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quinta-feira, 8 de maio de 2014

Peutz-Jeghers; PJS


ICD +
Peutz-Jeghers; PJS

Títulos alternativos; símbolos
Polipose, hamartomatoso INTESTINAL 
pólipos-e-PONTOS SÍNDROME

Fenótipo-Gene Relacionamentos
LocalizaçãoFenótipoFenótipo 
Número MIM
Pheno 
mapa 
chave
Gene / LocusGene / Locus 
Número MIM
19p13.3Síndrome de Peutz-Jeghers1752003STK11602216


TEXTO
Um sinal de número (#) é usado com esta entrada por causa de evidências de que o transtorno é devido a mutações no gene STK11 quinase serina / treonina ( 602.216 ).

Descrição
Síndrome de Peutz-Jeghers é uma doença autossômica dominante caracterizada por máculas melanocíticas dos lábios, mucosa bucal e dígitos;múltiplos pólipos hamartomatosos gastrointestinais; e um aumento do risco de várias neoplasias.

Características Clínicas
No chamado síndroma de Peutz (1921) e Jeghers ( Jeghers, et al. de 1949 ), pólipos podem ocorrer em qualquer parte do tracto gastrointestinal, mas pólipos jejunais são uma característica consistente. A intussuscepção e sangramento são os sintomas habituais. Manchas de melanina dos lábios, mucosa bucal e dígitos representam a segunda parte da síndrome. A degeneração maligna dos pequenos pólipos intestinais é raro. Metástases de um pólipo maligno em Peutz-Jeghers, foi relatada por Williams e Knudsen (1965) . Dodds et al. (1972) encontrou 15 casos de carcinoma gastrointestinal na síndrome de Peutz-Jeghers: 5 em dois pontos, 4 em duodeno, quatro no estômago, uma no íleo, e 1 em ambos jejuno e do estômago. Na família relatado pelo fazendeiro et al. (1963) , o pai tinha apenas pólipos, o filho, aparentemente, apenas pigmentação, ea filha ambos os pólipos e pigmentação. Kieselstein et al. (1969) , que descobriu a doença renal policística na mesma família, também observou uma dissociação dos signos. Brigg et al. (1976) observou um caso de presumível Peutz-Jeghers, sem manchas ou história familiar positiva. Pólipos hamartomatous foram limitados ao jejuno e causou a hemorragia. Griffith e Bisset (1980) relataram 3 casos. Em dois deles, a história familiar era negativo; no terceiro, o pai e um tio paterno tinha manchas de melanina dos lábios, mas sem história de doença intestinal. Sommerhaug e Mason (1970) , acrescentou o ureter para os sites de pólipos descritas na síndrome de Peutz-Jeghers. Sítios extra-intestinais anteriormente descritos incluem esôfago, bexiga, pelve renal, brônquios e nariz. Burdick e Prior (1982) relatou adenocarcinoma irressecável do jejuno provenientes de um pólipo Peutz-Jeghers e acompanhado por metástases em linfonodos mesentéricos. Dois desenvolvido câncer de mama, dos quais 1 surgiu em um fibroadenoma. Três tiveram tumores de ovário benignos, um tinha um tumor benigno de mama e um tinha um nódulo benigno colóide da tireóide.Um dos casos (caso 7) relatado por Jeghers et al. (1949) morreu de câncer no pâncreas. Bowlby (1986) relataram o câncer de pâncreas em um adolescente com PJS. fêmeas afetados são propensas a desenvolver tumor de ovário, especialmente granulosa tumor de células ( Christian et al., 1964 ). Wilson et al. (1986) descreveu ginecomastia e tumores testiculares multifocais e bilaterais em um menino de 6 anos de idade, com PJS. Os tumores testiculares parecem ser de origem de células de Sertoli ea maioria é calcificação. Foram encontrados dois casos anteriormente relatados.Coen et al. (1991) relataram o caso de um menino de 4 anos de idade com síndrome de Peutz-Jeghers e tumores testiculares sexo cordão bilaterais, resultando em ginecomastia. Estudos levaram à conclusão de que aumento da atividade da aromatase ( 107910 ) nos tumores gonadais foi responsável por excesso de estrógeno e ginecomastia. Outros três pacientes do sexo masculino relataram com síndrome de Peutz-Jeghers e tumores gonadais apresentaram com ginecomastia entre o nascimento e os 6 anos de idade. Eles observaram que os tumores sexo cordão multifocais foram encontradas em testículos visivelmente normais. A ocorrência de tumores de ovário muito excede o de tumores testiculares nesta desordem. A produção de estrogénio por tumores ovarianos é indicada pelo aparecimento de precocidade isosexual relatado em raparigas com PJS ( Solh et ai. de 1983 ). Young et al. (1995) relataram dois meninos, com idades entre 3,5 e 5,5 anos, que foram avaliados por ginecomastia e descobriu ter tumores testiculares de Sertoli células multicêntricos responsáveis ​​pela sua feminização. Ambos tiveram um rápido crescimento e idade óssea avançada, e os níveis séricos de estradiol foram marcadamente elevada. Bergada et al. (2000) descreveu um menino de 7 anos de idade com síndrome de Peutz-Jeghers, ginecomastia, e proliferação neoplásica bilateral de células de Sertoli em quem o único perfil hormonal anormal foi o aumento da concentração de inibina-beta (veja 147290 ), que era biologicamente ativo, e pró-alfa C da insulina, o que era biologicamente inactivo.Num paciente com ambas psoríase e síndrome de Peutz-Jeghers (pólipos seno), Banse-Kupin e Douglas (1986) descreveu um fenómeno peculiar: o desenvolvimento de máculas pigmentadas característicos dentro preexistente psoriática placas em locais altamente incomum para PJS, por exemplo, sobre o cotovelo, de trás do pescoço e couro cabeludo occipital, nádegas e pernas. Sommerhaug e Mason (1970) sugere que os pacientes com PJS desenvolver pólipos em áreas de trauma freqüente. Banse-Kupin e Douglass (1986) propôs que máculas pigmentadas podem também ser localizados em áreas de trauma ou áreas de inflamação freqüente. A inflamação pode provocar o bloqueio da transferência de pigmento a partir de melanócitos de queratinócito, resultando em uma mácula. Como a inflamação ou trauma subsídios, então pode o bloqueio ea lesão pode desaparecer. Histologicamente, as lesões das mucosas orais assemelham lentigo simples, mas as lesões acral são distintos ( Yamada et al. de 1981 ).Há um aumento do número de melanócitos com dendritos longos cheios de melanossomas, mas poucos melanossomas em queratinócitos, sugerindo um bloco de pigmento. Giardiello et al. (1987) investigaram a ocorrência de câncer em 31 pacientes com PJS seguido 1973-1985. carcinoma Gastrointestinal desenvolvido em 4, carcinoma nongastrointestinal em 10, e mieloma múltiplo em 1. pólipos adenomatosos do estômago e do cólon ocorreu em três outros pacientes. Houve 4 casos de câncer no pâncreas. Foley et al. (1988) forneceu um 49-year follow-up da "família Harrisburg, '3 membros afetados do que foram relatados por Jeghers et al. (1949) . A família também tinha sido estudada anteriormente porBartholomew et al. (1962) . No total, os 12 membros afectados foram identificadas, tornando esta maiores PJS afins relatadas. Um membro da família tinha desenvolvido um carcinoma duodenal e um hamartoma com mudanças adenomatosos. Outro membro desenvolveu síndrome do intestino curto. No acompanhamento de 72 pacientes com PJS na polipose Registro de São Marcos, Spigelman et al. (1989) descobriram que os tumores malignos havia desenvolvido em 16 (22%), dos quais todos, mas um tinha morrido. Havia 9 gastrointestinal e 7 tumores nongastrointestinal. A chance de morrer de câncer em 57 anos foi de 48%. Westerman e Wilson (1999) revisaram a literatura sobre PJS, com particular destaque para os riscos para portadores do gene PJS. Os riscos impostos por pólipos incluído emergências cirúrgicas como pequeno intussuscepção intestinal e crônica ou sangramento agudo dos pólipos. Muitos relatos, no entanto, sugeriu uma associação de PJS com neoplasias tanto gastrointestinais e nongastrointestinal, muitas vezes em uma idade jovem. A ocorrência frequente de tumores raros do ovário, colo do útero, testículo e indicou uma susceptibilidade geral para o desenvolvimento de doenças malignas. O gene PJS foi, portanto, considerado como agindo como um gene supressor de tumor. Os autores sugeriram que um protocolo de vigilância devem ser desenvolvidos para a prevenção do câncer no PJS. Excepcionalmente idade de início precoce foi observado por Fernandez Seara et al. (1995) em uma menina de 15 dias de idade, que foi encontrado para ter generalizado polipose gastrointestinal manifestado por distensão abdominal, hematêmese, diarréia com sangue e edema. Aos 15 dias de idade, intussuscepção ileocecal causando obstrução intestinal foi diagnosticado radiologicamente e reduziu em enema hidrostático;ressecção cirúrgica ileocecal foi exigido, no entanto. Prolapso retal devido a um grande pólipo ocorreu em um mês de idade. Esophagogastroscopy mostrou pólipos no estômago; um no antro parcialmente obstruída do lúmen. Não hiperpigmentação dos lábios ou mucosa oral foi observada em qualquer momento e nenhum estava presente em seus parentes. A aparência histológica dos pólipos removidos durante a vida e na autópsia foi consistente com a síndrome de Peutz-Jeghers. Gruber et al. (1998) observou que a aparência histopatológica de hamartomas em PJS é distinta da de outros tipos de pólipos gastrointestinais e provavelmente reflecte uma sequência diferente patogénico para o seu desenvolvimento. Hamartomas PJS mostrar, um epitélio fronde-like alongada com dilatação cística das glândulas que recobrem uma rede patência de feixes musculares lisas.Células caliciformes Hypermucinous são muitas vezes proeminente. Além disso, pseudoinvasion por histopatologicamente epitélio benigno é comum nos hamartomas PJS. Estas características distinguem-se facilmente a partir da atipia citológica e falta de diferenciação observado em adenomas típicas, e não é de surpreender que os tumores PJS parecem partilhar alguns dos acontecimentos genéticos primeiros observados na transição de adenomas para epitélio normal displásicas. Pólipos hamartomatous decorrentes da síndrome de polipose juvenil ( 174900 ) se originam através de mais um mecanismo como conseqüência de mutações germinativas no gene SMAD4/DPC4 ( 600.993 ). Os hamartomas de polipose juvenil são histologicamente distintos daqueles do PJS, e o risco de malignidade também difere nestas duas síndromes. Alguns pacientes com PJS pode ser perturbado pelo aparecimento de lentigines. Kato et al. (1998) descreveu a terapia com laser de rubi de lentigos labiais em 2 crianças com este transtorno. Eles afirmaram que a resposta ao tratamento foi excelente, sem seqüelas ou recorrência das lesões. Boardman et al. (2000) apontou que o diagnóstico de PJS, mesmo em um indivíduo de um conhecido PJS afins, pode ser difícil. Pigmentação oral tende a desvanecer-se e ser esquecido com o tempo, e pólipos muitas vezes pode ser assintomático. Além disso, outras síndromes podem imitar a pigmentação da PJS, ocorrendo em indivíduos com um tumor maligno oculto ( Babin et al, 1978. ; . Eng et al, 1991 ; Gass e Glatzer, 1991 ) ou em indivíduos com síndrome de Laugier-Hunziker, uma condição caracterizado por hiperpigmentação oral sem polipose ( Veraldi et al, 1991. ). pólipos hamartomatosos Familial do intestino delgado que se assemelham àquelas da SPJ foram reconhecidas como um recurso de sindroma de Bannayan-Zonana (BNS; 153480 ) por DiLiberti et al. (1983) e outros. Esta desordem e doença Cowden ( 158.350 ) são causadas por mutações no gene PTEN1. Manchas pigmentadas ocorrem também em BZS mas caracteristicamente na glande do pénis em machos e não sobre os lábios. Em ligação com a possibilidade de que as manchas de melanina dos lábios representam uma neoplasia benigna, as observações de Jeghers, et al. (1949)pode ser significativa: clinicamente, alguns dos pontos pode ser visto como tendo uma aparência ligeiramente ponteada sob ampliação, que, pensava-se, pode ser explicada por um padrão histológico curioso observado na biópsia. A pigmentação ocorreu principalmente em faixas verticais interrompidas por áreas não pigmentadas. A mudança sugerida a possibilidade de clonalidade.

Cartografia
Estudar duas famílias extensas, Bali et al. (1995) encontraram evidência positiva para a ligação com vários marcadores microssatélites no cromossomo 1. Seldin (1997) relataram que a adição de mais membros da família nas duas maiores famílias diminuiu a pontuação lod substancialmente assim como a adição de mais marcadores na região. De fato, no estudo original, o lod máximo de 2 pontos foi inferior a 2,0.Análise Multipoint ligação rendeu uma pontuação máxima lod de 4,00 em D1S220. Este está localizado na região distai de 1p, onde o homólogo humano do modificador putativo de várias neoplasias intestinais ( 172411 ) anteriormente tinha sido mapeada. Num doente com síndrome de Peutz-Jeghers, Markie et al. (1996) demonstraram uma inversão pericêntrica no cromossomo 6. Usando hibridização fluorescente in situ com clones YAC selecionados para conter marcadores genéticos do cromossomo 6 e com uma sonda para a matriz alphoid centromérica, eles localizaram uma inversão de ponto de interrupção dentro da matriz repetição alphoid, num intervalo de 1 cm entre D6S257 e D6S402, eo outro em um intervalo de 4 cm entre D6S403 e D6S311. Para localizar o locus de susceptibilidade para a síndrome de Peutz-Jeghers, Hemminki et al. (1997)utilizados de hibridação genómica comparativa (CGH) e análise de ligação alvo, combinada com a perda de heterozigosidade estudo (LOH). Eles demonstraram um locus de alta penetrância em 19p distal, com uma pontuação de 7,00 lod multiponto no marcador D19S886, sem evidências de heterogeneidade genética. O estudo demonstrou o poder de CGH combinada com a análise LOH na identificação putativo supressor de tumor loci.A hibridação genómica comparativa, uma única hibridação permite alterações no número de cópias de ADN em todo o genoma de um tumor a ser avaliada em comparação com o ADN de tecido normal ( Kallioniemi et al., 1992 ). As conclusões do Hemminki et al. (1997) sugeriram que a maioria ou todas as famílias estudadas por eles, a PJS foi causado por um defeito num único locus de 19p. Que a síndrome de Peutz-Jeghers, é geneticamente homogénea necessária, no entanto, a confirmação por análise de ligação em outras famílias. Amos et al. (1997) confirmou que o mapeamento de SPJ a região telomérica do 19p. Nos cinco famílias analisadas, não houve recombinantes com o marcador D19S886. A pontuação multiponto lod em D19S886 foi 7,52, e eles não encontraram nenhuma evidência de heterogeneidade genética ou de penetrância reduzida.Mehenni et al. (1997) realizaram uma análise de ligação genoma, utilizando polimorfismos de DNA em 6 famílias (2 da Espanha, dois da Índia, 1 de os EUA, e 1 de Portugal), incluindo 39 indivíduos afetados e seis indivíduos de estatuto desconhecido. Marcador D19S886 rendeu uma pontuação máxima lod de 4,74 em uma fração de recombinação de 0,45; análise multiponto ligação resultou em um escore LOD de 7,51 para o intervalo entre D19S886 e 19pter. No entanto, marcadores no 19q13.4 também mostraram evidência significativa para a ligação. Por exemplo, D19S880 resultou em uma pontuação máxima de 3,8 lod em teta = 0,13. A maior parte dessa ligação positiva foi contribuído por uma única família. Assim, os resultados confirmaram o mapeamento de um locus PJS comum em 19p13.3, mas também sugeriu a existência, em uma minoria de famílias, de um locus PJS potencial em 19q13.4. Buchet-Poyau et al. (2002) excluiu vários genes candidatos como um segundo locus PJS na região 19q13.3-q13.4.

Genética Molecular
Dentro de uma distância de 190 kb proximal ao D19S886, o marcador com a maior pontuação LOD no estudo de Hemminki et ai. (1997) , Jenne et al. (1998) identificaram e caracterizaram um gene humano novo que codifica a serina / treonina-quinase STK11. Em uma família PJS 3-geração, eles encontraram um alelo STK11 com uma deleção de exons 4 e 5 e uma inversão de exons 6 e 7 ( 602.216,0001 ) segregando com a doença. A análise da seqüência de exons STK11 em 4 pacientes não relacionados PJS identificou três mutações nonsense ( 602.216,0002 , 602.216,0003 ,602.216,0004 ) e um receptor de mutação sítio de splicing ( 602.216,0005 ). Todas as cinco mutações da linha germinativa foram previstos para interromper a função do domínio de quinase. Jenne et al. (1998) concluíram que mutações germinativas em STK11, provavelmente em conjunto com defeitos genéticos adquiridos do segundo alelo em células somáticas, fez com que as manifestações da PJS. independente e simultaneamente,Hemminki et al. (1998) , o grupo que identificado a ligação dos PJS no cromossoma 19, demonstrou mutações no gene da cinase de serina / treonina em 11 dos 12 pacientes não relacionados com PJS. Jenne (1998) especularam que contexto celular entre os queratinócitos e melanócitos são regulados por STK11 atividade. Ele apontou para a distribuição do tecido de largura de STK11 e sugeriu que os efeitos nos melanócitos pode ser observada, preferencialmente, em locais de estresse mecânico e físico. Gruber et al. (1998) estudou seis famílias com PJS da polipose Registry Johns Hopkins para identificar a base molecular da SPJ e caracterizar a patogénese de hamartomas gastrointestinais e adenocarcinomas nestes pacientes.A análise de ligação na família estudada por McKusick, que contribuíram para a publicação de Jeghers et al. (1949) , e em cinco outras famílias confirmado ligação com 19p13.3. Mutações germinativas em STK11 foram identificados em todas as seis famílias por seqüenciamento do DNA genômico. Análise de hamartomas e adenocarcinomas de pacientes com PJS LOH identificada de marcadores 19p perto STK11 em 70% dos tumores. Análise de haplótipos indicaram que o alelo retido realizada uma mutação da linha germinativa ( 602216,0012 ), confirmando que STK11 é um gene supressor de tumor. LOH de 17p e 18q foi identificado em um adenocarcinoma, mas não em hamartomas, o que implica que a perda de alelos dessas duas regiões corresponde ao final dos eventos moleculares na patogênese do câncer no PJS. Os adenocarcinomas mostrando 17p LOH também demonstraram p53 alterada por imuno-histoquímica. Nenhum dos tumores 18 PJS mostrou instabilidade de microssatélites, LOH em ​​5q perto APC ( 611.731 ), ou mutações nos códons 12 ou 13 do KRAS2 ( 190.070 ) protooncogene. Estes dados forneceu evidências de que STK11 é um gene supressor de tumor, que actua como um gatekeeper regulação precoce do desenvolvimento de hamartomas em PJS, e sugeriu que hamartomas podem ser precursores de adenocarcinoma patogénicos. Eventos de mutação somáticas adicionais subjacentes à progressão de hamartomas para adenocarcinomas, e algumas destas mutações somáticas são comuns para as fases posteriores de progressão tumoral visto na maioria dos carcinomas colorrectais. Miyaki et al. (2000) apresentou resultados que sugerem que os pólipos hamartomatosos gastrintestinais em pacientes PJS desenvolver através de inactivação do gene STK11 por mutação da linha germinativa mais mutação somática ou LOH do alelo STK11 inalterados, e que as mutações adicionais do gene da beta-catenina (CTNNB1; 116806 ) e o gene p53 (TP53; 191170 ) converter pólipos adenomatosos hamartomatosos em lesões e carcinomatosos. Westerman et al. (1999) encontraram novas mutações STK11 em 12 de 19 famílias predominantemente holandeses com PJS. Nenhuma mutação foi encontrada nas restantes sete famílias. Nenhuma das mutações ocorreram em mais do que uma família, e um número foram demonstradas ter surgido de novo. A probabilidade de heterogeneidade de locus foi levantada. Jiang et al. (1999) realizou uma investigação detalhada das alterações STK11 germinativas pelo teste da proteína truncada eo seqüenciamento de DNA genômico em 10 famílias PJS não relacionados. Um romance truncando deleção em um único paciente e vários polimorfismos conhecidos foram identificados. Os resultados sugerem que as mutações STK11 representam apenas alguns casos de PJS. Boardman et al. (2000) procurou as mutações no gene STK11 em 5 famílias com mais de 2 membros da família afetados por PJS, 5 probands PJS com apenas 1 outro membro da família afetado, e 23 indivíduos com PJS esporádicos. Electroforese em gel sensível à conformação foi utilizado para o ecrã inicial, seguido por análise de sequência directa para caracterização. De longo alcance de PCR foi utilizado para a detecção de inserções ou deleções genéticas maiores.Alterações genéticas no gene foram encontrados em dois probandos que tinham um histórico familiar de PJS. As mutações foram detectadas no gene em apenas 4 dos 23 pacientes com PJS esporádicos. Os autores interpretaram estes dados como o que sugere a presença de heterogeneidade genética significativa na PJS eo envolvimento de outros loci nesta síndrome. Eles apontaram o relatório Mehenni et al. (1997) de um possível segundo locus de susceptibilidade em 19q em 2 PJS famílias indígenas e que por Olschwang et al. (1998) , em que há evidência de ligação foi encontrada em três famílias de 20 PJS. Olschwang et al. (2001) estudaram 34 famílias com PJS. Mutações no gene STK11 foram identificadas em 24 famílias. Nos 10 famílias em que as mutações não foram identificadas, houve um aumento significativo do risco de adenocarcinoma biliar proximal. Westerman et al. (1999) traçou a família holandesa relatado por Peutz (1921) e determinou que os membros afetados carregava uma mutação germinativa não identificado anteriormente no gene STK11 ( 602.216,0014 ). O pedigree, publicada por Westerman et al. (1999) , mostrou os indivíduos afetados em quatro gerações e, por inferência, de quinta geração anterior. No total, 22 pessoas (nove do sexo feminino e 13 do sexo masculino) foram afetados e 31 não foram afetados. Polipose nasal estava presente em dois membros de uma geração e de 4 membros de um outro.Dor abdominal em cólica ocorreu em todos os 22 membros afetados, íleo paralítico, em 16, anemia crônica em 9, e perda de sangue aguda ou crônica em 14 de prolapso. Retal devido a pólipos ocorreu em 7. Em 4 pacientes, a polipose nasal foi grave, obstruindo a cavidade nasal e seios paranasais, exigindo cirurgia repetida. Em uma mulher que tinha tido polipose nasal extremamente grave desde a infância, um carcinoma de células escamosas da cavidade nasal desenvolvida. Ela morreu de este tumor 4 anos mais tarde. Três dos cinco casos de cancro gastrointestinal foram no cólon, uma era no estômago, e uma era de origem primário desconhecido. O câncer de mama ocorreu em um paciente do sexo feminino, com a idade de 47 anos. Câncer de mama na pré-menopausa foi diagnosticado em um sib com a idade de 44; não se sabe se este paciente foi afetado por PJS. Não há outros tipos de câncer do aparelho reprodutor foram encontrados nesta família. Keller et al. (2002) relataram a evidência genética molecular de uma associação entre polipose nasal e PJS. Eles estudaram 12 pólipos nasais de 4 pacientes com PJS que vieram de 3 famílias com mutações germinativas conhecidas STK11 e 28 pólipos nasais esporádicos de 28 indivíduos sem evidência de PJS, síndrome de Kartagener (244400 ), fibrose cística (FC; 219700 ), ou sensibilidade à aspirina. Em dois pacientes não relacionados com PJS, 4 de 8 pólipos nasais mostraram perda de heterozigose em 19p13.3. Em contraste, a perda de heterozigosidade não foi encontrada em 23 pólipos nasais esporádicos. Análise de haplótipos mostraram que a perda de heterozigotia supressão composto do alelo de tipo selvagem. A perda de heterozigosidade em 19p13.3 em pólipos nasais de pacientes afetados correspondeu com relatos de perda de heterozigose em pólipos hamartomatosos gastrointestinais ( Entius et al., 2001 ). Em sua publicação original, Peutz (1921) sugeriu que os pólipos nasais representam uma manifestação extra-intestinal de PJS. Le Meur et al. (2004) relataram uma família com características típicas de PJS, incluindo manchas de melanina da mucosa oral, pólipos hamartomatosos gastrointestinais e de mama e câncer de cólon. Os autores notaram que a pró-banda tinha a neurofibromatose tipo I ( 162200 ) de origem paterna, bem como PJS de origem materna. Utilizando o multiplex quantitativa por PCR de fragmentos curtos de fluorescentes região 19p13, identificaram uma deleção heterozigótica aproximadamente 250 kb, que completamente removido do locus STK11. Le Meur et ai. (2004) afirmou que este foi o primeiro relato de uma eliminação completa da linha germinativa de STK11 e sugeriu que a presença de tais grandes deleções genômicas devem ser considerados em famílias PJS sem mutações pontuais detectáveis ​​de STK11. Amos et al. (2004) selecionados 42 probandos independentes para mutações no gene STK11 e detectaram mutações em 22 de 32 (69%) probandos com PJS e 0 de 10 probandos referido descarta PJS. Em um total de 51 participantes com PJS, os autores encontraram pólipos gástricos ser muito comum, com uma idade média de início dos 16 anos. Indivíduos com mutações missense tiveram um tempo significativamente mais tarde até o início da primeira polipectomia (p = 0,04) e de outros sintomas em comparação com os participantes com tanto mutações truncar ou nenhuma mutação detectável. Amos et al. (2004) concluíram que a análise de mutação STK11 deve ser restrito a pessoas que atendam aos critérios PJS ou seus parentes próximos, e sugeriu que a caracterização de mutação pode ser de valor na gestão da doença. Eles também observaram que a ocorrência comum de pólipos gástricos pode facilitar estudos quimiopreventivos para esta doença. Em uma paciente do sexo feminino de 20 anos de idade, com PJS e pólipos hamartomatosos gastrointestinais,Hernan et al. (2004) identificaram uma mutação de novo heterozigótica germinal tyr246-a-tro do gene STK11 ( 602216,0023 ). Comparação dos perfis da curva de fusão obtidos a partir de ADN a partir de linfócitos do paciente e pólipos hamartomatosos não mostraram diferenças, indicativos de uma mutação heterozigótica, em vez de perda de heterozigocidade nos pólipos. Hernan et al. (2004) sugeriram que a inactivação bialélico de STK11 não é necessariamente requerida para a formação de hamartoma em pacientes PJS. Num paciente com PJS e um cancro gástrico primário (137215 ), Shinmura et al. (2005) identificaram heterozigosidade para uma mutação de deleção do gene STK11 ( 602216,0022 ), resultando numa proteína truncada. Nenhuma inactivação do alelo de tipo selvagem por mutação somática, cromossómico deleção ou hipermetilação no sítio CpG 5-prima de STK11 foi detectada no carcinoma gástrico. A irmã do paciente também teve PJS e morreu de câncer gástrico em seus vinte anos.Shinmura et al. (2005) afirmou que este foi o primeiro relato de uma mutação germinativa STK11 em um paciente PJS com carcinoma gástrico.genética Heterogeneidade Alhopuro et al. (2008) identificaram uma mutação heterozigótica da linha germinativa no gene MYH11 ( 160745 ) em um de 33 PJS pacientes que não tinham mutações STK11, e a mutação não foi identificada em 1015 controlos. O paciente tinha um astrocitoma cístico na idade 13 anos. Aos 23 anos, ele desenvolveu intussuscepção e foi diagnosticado com PJS típicas. Seu pai afetado também tinham a mutação; não havia história familiar da doença. Os autores postularam hereditariedade autossómica recessiva e a presença de uma segunda mutação não identificada MYH11. Em um paciente com tumor colorretal relacionado mostrando instabilidade de microssatélites, Alhopuro et al.(2008) identificou a mesma mutação no estado somática.

Genótipo / Fenótipo Correlações
Num estudo de 132 pacientes PJS com ou sem cancro que tinham mutações no gene STK11, Schumacher et al. (2005) descobriram que mutações na parte do gene envolvido na ligação de ATP e catálise foram raramente associada com o cancro, enquanto que as mutações na parte do gene envolvido no reconhecimento de substrato eram mais frequentemente associados com doenças malignas. PJS pacientes com câncer de mama tinham predominantemente truncando mutações.

História
Apesar de Peutz (1921) foi o primeiro a reconhecer a associação de polipose familiar gastrointestinal e pigmentação mucocutânea, casos de gastrointestinal e, em particular, polipose do intestino delgado foi descrito antes dele. Muitos deles podem ter sido os casos de síndrome de Peutz-Jeghers em que a pigmentação característica não foi notado ou seu significado não foi apreciado. Duas revisões extensas colocar a síndrome pólipos-e-pontos 'no mapa': a revisão por Jeghers et al. (1949) em duas sucessivas edições semanais do New England Journal of Medicine, e, descrevendo 10 casos pessoais, a revisão por Dormandy (1957) em três sucessivas edições semanais do mesmo jornal. A designação de Peutz-Jeghers, parece ter sido utilizado pela primeira vez (pelo menos no título de um artigo) por Bruwer et al. (1954) , da Clínica Mayo. Se em vários relatórios iniciais de pequeno polipose intestinal a pigmentação característica da PJS pode ter passado despercebido, o inverso é certamente verdade. Jeghers et al. (1949)chamou a atenção para a primeira conta de tais casos, em gêmeos do sexo feminino, por Hutchinson (1896) . Hutchinson (1896) afirmou que as manchas pigmentadas 'permanecem não-agressiva e seus súditos permanecer em boa saúde ". Weber (1919) relataram que 'um dos gêmeos morreu com a idade de 20 anos de intussuscepção no Hospital Metropolitano. Jeghers et al. (1949) informações de acompanhamento obtidos em gêmeos de Hutchinson do nome de família Howard. Eram filhas do caçador de ratos oficial da cidade de Londres. O segundo gêmeo morreu sem filhos de câncer de mama na idade de 52 anos. O câncer de mama foi considerado coincidência no momento do acompanhamento, mas os resultados de Giardiello et al. (1987) e a demonstração de que o gene que é mutante em PJS é um gene supressor de tumores, tornar a causa de morte no segundo duplo altamente significativa. Keller et al. (2002) forneceu uma história da síndrome de Peutz-Jeghers, com informações biográficas sobre ambos Jan Peutz Jeghers e Harold.


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