A doença de Wolman representa a manifestação mais grave de deficiência de lípase ácida lisossomal. Os fenótipos mais leves formam o grupo das doenças de armazenamento de ésteres do colesterol (ver este termo). A enzima lípase ácida desempenha um papel essencial na hidrólise lisossomal tanto do colesterol esterificado quanto dos triglicerídeos de origem lipoproteica. Na doença de Wolman, a forma mais rara de deficiência de lípase ácida, estes lipídeos acumulam-se na maioria dos tecidos.
Foram descritos aproximadamente 50 casos na literatura.
A doença pode, por vezes, apresentar-se no feto (hepatomegalia, ascite, suprarrenal calcificada), mas a apresentação ocorre mais tipicamente nas primeiras semanas de vida com distensão abdominal e grande hepatosplenomegalia, a qual pode ser muito grave, o que também pode ocorrer no período neonatal, além de ascite às vezes. A presença de glândulas suprarrenais calcificadas, que é revelada por radiografia, é um sinal quase constante e muito característico. Os mielogramas revelam a presença de histiócitos esponjosos, embora este não seja um achado específico. As crianças apresentam distúrbios digestivos significativos (como vómitos e diarreia com esteatorreia), que podem levar a parada súbita do crescimento ponderal e degradação psicomotora progressiva na ausência de sinais neurológicos específicos. Mais tarde, tornam-se aparentes anemia grave e caquexia. Poucas crianças sobrevivem mais do que um ano de idade.
A doença segue um padrão de hereditariedade autossómica recessiva. A deficiência enzimática resulta em mutações graves do gene lípase ácida (LIPA ou LAL), localizado no 10q24-q25. O diagnóstico é rapidamente confirmado através da quantificação da actividade enzimática nos leucócitos (ou fibroblastos), revelando quase uma deficiência total.
O diagnóstico pré-natal pode ser realizado através da quantificação da actividade enzimática ou através da pesquisa de mutações em amostras de vilosidade coriónicas.
Até ao momento, não existe tratamento específico para a doença de Wolman. Contudo, em dois casos publicados, um transplante de medula óssea ou de sangue do cordão umbilical muito precoce pareceu oferecer bons resultados após 4 anos de seguimento. Apesar de a substituição enzimática e terapia génica terem mostrado resultados muito promissores no camundongo knock-out para o gene LAL, estes estudos não podem ser necessariamente aplicados na doença de Wolman pois o fenótipo murino é mais semelhante ao da doença de armazenamento de ésteres do colesterol.
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Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations – Thomas M. Devlin
http://www.pediatriasaopaulo.usp.br/upload/pdf/747.pdf
http://www.manualmerck.net
http://www.neurolipidoses.com.br/pacientes/sobre_neurolipidoses/doenca_wolman
Foram descritos aproximadamente 50 casos na literatura.
A doença pode, por vezes, apresentar-se no feto (hepatomegalia, ascite, suprarrenal calcificada), mas a apresentação ocorre mais tipicamente nas primeiras semanas de vida com distensão abdominal e grande hepatosplenomegalia, a qual pode ser muito grave, o que também pode ocorrer no período neonatal, além de ascite às vezes. A presença de glândulas suprarrenais calcificadas, que é revelada por radiografia, é um sinal quase constante e muito característico. Os mielogramas revelam a presença de histiócitos esponjosos, embora este não seja um achado específico. As crianças apresentam distúrbios digestivos significativos (como vómitos e diarreia com esteatorreia), que podem levar a parada súbita do crescimento ponderal e degradação psicomotora progressiva na ausência de sinais neurológicos específicos. Mais tarde, tornam-se aparentes anemia grave e caquexia. Poucas crianças sobrevivem mais do que um ano de idade.
A doença segue um padrão de hereditariedade autossómica recessiva. A deficiência enzimática resulta em mutações graves do gene lípase ácida (LIPA ou LAL), localizado no 10q24-q25. O diagnóstico é rapidamente confirmado através da quantificação da actividade enzimática nos leucócitos (ou fibroblastos), revelando quase uma deficiência total.
O diagnóstico pré-natal pode ser realizado através da quantificação da actividade enzimática ou através da pesquisa de mutações em amostras de vilosidade coriónicas.
Até ao momento, não existe tratamento específico para a doença de Wolman. Contudo, em dois casos publicados, um transplante de medula óssea ou de sangue do cordão umbilical muito precoce pareceu oferecer bons resultados após 4 anos de seguimento. Apesar de a substituição enzimática e terapia génica terem mostrado resultados muito promissores no camundongo knock-out para o gene LAL, estes estudos não podem ser necessariamente aplicados na doença de Wolman pois o fenótipo murino é mais semelhante ao da doença de armazenamento de ésteres do colesterol.
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Os lisossomos são geralmente esféricos e de tamanho variável, delimitados por uma membrana. São formados a partir do Complexo de Golgi. As enzimas lisossomais são sintetizadas como pré-enzimas no Retículo Endoplasmático, sendo glicosiladas e destinada ao Complexo de Golgi para serem posteriormente envelopadas em vesículas de transporte.
A enzima Lipase ácida lisossomal humana, presente nos lisossomos, hidrolisa triacilglicerol em ácidos graxos livres + glicerol, e, também, hidrolisa ésteres de colesterol em colesterol + ácidos graxos. Essa enzima é crítica no metabolismo do colesterol, pois serve para tornar colesterol livre no sangue para as necessidades da célula e organismo.
Doenças relacionadas à deficiência da Enzima Lipase ácida lisossomal humana:
-- Doença de armazenamento de colesteril-éster
-- Doença de Wolman
Ambas são doenças genéticas.
A doença de armazenamento de colesteril-éster é evidenciada por hipercolesterolemia, hepatomegalia e precocidade de aterosclerose. Pacientes apresentam níves baixíssimos de Enzima Lipase ácida lisossomal humana. Esse nível baixo é suficiente para hidrolisar triacilglicerois, mas não colesteril-ésteres. Por tanto, evidencia-se o acúmulo de colesterol-éster nos tecidos do doente.
A doença de Wolman ( Xantomatose Familiar) é uma doença genética do grupo das lipidoses, que são doenças causadas por deficiências na síntese das enzimas que metabolizam as gorduras no organismo. Isso causa acúmulo de subprodutos gordurosos nos tecidos, prejudicando vários órgãos do corpo. No caso da Doença de Wolman, a deficiência da enzima lipidase ácida provoca acúmulo de triglicerídeos e de colesterol no fígado, baço, intestino e gânglios linfáticos. Ocorre o aumento do baço e fígado, e ocorre o depósito de cálcio nas glândulas supra-renais [ fazendo com que endureçam e ocorra diarreia gordurosa (esteatorreia) ] Tanto o aumento do volume das glândulas adrenais ou supra-renais quanto as calcificações podem ser vistos no exame de Raio X de abdômen simples.
A Doença de Wolman manifesta-se em bebês e é fatal, geralmente por volta de 1 ano de idade. Nesse tipo de deficiência da Enzima Lipase ácida lisossomal humana, não há atividade detectável da enzima lipase ácida.
Bom galera, a conversa foi super rápida, né? Desculpas, mas não consegui reunir materiais bons e suficientemente plausíveis [pois não sei inglês ;~~ ]. Porém, espero que esclareça alguma dúvida, e o mais importante, olhe o tanto que o colesterol participa de TUDO no nosso organismo...
Fontes:Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations – Thomas M. Devlin
http://www.pediatriasaopaulo.usp.br/upload/pdf/747.pdf
http://www.manualmerck.net
http://www.neurolipidoses.com.br/pacientes/sobre_neurolipidoses/doenca_wolman
| Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque a deficiência de lipase ácido lisossomal é causada por mutação homozigose ou heterozigose composta no gene LIPA ( 613.497 ) no cromossomo 10q24-q25. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Descrição | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| A deficiência de lipase ácido lisossômico provoca dois fenótipos distintos nos seres humanos: Doença de Wolman e doença de armazenamento de éster de colesterol (CESD). Doença de Wolman é uma doença fulminante de início precoce da infância com infiltração maciça do fígado, baço e outros órgãos por macrófagos cheios de ésteres de colesterol e triglicéridos. A morte ocorre cedo na vida. Doença de Wolman é muito raro, com uma incidência de menos de um em cada 100 mil nascidos vivos. CESD é uma doença mais branda, mais tarde, de início com o envolvimento hepático primário por macrófagos inchados de ésteres de colesterol. Esta doença visceral lentamente progressiva tem um espectro muito amplo de envolvimento varia de início precoce com cirrose grave de início mais tardio da doença mais lentamente progressiva hepática com a sobrevivência até a idade adulta (resumo por Du et al., 2001 ). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características Clínicas | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Doença de Wolman Wolman et al. (1961) descreveu três irmãos em quem envolvimento das vísceras era uma característica importante e morte ocorreram com a idade de cerca de 3 meses. Xantomatosos alterações foram observadas no fígado, supra-renais, baço, nódulos linfáticos, medula óssea, intestino delgado, os pulmões, e timo, e ligeiras alterações foram encontradas na pele, retina e do sistema nervoso central. As supra-renais foram calcificada. A morte foi considerada devida à má absorção intestinal, resultante do envolvimento do intestino. Os pais, judeus persas, eram primos. Lipídios no plasma eram normais ou moderadamente elevada. Várias características sugerem que a entidade é distinta da hipercolesterolemia e hiperlipidemias. três casos, o primeiro dos Estados Unidos, foram relatados por Crocker et al. (1965) , que deu nenhuma informação sobre a etnia. O quadro clínico relativamente inespecífica inclui pobre ganho de peso, vômitos, diarréia, aumento da hepatoesplenomegalia com protuberância abdominal, e morte por insuficiência nutricional por 2 a 4 meses de idade. As células espumosas são encontradas na medula óssea e linfócitos vacuolizadas no sangue periférico, como na doença de Niemann-Pick ( 257200 ). Difusa pontuada calcificação da supra-renais é típico. Infiltração de células de espuma disseminada é encontrado em muitos órgãos. Grandes aumentos no colesterol são encontrados nos órgãos. Konno et al. (1966) relataram uma família japonesa com três irmãos afetados. Spiegel-Adolf et al. (1966) relataram três irmãos afetados em uma família americana. Lough et al. (1970) descreveu uma criança afetada de ascendência grega em quem adrenals calcificadas foram demonstradas no 5 º dia de vida. Roytta et al. (1992) relataram o caso de uma menina de 1 mês de idade, afetada nas Ilhas Åland, o primeiro exemplo escandinavo publicado da doença de Wolman. A biópsia de pele mostrou acúmulos citoplasmáticos idênticos aos observado em dois irmãos Aland Islander que morreram com a idade de cerca de 3 meses, durante os anos 1950. Análise genealógica mostrou que as duas famílias tinham antepassados da mesma área restrita, bem como antepassados comuns durante o século 17. Os pais dos dois irmãos afetados nasceram em uma pequena ilha e foram relacionados entre si "de muitas maneiras diferentes. Disease colesterílico Armazenamento Schiff et al. (1968) descreveu éster de colesterol doença de armazenamento do fígado em irmão adolescente e irmã cujo fígados eram na cor laranja. Quatro irmãos mais jovens apresentaram alterações mais leves. Os pais não eram conhecidos para ser relacionado. Acúmulo de tecido de ésteres de colesterol e triglicérides ocorre tanto esta doença e doença de Wolman. As alterações químicas e enzimáticas são semelhantes. A diferença marcada na expressão fenotípica é explicada, mas é comparável à diferença entre Hurler ( 607,014 ) e Scheie ( 607,016 ) síndromes, as formas adultas e infantis final de leucodistrofia metacromática (ver também 607015 ), e as formas clássicas e viscerais, e A B ( 607.616 ), respectivamente, da doença de Niemann-Pick. Em contraste com a doença de Wolman, doença de armazenamento de éster de colesterol é relativamente benigna; no entanto, em uma sibship 3 irmãs morreu de insuficiência hepática aguda nas idades de 7, 9 e 17 anos ( Beaudet et al., 1977 ). A acumulação de gorduras neutras e ésteres de colesterol nas artérias predispor pessoas afectadas a aterosclerose. Hipercolesterolemia é comum. Hepatomegalia maciça e fibrose hepática pode levar a varizes esofágicas. Um ácido lisossomal lipase, enzima deficiente tanto doença de Wolman e doença de armazenamento de éster de colesterol, é um dos três isozimas de lipase de ácido. Veja lipase B (LIPB; 247.980 ) e C (LIPC; 151670 ). Young e Patrick (1970) comentou sobre a existência de casos com as mesmas alterações bioquímicas e histológicas como na forma infantil aguda (doença de Wolman), mas com início mais tardio e um curso muito menos fulminantes. Um de seus casos estava vivo e bem na idade de oito anos, não mostrando nenhuma anormalidade clínica diferente hepatomegalia moderada. A mesma enzima é deficiente em todos estes casos. Assim, eles sugeriram 'deficiência de ácido lipase' o termo para todo o grupo, com a doença de Wolman como a designação para a forma infantil aguda. Besley et al. (1984) relataram o primeiro paciente observado na Irlanda. Então, aos 39 anos, com hepatomegalia e do mar azul histiócitos na medula óssea, o paciente sofria de períodos recorrentes de mal-estar geral e diarréia desde os 21 anos. Cagle et al. (1986) concluíram que os pacientes com CESD estão em risco para o desenvolvimento de hipertensão pulmonar. Tal foi reconhecido em um paciente de 15 anos de idade, que morreu aos 18 anos. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características bioquímicas | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Patrick e Lago (1969) demonstrou uma deficiência de lipase de ácido (éster de colesterilo hidrolase; EC 3.1.1.13 ). que aparentemente leva à acumulação progressiva de triglicéridos e ésteres de colesterol nos lisossomos nos tecidos de pessoas afectadas Burton e Reed (1981) demonstraram material de reacção cruzada com anticorpos contra a lipase ácido em fibroblastos de três doentes com doença de Wolman e 3 com a doença de armazenamento de éster de colesterol. A quantificação do CRM apresentaram níveis normais em ambos os tipos de células. A actividade da enzima foi reduzida cerca de 200 vezes em fibroblastos de doenças Wolman e 50 - a 100 vezes em células de doença de armazenamento de éster de colesterol. Doença de armazenamento de éster de colesterol foi proposto para ser um distúrbio alélica para doença de Wolman ( Assmann e Fredrickson, 1983 ). Apoiando a natureza alélica de Wolman e doenças de armazenamento de éster de colesterol é a ocorrência de eventuais compostos genéticos, ou seja, os casos de gravidade intermediária ( Schmitz e Assmann, 1989 ). Em ambas as doenças Wolman e colesterol doença de armazenamento de éster, Chatterjee et al. (1986) demonstraram que as células tubulares renais derramado na urina são carregados com ésteres de colesterol e triglicerídeos e que LIPA está faltando nestas células. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Diagnóstico | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Desai et ai. (1987) fez o diagnóstico pré-natal de CESD pela demonstração da atividade lipase deficiente lisossômico ácido em amniócitos cultivadas a partir de um feto em risco. As descobertas no feto afetado em 17 semanas foram descritos. Colesterol lisossômico maciça e acúmulo de lipídios foi demonstrado em hepatócitos fetais, células supra-renais, e sinciciotrofoblastos. Destaca-se o achado de necrose extensa nas glândulas supra-renais fetais. Necrose da adrenal pode preceder a calcificação observadas depois nestes pacientes. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gestão Clínica | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Di Bisceglie et al. (1990) conseguiram demonstrar nenhuma alteração significativa nas concentrações de lipoproteínas séricos ou histopatologia hepática após 12 meses ou mais de tratamento com lovastatina, um agente redutor do colesterol. Yokoyama e McCoy (1992) observaram uma melhora com colestiramina combinado e terapia lovastatina. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética Molecular | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Em uma paciente de 12 anos com doença de armazenamento de éster de colesterol de uma família polonesa-alemã não consangüíneos, Klima et al. (1993) detectado heterozigosidade composto por mutações no gene LIPA, uma mutação no local de junção resultante exão saltando ( 613497,0002 ) e um alelo nulo. Aslanidis et al. (1996) determinou que o alelo nulo LIPA deste paciente carregava uma mutação término prematuro ( 613.497,0003 ). Em um probando com doença de Wolman, o filho de pais não relacionados, que tinham dois irmãos mais velhos afetadas, Anderson et al. (1994) encontrada heterozigosidade composto por mutações no gene LIPA, uma inserção de 1 pb ( 613497,0004 ) e uma mutação de sentido errado (L179P, 613497,0001 ). Aslanidis et al. (1996) relataram mutações em 1 CESD e 2 pacientes com doença de Wolman e demonstraram que a diferença genética funcionalmente relevantes entre os fenótipos é que a mutação no local de splice detectados na doença do paciente Wolman ( 613497,0005 ) permitido nenhum processamento correcto, ao passo que o defeito observado em CESD ( 613.497,0002 ) permitido algum processamento correcto (3% do ARNm total), e, portanto, a síntese da enzima funcional. Em um lactente nascido de pais não relacionadas com a doença de Wolman, Lee et al. (2011) heterozigosidade composto identificado por uma mutação no gene truncando LIPA ( 613497,0007 ) e uma deleção do gene intragênica LIPA. O paciente apresentou na idade de 6 semanas, com distensão abdominal e déficit de crescimento. Ele tinha hepatoesplenomegalia e glândulas supra-renais calcificadas; Atividade LIPA era indetectável. Ele morreu de falência múltipla de órgãos dentro do mês seguinte. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Modelo Animal | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Yoshida e Kuriyama (1990) descreveu a deficiência de lipase ácida lisossomal em ratos. Du et al. (1998) produziram um modelo de ratinho de deficiência de lipase ácida lisossomal por uma mutação nula produzido pela segmentação da ruptura do gene do rato. Ratinhos knockout homozigóticos não produziu Lip1 ARNm, proteína, ou a actividade da enzima. Os camundongos deficientes homozigotos nasceram em proporções mendelianas, foram normais que aparecem no nascimento, e seguiu o desenvolvimento normal para a idade adulta. No entanto, a acumulação maciça de triglicérides e ésteres de colesterol ocorreu em vários órgãos. Aos 21 dias, o fígado desenvolveu uma cor amarelo-laranja e foi até 2 vezes maior do que o normal. Os ésteres de colesterol e triglicéridos foram acumuladas de aproximadamente 30 vezes maior do que o normal. Os ratinhos heterozigóticos tinham aproximadamente 50% da actividade da enzima normal e não mostram a acumulação de lípidos. Camundongos deficientes homozigotos masculinos e femininos eram férteis e poderiam ser criados para produzir progênie. Este modelo do rato é o modelo fenotípica de CESD humana e um mímico bioquímica e histopatológica da doença de Wolman humano. Du et al. (2001) expressou LAL humano terminada em manose em Pichia pastoris (phLAL) e administrou por injecções na veia da cauda de lal - / - murganhos. Receptor de manose ( 153.618 absorção)-dependentes e lisossômico alvo de phLAL foram evidenciados ex vivo utilizando ensaios de competição com as células receptoras de manose-positivo J774E, uma linha de monócitos / macrófagos murino, imunofluorescência e Western blot. Seguindo (bolus) de injecção IV, phLAL foi detectada em células de Kupffer, os macrófagos pulmonares e intestinais em macrófagos lal - / - ratos. Lal Dois meses de idade - / - ratos que receberam injeções phLAL uma vez a cada 3 dias por 30 dias (10 doses) mostrou quase completa resolução de coloração amarelo hepático e uma diminuição de 36% no peso hepático. Análise histológica de diversos tecidos de camundongos tratados com phLAL mostraram uma redução no armazenamento de lípidos macrófagos. Os níveis de triglicerídeos e de colesterol diminuiu em 50% no fígado, no baço, 69%, e 50% no intestino delgado. Os autores propuseram que a terapia para a doença de Wolman humana e colesterol doença de armazenamento de éster com reposição enzimática LAL recombinante é viável. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Veja também: | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Byrd e Powers (1979) ; Christomanou e Cap (1981) ; Coates et al. (1978) ; Hoeg et ai. (1984) ; kahana et al. (1968) ; Koch et al. (1981) ; Koch et al. (1979) ; Lago (1971) ; Lake e Patrick (1970) ; Marshall et al. (1969) ; Schaub et al. (1980) ; Sloan e Fredrickson (1972) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Referências | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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