adenomatosa familiar Registro Johns Hopkins, triagem primária identificada uma proteína truncada em 51 dos 62 pacientes (82%). Em 3 dos 11 pacientes restantes, ensaio de expressão específica para um alelo demonstraram uma redução significativa da expressão de um alelo do gene APC. O uso dos dois ensaios, em combinação com sucesso identificadas mutações germinativas APC em 87% dos 62 pacientes. Um assim chamado "teste de truncagem de proteína, 'com base na transcrição in vitro e tradução de produtos de PCR genómicos, foi desenvolvido também por van der Luijt et al. (1994) . Papadopoulos et al. (1995) relataram o desenvolvimento de uma estratégia de diagnóstico sensível e específico com base na hibridação de células somáticas denominado análise de mutação monoalélicos (MAMA). Este método simples e engenhoso envolve o uso de hamster / híbridos de células somáticas humanas, que poderia ser esperado, em muitos casos de ter apenas um dos dois alelos presentes. Para mostrar que os alelos individuais foram isolados clones de marcadores microssatélites proximais e distais para o gene de interesse foram avaliadas. Papadopoulos et al. (1995) demonstraram a utilidade desta estratégia na FAP e no câncer hereditário sem polipose. Thakker et al. (1995) apresentou um sistema de pontuação ponderada para alterações em radiografias panorâmicas, chamado de Índice Dental panorâmicas Radiografias (DPRS), como uma ferramenta de diagnóstico para a FAP. A pontuação levou em conta a natureza, extensão, e da vista das alterações ósseas e dentárias, bem como a incidência da anomalia na população em geral. Utilizando o maior valor, uma especificidade de 100% e sensibilidade de aproximadamente 68% foram obtidos. Se todos os resultados positivos foram considerados significativos, a sensibilidade foi aumentada para cerca de 82%, mas a especificidade foi reduzido para aproximadamente 88%. Em geral, cerca de 68% dos indivíduos afectados tiveram alterações significativas, e cerca de 18% tinham aspecto normal em DPR, com o restante ter alterações classificadas como mínimo ou equívocos. A utilização de testes comercialmente disponíveis para os genes ligados ao cancro familiar é uma fonte de preocupação com o possível impacto negativo sobre os pacientes. Giardiello et al. (1997) avaliaram as indicações para testes gene APC, por meio de entrevistas telefônicas com os médicos e conselheiros genéticos em uma amostra nacional de 177 pacientes de 125 famílias que foram submetidos a testes em 1995. Dos 177 pacientes analisados, 83% apresentavam características clínicas da FAP ou estavam em risco para a doença. Apenas 18,6% (33 de 177) receberam o aconselhamento genético antes dos testes, e apenas 16,9% (28 de 166), desde o consentimento informado por escrito. Em 31,6% dos casos, os médicos mal interpretados os resultados do teste. Entre os pacientes com indicações não convencionais para o teste, o índice de positividade foi de apenas 2,3% (1 de 44). Giardiello et al. (1997) concluíram que os médicos devem estar preparados para oferecer aconselhamento genético se solicitar exames genéticos. Deuter e Muller (1998) descreveu um método altamente sensível e não radioativo heteroduplex-PCR (HD-PCR) para a detecção de mutações APC no DNA das fezes. Traverso et ai. (2002) DNA purificado a partir de amostras de fezes rotineiramente coletados e rastreados para mutações APC por uma nova abordagem chamada proteína truncada digital. Foram estudadas amostras de fezes de 28 pacientes com câncer colorretal não-metastáticos, 18 pacientes com adenomas que eram pelo menos 1 cm de diâmetro, e 28 pacientes do grupo controle sem doença neoplásica. Mutações APC foram identificados em 26 dos 46 pacientes com neoplasia e em nenhum dos 28 pacientes do grupo controle. Os autores enfatizam, no entanto, que o estudo não demonstrou que o teste da proteína truncada digital é um procedimento de triagem clinicamente útil.

Gestão Clínica

Waddell e Loughry (1983) foram os primeiros a estabelecer uma ligação entre as drogas anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) e câncer de cólon. Os autores observaram o desaparecimento dos pólipos retais em um paciente com síndrome de Gardner e atribuiu corretamente esse desaparecimento ao tratamento com sulindac, um AINE que foi dado por motivos alheios. Em um estudo duplo-cego, aleatório, controlado por placebo de 22 pacientes FAP, incluindo 18 que não tinham sido submetidos a colectomia, Giardiello et al. (1993) descobriram que o sulindac oral reduziu o número e tamanho dos adenomas. O efeito foi incompleta, no entanto, levando os autores a concluir que é pouco provável para substituir colectomia como terapia primária. Giovannucci et al. (1994) relataram que os pacientes que tomam aspirina ou outros AINEs regularmente têm um risco relativo de 40 a 50% menor de câncer colorretal quando comparado com pessoas que não tomam regularmente estes medicamentos. Este efeito tem sido confirmado em vários ensaios clínicos ( Marcus, 1995 ), e a interpretação de que os AINEs promover a regressão de pólipos do cólon pela inibição da síntese de prostaglandinas tem sido apoiado por estudos genéticos em ratinhos ( Oshima et al., 1996 ). Schnitzler et ai. (1996) demonstraram que o sulindac inibiu o crescimento de células de carcinoma in vitro e causou um aumento em ARNm de APC. Eles sugeriram que o efeito destes agentes sobre a carcinogénese do cólon não foi inteiramente mediada através da inibição da biossíntese de prostaglandina. Herrmann et al. (1998) encontraram que o sulfureto de sulindac, o metabolito de sulindac, inibiu fortemente a transformação maligna induzida por Ras. Sulfeto Sulindac diminuiu a ativação induzida por Ras de seu principal efetor, o c-raf-1 quinase. Maule (1994) verificou que os enfermeiros poderiam realizar triagem por sigmoidoscopia flexível com precisão e segurança como gastroenterologistas experientes. No entanto, Kassirer (1994) , ao aceitar a utilidade de muitos mais profissionais de enfermagem em arranjos prática colaborativa, duvidou que sua função como profissionais totalmente independentes de cuidados primários seria ou o custo-benefício ou seguro. Steinbach et al. (2000) estudaram o efeito do celecoxib, um inibidor de COX-2 selectivo, em pólipos colorectais em doentes com FAP. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo de 77 pacientes, eles descobriram que os 6 meses de tratamento duas vezes ao dia com 400 mg de agente reduziu significativamente o número de pólipos colorectais. Utilizando imuno-histoquímica com anticorpos específicos para a activação, de Hardwick et ai. (2001) demonstraram a expressão de COX2 e NFKB ( 164011 ) em macrófagos do estroma em adenomas do cólon humanos. Além disso, JNK activo ( 601158 ) foi expressa em estroma e linfócitos T intra-epiteliais e células periendothelial de novos vasos sanguíneos. P38 ativo (MAPK14; 600.289 ) foi mais bem expressa nos macrófagos do estroma. Hardwick et al. (2001) concluíram que a transdução do sinal inflamatório ativo ocorre predominantemente no estroma de pólipos do cólon. Eles sugeriram que os AINEs podem exercer seus efeitos quimiopreventivos em reduzir o tamanho dos pólipos do cólon através de efeitos sobre o estroma, em vez de células epiteliais. Giardiello et al. (2002) relataram que doses padrão de sulindac não impediram o desenvolvimento de adenomas nos pacientes FAP. Durante 4 anos de tratamento, os adenomas desenvolvidos em 9 de 21 indivíduos (43%) no grupo de sulindac e em 11 de 20 pacientes no grupo de placebo (55%). Não houve diferença significativa no número médio ou o tamanho dos pólipos entre os grupos. Colectomia profilática continua a ser o tratamento de escolha para prevenir o câncer colorretal em pacientes com este transtorno. Apesar dos resultados relativamente decepcionantes com respeito à capacidade de inibição de ciclo-oxigenase para impedir os pólipos adenomatosos em doentes com FAP, Chau e Cunningham (2002) sugeriram que os AINEs e inibidores de ciclooxigenase-2 pode ser demonstrado que têm um papel na prevenção ou tratamento primário câncer colorretal do estabelecido. Martinez et al. (2003) estudaram o efeito de um polimorfismo no gene intrônica ornitina descarboxilase (ODC1; 165.640,0001 ) sobre o risco de recorrência de adenoma colorretal. Eles concluíram que o polimorfismo e aspirina ato ODC independentemente para reduzir o risco de recorrência de adenoma suprimindo a síntese e a activação do catabolismo, respectivamente, de poliaminas da mucosa do cólon. Indivíduos homozigotos para o alelo A TOC menor que relataram o uso de aspirina eram apenas um décimo mais probabilidade de ter uma recorrência de adenoma como usuários não-aspirina homozigotos para o alelo G grande.

Citogenética

Herrera et al. (1986) encontraram uma deleção intersticial constitucional de 5q15-q22 em um homem com possível síndrome de Gardner, o intestino grosso foi 'acarpetado ", com mais de 100 pólipos adenomatosos e continha um carcinoma bem diferenciado do reto, um carcinoma semelhante do ascendente cólon e melanose coli. Um pequeno neurofibroma mesentérica também foi encontrado. Além disso, o paciente teve retardo mental severo, rim ferradura, ausência do lobo esquerdo do fígado, e agenesia da vesícula biliar. Essa descoberta de uma deleção solicitado a busca de ligação com marcadores RFLP em 5q; resultados positivos indicam que a mutação determinar síndrome Gardner está localizado em 5q, provavelmente perto de bandas 5q21-q22. Kobayashi et al. (1991) descreveu uma deleção intersticial do 5q em um menino com síndrome de Gardner, que tinha deficiência mental e múltiplas anomalias menores. A exclusão envolvido q22.1-q31.1. Perda de heterozigosidade constitucional (LOH) para os marcadores no cromossomo 5 é um achado freqüente em cancros do cólon. Salomão et al. (1987) demonstraram que, pelo menos, 20% de adenocarcinomas colorectais esporádicos perder um dos alelos no cromossoma 5q, que está presente no tecido normal do hospedeiro. Ashton-Rickardt et al. (1989) revelou que mais de 50% de uma grande série de carcinomas colo tinham perdido um alelo de perto de APC, o que sugere que a perda do locus APC contribui para o processo maligno. hóquei et al. (1989) descreveu uma deleção intersticial do 5q15-q22 em dois irmãos com deficiência intelectual com polipose adenomatosa familiar. Sua mãe morreu de um retardado carcinoma inoperável do cólon com polipose extensa. Usando sondas ligadas a APC ou cromossomo 5, Okamoto et al. (1990) encontrou uma alta incidência de deleções alélicas entre os 51 tumores colorretais e 7 desmoids de 19 casos de FPC e 5 casos de síndrome de Gardner, assim como 15 cancros do cólon esporádicos. Perda APC resultou principalmente de deleção intersticial ou recombinação mitótica. Combinado tumor e análise de pedigree em uma família síndrome Gardner mostrou perda de alelos normais 5q em 3 tumores, incluindo um tumor desmoid, o que sugere o envolvimento de hemizygosity ou homozigose do gene APC defeituoso na carcinogênese do cólon e, possivelmente, em neoplasias extracolonic. Cruz et al . (1992) relataram um paciente do sexo masculino e sua tia materna com a síndrome de Gardner e deficiência mental que tinha uma deleção intersticial do 5q22-q23.2, eliminando o gene APC. Dois outros membros normais da família tiveram a inserção direta subjacente do cromossomo 5 (dir ins (5) (q31.3q22q23.2)). Cruz et al. (1992) sugeriram que as inserções directas familiares deve ser considerada como uma causa de síndromes de microdeleção recorrentes. Hodgson et al. (1993) relataram dois casos de supressão 5q associados com FAP. Eles observaram que cinco casos haviam sido notificados anteriormente. Nos seus dois casos, bem como em um daqueles previamente reportados, polipose macroscópica foi confinado ao cólon proximal em pacientes na casa dos trinta, embora adenomatose microscópica foi mostrado no cólon distai com ocasionais mais pólipos individuais. Ambos os assuntos tiveram cistos dermóides e CHRPE foi visto em um. O último paciente, que teve a mais extensa eliminação, também mostrou doença Caroli (dilatação das vias biliares distais com a formação de cálculos intra-hepática), ver 263200 . Barber et al. (1994) descreveu uma mulher adulta institucionalizada que foi encaminhado para estudos cromossômicos por causa do comportamento autista. Um alto risco de câncer colorretal foi previsto quando uma deleção intersticial do 5q foi encontrado em linfócitos e exclusão do MCC ( 159.350 ) e os genes APC confirmado por análise molecular. Polipose coli e carcinoma do recto adenomatosa foram diagnosticados subsequentemente no paciente. O del (5) (q15q22.3) surgiu como resultado de recombinação dentro do aro de inserção formada na meiose pela inserção directa encontrado na mãe do paciente. Numa família holandesa FAP, van der Luijt et al. (1995) detectado um rearranjo da linha germinativa na forma de uma translocação recíproca t constitucional (5, 10) (q22; q25), que resulta na ruptura do gene de APC e um alelo nulo, aparentemente. Os pacientes apresentaram características clínicas atípicas, ou seja, uma idade um pouco tardia de aparecimento de cancro colo-rectal e um reduzido número de pólipos colorretais que eram principalmente sésseis e localizada predominantemente no cólon proximal. Isto foi pensado para ser a primeira descrição de uma translocação recíproca interrompendo o gene APC. De Chadarevian et al. (2002) identificaram uma inversão constitucional, inv (5) (q22-q31.3), associada a FAP em 3 gerações de uma família mexicana. O proband era um macho de 16 meses de idade, com uma história de massas hepáticas de 8 meses, biópsias de que tinha sido diagnosticado como vários adenomas. O transplante de fígado foi realizada. Seu irmão tinha morrido em quase 2 anos de idade, após a ressecção de um tumor diagnosticado como hepatoblastoma. A história da família incluiu um avô paterno, que morreu de câncer de cólon. A criança, seu pai e um tio paterno foram encontrados para transportar a mesma inversão constitucional. Colonoscopia no pai demonstrou extensa polipose colônica. A análise molecular falharam em demonstrar uma proteína APC truncada ou uma mutação APC, sugerindo que o fenótipo desta família podem ser o resultado de um efeito de posição.

Cartografia

Pela análise das famílias com FAP, Bodmer et al. (1987) encontraram ligação ao marcador C11p11 no cromossomo 5q (pontuação máxima lod de 3,26). A maioria das famílias estudadas foram os casos de síndrome de Gardner, com lesões extracolonic como o cisto epidermóide, mandíbula osteomata e tumores desmóides fibrosos. As conclusões do Bodmer et al. (1987) sugeriu que a síndrome de Gardner e câncer colorretal familial são distúrbios alélicas. Num papel acompanhante, Solomon et al. (1987) demonstraram que, pelo menos, 20% de adenocarcinomas colorectais esporádicos perder um dos alelos no cromossoma 5q, que está presente no tecido normal do hospedeiro. Os resultados sugerem que um locus no 5q é crítico para a progressão do cancro colo-rectal. simultaneamente e independentemente, Leppert et al. (1987) demonstraram ligação do FAP em cinco famílias para um marcador na região de 5q22 (pontuação LOD máximo de 5,0). Em duas das famílias, os indivíduos afetados tinham lesões típicas da síndrome de Gardner, em 3 famílias, era típico de polipose coli. Embora a maioria das informações de ligação foi fornecido pelas famílias com o fenótipo FAP, os resultados indicaram que a síndrome de Gardner e FAP são distúrbios alélicas. Através de estudos em 6 famílias, Nakamura et al. (1988) refinada a localização genética do locus polipose para uma posição de cerca de 17 cm de distância da sonda de DNA C11p11 em 5q21-q22. Três das famílias tinham o fenótipo FAP e 3 tiveram síndrome de Gardner. Nas famílias FAP holandeses, Meera Khan et al. (1988) descobriram que o RFLP utilizado por Bodmer et al. (1987) e Leppert et al. (1987) foi minimamente informativo por causa de sua baixa heterozigosidade. Por outro lado, um outro relacionado com RFLP D5S37 e, anteriormente localizada em 5q21 mostrou estreita ligação a FPC (lod = 7,85 no theta = 0,048 com 95% de probabilidade limites 0,005-0,145). Os resultados foram interpretados como uma indicação de que a localização mais provável do gene APC está na banda 5q22 muito perto 5q21 ou na zona de transição entre essas duas bandas. Construindo humano / hamster linhas de células híbridas utilizando células de pacientes com deleções no APC região 5q15-q21, Varesco et al. (1989) identificaram três marcadores derivados de ilhas CpG-ricos que mapeadas dentro das exclusões e eram, portanto, perto do gene APC. Lasser et al. (1994) estudou a 2 geração, família de 12 membros em que três indivíduos, um pai e uma filha e filho de mães diferentes, tinha FAP e 2 filhos pela segunda esposa teve pólipos e meduloblastomas. Lasser et al. (1994) afirmou que os irmãos tinham "síndrome Turcot '; no entanto, a análise sugere ligação com o locus APC (lod score de 1,92 no marcador D5S346), indicando que eles tinham FAP e desenvolveu tumores cerebrais, de acordo com cérebro síndrome tumor-polipose 2 .

Genética Molecular

Em quatro pacientes não relacionados com polipose adenomatosa coli, Groden et al. (1991) identificaram quatro diferentes mutações heterozigóticas de inactivação no gene APC ( 611731.0001 - 611731.0004 ). na linha germinativa de 5 doentes com FAP ou síndroma de Gardner, Nishisho et al. (1991) identificaram quatro mutações pontuais no gene APC ( 611731,0005 - {611731,00008}) utilizando tanto a ribonuclease (RNase) ensaio de protecção de ADN amplificado por PCR e sequenciação directa de produtos de PCR clonados. Uma mutação ( 611731,0006 ) foi encontrada em dois pacientes não relacionados: 1 tinha polipose adenomatosa eo outro tinha um tumor desmoid. Miyoshi et al. (1992) as mutações da linha germinativa identificados no gene APC em 53 (67%) de 79 doentes com polipose adenomatosa familiar independentes. Vinte e oito mutações eram pequenas deleções e 2 foram inserções de 1 ou 2 pb; 19 eram mutações pontuais, resultando em códons de parada, e quatro eram mutações pontuais missense. Assim, 92% das mutações foram previstos para resultar no truncamento da proteína de APC. Mais de dois terços (68%) das mutações foram agrupados na metade 5-prime da última exon, e cerca de dois quintos do total de mutações ocorreram em 1 de 5 posições. Os resultados sugeriram que a parte do terminal C da proteína é necessária para a função apropriada. Utilizando electroforese em gel desnaturante (DGGE), Fodde et al. (1992) identificou oito diferentes mutações da linha germinativa no gene APC (veja-se, por exemplo, {611731,00012} - 611731,0018 ) em doentes holandeses com FAP. Todas as mutações resultou em proteínas truncadas. genes modificadores Humar et al. (2000) realizaram a análise de mutações em 130 membros de uma família FAP exibindo forte variação fenotípica. Nenhum dos três polimorfismos comuns detectados no COX2 ( 600,262 ) de codificação e região do promotor segregada com um determinado fenótipo, e nem a dimensão nem quantidade de COX2 transcrição mostraram qualquer correlação com a expressão da doença, em membros da família. Os autores concluíram que as alterações da linha germinativa no gene da COX-2 é improvável que conta para o desenvolvimento da doença em doentes com polipose adenomatosa familiar extracolônica. Plasilova et al. (2004) genotipados 50 membros pertencentes a um grande FAP suíço parentes com manifestações extracolônicas para 28 marcadores polimórficos abrangendo 58,7 cM da região 1p36-p32. Usando análise de ligação de 2 pontos, eles não encontraram nenhuma evidência para a existência de um locus modificador dominante para a doença FAP extracolônica. A análise da mutação do gene modificador candidato MYH ( 604933 ) em todos os membros da família identificou apenas um polimorfismo V22M anteriormente descrita em 1 e 2 inalterados membros afectados. Plasilova et al. (2004) , assim, excluída a região 1p36-p33 como um locus modificador e MYH como um gene modificador de doença extracolônica neste parentes.

Patogênese

Hsu et al. (1983) descobriram que os pólipos de síndroma de Gardner são multiclonal de origem, como o são os tumores em neurofibromatose (NF1; 162200 ) e Tricoepitelioma (CTLD1; 132700 ). Rasheed et al. (1983) demonstraram que os fibroblastos da pele de pacientes com síndrome de Gardner e polipose coli mostraram aumento da susceptibilidade à transformação induzida por retrovírus e aneuploidia cromossomal. Chen et al. (1989) concluiu que o tempo de vida in vitro de fibroblastos da pele cultivados de indivíduos com CPE é marcadamente aumentado quando comparado com o de indivíduos normais. Boland et al. (1995) realizaram microallelotyping de muitas regiões de tumores colorretais individuais para determinar a seqüência e ritmo de perda de alelos em 5q, 17p e 18q durante a progressão neoplásica. Sem as perdas de alelos foram encontrados em tecidos normais circundantes neoplasias colorectais, mas as perdas ocorreram abruptamente em 5q na transição do epitélio de cólon normal para o adenoma benigno e de 17p na transição de adenomas para carcinomas, indicando um papel fundamental para estes prejuízos na progressão tumoral . Perdas alélicas eram uniformes em todo adenomas e carcinomas benignos extensivamente microdissectados. No entanto, a heterogeneidade alélica substancial foi encontrada em displasia de alto grau, a lesão de transição entre adenoma e carcinoma. Boland et al. (1995) concluíram que 5q (presumivelmente APC) e 17p (presumivelmente p53) estão associados com ondas abruptas de expansão clonal neoplásico. É amplamente aceito que os tumores são monoclonais na origem, decorrente de uma mutação ou uma série de mutações em uma única célula e seus descendentes ( Fialkow, 1979 ). Resultados contraditórios foram relatados por Novelli et al. (1996) que usou direta de hibridização in situ com sondas cromossômicas Y para examinar a origem clonal de adenomas do cólon e mucosa intestinal sem envolvimento de um indivíduo mosaico XO / XY com FAP. Neste paciente, das criptas do intestino delgado e grosso eram clonais, mas, pelo menos, 76% dos microadenomas foram policlonal de origem. Embora outras interpretações foram consideradas, tais como colisão de tumores separados, Novelli et al. (1996) sentiu os resultados favoreceram mais fortemente a verdadeira natureza policlonal dos pólipos. Ao examinar erros de replicação de DNA em tumores específicos, Homfray et al. (1998) não encontraram evidências de defeitos de reparo de mutações que ocorrem antes da APC na patogênese dos tumores colorretais esporádicos. Os autores concluíram que as mutações APC, ao invés de instabilidade genômica, são os eventos que iniciam em tumorigênese esporádica. Lynch e Smyrk (1998) afirmou que múltiplos pólipos de glândulas fúndicas tinha precedido a descoberta da patologia no cólon em um número relativamente grande de seus pacientes com FAP atenuada. A natureza da desmoids em FAP é controversa, com argumentos a favor e contra uma origem neoplásica. Proliferações neoplásicas são, por definição monoclonal, enquanto processos reativos se originam de um fundo policlonal. Middleton et al. (2000) examinaram clonalidade de 25 amostras de tecido de 11 pacientes desmoid FAP femininos, avaliando os padrões de inativação do cromossomo X para calcular uma taxa de clonalidade. ; Amplificação por PCR de um CAG polimórfica curto repetições em cadeia (STR) uma sequência adjacente a um sítio de enzima de restrição sensível à metilação no gene do receptor de androgénio humano (AR 313700 foi usada). Vinte e uma amostras de 9 pacientes foram informativos para o ensaio. As amostras de todos os casos informativos composto uma média de 66% de células clonais. Middleton et al. (2000), concluiu que os tumores desmóides FAP-associados são verdadeiros neoplasias. Shih et al. (2001) descobriram que as células displásicas no topo de criptas de pequenos adenomas colorretais alterações APC contido. Em contraste, a célula na base desses mesmos criptas não contêm alterações da APC e não foram clonalmente relacionada com as células transformadas anteriores. Estes resultados implícita de que o desenvolvimento de pólipos adenomatosos prossegue através de um mecanismo de "cima para baixo". Células geneticamente alteradas nas porções superficiais da mucosa espalhar lateralmente e para baixo para formar novas criptas que primeiro se conectar a preexistente criptas normais e, eventualmente, substituí-los. Em uma revisão de relatórios de patologia de 44 indivíduos com FAP, Crabtree et al. (2001) encontraram uma correlação entre adenoma: cripta e conta macroscópicas adenoma (r = 0,82, p inferior a 0,001) dentro de indivíduos. Não houve variação na densidade aparente pólipo dentro de um único cólon ao nível microscópico. Também não houve aumento relacionado à idade detectável na contagem de adenoma macroscópica entre irmãos sobre a faixa etária em que colectomias havia sido realizada. Os autores concluíram que a variação na gravidade da doença é susceptível de resultar de diferentes taxas de iniciação do tumor, e não de diferenças na progressão de microadenomas para adenomas macroscópicos. A aparente falta de associação entre o número de adenoma e idade sugeriram que a maioria dos tumores pode ser iniciada relativamente cedo na vida de um paciente. Houlston et al. (2001) de forma abrangente os mecanismos de avaliação subjacentes variabilidade fenotípica em indivíduos com FAP. Consulte também 'Função APC Gene na Doença "em 611731 .

Genética de populações

Na polipose Registry Colon Johns Hopkins Hospital, criada em 1973 e que abrange seis estados e no Distrito de Columbia, 98 Gardner famílias síndrome e 47 APC famílias foram registrados até abril de 1988. (A síndrome de Peutz-Jeghers ( 175200 ) foi registrada em 19 famílias.) Queime et al. (1991) estimou a prevalência de APC como 2,29 x 10 (-5) na região norte da Inglaterra. Bisgaard et al. (1994) relataram resultados com base em um registro polipose dinamarquês nacional, que incluiu todos os casos dinamarqueses conhecidos da FAP e seus familiares. Ao identificar todos os pacientes FAP nascidos entre 1920 e 1949, eles encontraram a freqüência da doença será de 1 em 13.528. Penetrância da doença para casos herdados foi próxima de 100% em 40 anos. A taxa de mutação encontrada pelo método direto foi de 9 mutações por milhão de gametas por geração, ea proporção de novos mutantes foi estimada em 25%. Aptidão para pacientes entre 15 e 29 anos foi encontrado para ser próximo a 1, enquanto que para pacientes com mais de 30 de fitness foi reduzida. Aptidão aumentado ao longo dos três décadas a partir da data de nascimento (entre 0,44 e 0,71), provavelmente porque o tratamento se tornou mais difundido e eficaz. Quando Bisgaard et ai. (1994) usou o condicionamento físico geral, no período, de 0,87, para estimar a taxa de mutação pelo método indireto, encontraram um valor menor do que pelo método direto, ou seja, cinco mutações por milhão de gametas por geração. Charames et al. (2008) identificaram uma grande deleção heterozigótica na região promotora da APC em membros afetados de um grande canadense Menonita parentes com polipose adenomatosa coli e câncer de cólon. A mutação foi mostrado resultar no silenciamento transcricional do alelo APC. Os resultados foram consistentes com um efeito fundador nesta população geneticamente isolada.

História

Gardner (1972) descreveu a descoberta da síndrome de Gardner. Ele foi apresentado à grande família Utah com polipose colônica por um estudante pré-médico, que estava em seu curso de genética, em 1947. Esta família foi a base do relatório sobre polipose por Gardner (1951) . Ele também estudou osteomas múltiplos e descreveu o padrão de herança autossômica dominante e afirmou que "como uma hipótese de trabalho o mesmo gene é postulada para influenciar tanto anormalidades", polipose e osteomas ( Gardner e Plenk de 1952 ). No período de 1950 a 1953, 4 tipos de crescimentos anormais (polipose múltipla intestinal, osteomas, fibromas e cistos sebáceos) foram observadas nos mesmos membros da família. Tumores desmóides, anomalias dentárias, carcinoma da ampola de Vater, e carcinoma de tireóide foram posteriormente descritas. Smith (1958) observaram tumores desmóides e cicatrizes pós-operatórias em pacientes com polipose e iniciou a denominação "síndrome de Gardner. Gardner et al. (1982) observaram uma perda aleatória excessiva e ganho de cromossomos individuais em linfócitos e fibroblastos cultivados de pacientes com síndrome de Gardner e polipose coli e de crianças em situação de risco para vários adenomas no colorectum. A heteromorfismo consistente do cromossomo 2, provisoriamente identificado como uma exclusão, foi observada em 17 pacientes com múltiplos pólipos do cólon e em 2 pessoas, com idades entre 6 e 13 anos, em situação de risco para a síndrome de Gardner, mas ainda sem pólipos colorretais. O heteromorfismo não foi encontrado em 2 pacientes com ocasionais adenomas discretos ou em 18 controles sem síndrome de Gardner ou polipose coli. A porção do cromossomo 2 foi afetada 2q14.3-q21.3. Fineman et al. (1984) fez de alta resolução estudos citogenéticos de cromossomos mitóticos em sangue periférico de dois pacientes com síndrome de Gardner e 2 com polipose familiar, sem exclusão foi encontrado no cromossomo 2. Kasukawa et al. (1983) também poderia encontrar nenhuma anormalidade do cromossoma 2. Lucas e Baylin (1984) concluíram que a actividade da ornitina descarboxilase ( 165640 ) pode ser um marcador útil para o genótipo de polipose familiar. Esta enzima limitante da taxa na via biossintética de poliamina é essencial para a proliferação da mucosa intestinal. Altos níveis de atividade foram encontrados na mucosa do cólon aparentemente normal a partir de 11 de 13 pacientes com polipose familiar e em todos os pólipos biópsia desses mesmos pacientes. Mucosa de pólipos displásicas mostrou atividade descarboxilase ornitina maior média de mucosa de pólipos que não eram displásicos. Entre clinicamente não afetados parentes de primeiro grau de pacientes com polipose familiar, observou-se uma distribuição bimodal de atividade ornitina descarboxilase, um pico na média dos controles normais e outro no médio para mucosa aparentemente normal de pacientes afetados. Em 40 pacientes dinamarqueses com polipose coli familiar, Pandey et al. (1986) encontraram um aumento da frequência de Gm3; 5; 13. As duas condições não podem ser distinguidos por esta abordagem. partes superiores et al. (1993) descreveram uma família com autossómica dominante polipose cólica aparentemente normal, o que não estava ligado ao locus da APC. Stella et al. (1993) relataram estudos em duas famílias com uma forma variante de FAP: o número de pólipos do cólon foi baixa e variável (de 5 a 100) e a doença apresenta uma evolução mais lenta do que nos casos habituais de FAP, com o cancro do cólon ocorrendo idade mais avançada, apesar de início precoce das manifestações intestinais. O gene APC foi excluído como o local da mutação por estudos de ligação utilizando marcadores intragênicos e intimamente ligados.

Veja também:

Armstrong et al. (1997) ; Benecke (1931) ; Berk et al. (1981) ; Botstein et al. (1980) ; Chang et al. (1968) ; dinamarqueses (1975) ; dinamarqueses (1976) ; Davies et al. (1995) ; Dhaliwal et al. (1990) ; Duhamel et al. (1960) ; Eccles et ai. (1997) ; Endo e Kasukawa (1987) ; Giardiello et al. (1997) ; Haggitt e Booth (1970) ; Hyson e Burrell (1976) ; Ingram e Oldfield (1937) ; Kaplan et al. (1982) ; Kartheuser et al. (1999) ; Leffall et al. (1977) ; Leppard e Bussey (1975) ; Lewis e Mitchell (1971) ; Lindgren et al. (1992) ; Lynch e de la Chapelle (2003) ; MacDonald et al. (1967) ; McKusick (1962) ; Murphy et al. (1980) ; Naylor e Lebenthal (1980) ; Pavlides et al. (1977) ; Phillips (1981) ; Pierce (1972) ; Rider et ai. (1986) ; Sanchez et al. (1979) ; Schneider et al. (1983) ; Shemesh (1985) ; Sivak e Jagelman (1984) ; Thompson et al. (1983) ; partes superiores et al. (1992) ; Vanhoutte (1970) ; Veale (1960) ; Watanabe et al. (1978) ; Yanemoto et al. (1969)

Referências

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GEDR

PARCERIAS

domingo, 19 de janeiro de 2014

Aula Sindrome de Williams

Hipofosfatasia

Polipose adenomatosa familiar 1; FAP1