As doenças do neurônio de motor (ou as doenças) do neurônio de motor (MND) são um grupo de desordens neurológicas que afectam selectivamente os neurônios de motor, as pilhas que controlam a actividade de músculo voluntário que inclui o discurso, o passeio, a respiração, a absorção e o movimento geral do corpo.
Nos Estados Unidos, o MND é chamado mais comumente “esclerose de lateral Amyotrophic (ALS)”, ou “Lou Gehrig's Disease”, após o jogador de beisebol. Em França a doença é sabida às vezes como “Maladie de Charcot” (a doença de Charcot), embora possa igualmente ser referida pela tradução directa de ALS, Sclerose Laterale Amyotrophique (SLA). Para evitar a confusão, a conferência anual da investigação científica dedicada ao estudo do MND é chamada o Simpósio Internacional de ALS/MND.
Embora outros neurologistas do século XIX descrevessem previamente a doença, um neurologista Francês, Jean-Martin Charcot, sugerido primeiramente agrupar junto as circunstâncias díspares que afectam o chifre lateral da medula espinal em 1869.
Os Formulários da doença do neurônio de motor incluem:
A busca para uma droga que retarde a progressão do MND é corrente. Os Agentes que estão actualmente nas experimentações incluem o ceftriaxone, o arimoclomol, o IGF-1, o lítio e a coenzima Q10 ao nome mas a alguns.
A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por paralisia muscular progressiva reflectindo degenerescência dos neurónios motores no córtex motor primário, vias corticoespinhais, tronco cerebral e medula espinhal.
A incidência (média cerca de 1 / 50, 000 por ano) e prevalência (média cerca de 1 / 20, 000) são relativamente uniformes nos países ocidentais, apesar de terem descritos focos de maior frequência no Pacífico Ocidental. A idade média de início da ELA esporádica é de cerca de 60 anos. No geral, há uma ligeira preponderância do sexo masculino (rácio entre homens e mulheres de cerca de 1,5:1).
Aproximadamente dois terços dos doentes com ELA típica tem uma forma medular da doença (início de sintomas nos membros) e apresentam sintomas relacionados com a fraqueza muscular focal e atrofia, em que o início dos sintomas pode começar distal ou proximalmente nos membros superiores e inferiores. Gradualmente, a espasticidade pode desenvolver-se nos membros enfraquecidos e atróficos, afetando a destreza manual e a marcha. Os doentes com ELA de início bulbar geralmente apresentam disartria e disfagia para sólidos ou líquidos. Sintomas nos membros podem desenvolver-se quase que simultaneamente com os sintomas bulbares, e na grande maioria dos casos ocorrerá entre 1-2 anos. A paralisia é progressiva e leva à morte por insuficiência respiratória em 2-3 anos para os casos de início bulbar e 3-5 anos para os casos de ALS de início nos membros.
A maioria dos casos são esporádicos, mas 5-10% dos casos de ELA são familiares, 20% destes envolvem uma mutação no gene SOD1 (21q22.11), cerca de 2-5% envolvem mutações no gene TARDBP (1p36.22) que codifica a TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) e 1-2% envolvem mutações no gene da VCP (9p13.3) que codifica a Proteína Contendo Valosina. Dois por cento dos casos aparentemente esporádicos envolvem mutações SOD1 e mutações TARDBP também foram identificadas em casos esporádicos.
O diagnóstico é baseado na história clínica, exame, eletromiografia, e exclusão de outras doenças que mimetizam a ELA (por exemplo, neuropatia motora multifocal, doença de Kennedy (ver esses termos) e espondilose cervical) através de investigação apropriada. As alterações patológicas características incluem perda dos neurónios motores com inclusões intraneuronais imunorreativas à ubiquitina nos neurónios motores superiores e inclusões imunorreativas à TDP-43 nos neurónios motores inferiores em degenerescência. Os sinais de deterioração no neurónio motor superior e no neurónio motor inferior não explicadas por qualquer outra doença são sugestivos de ELA.
O tratamento da ELA é de suporte, paliativo e multidisciplinar. A ventilação não-invasiva prolonga a sobrevida e melhora a qualidade de vida. O Riluzol é o único fármaco que mostrou poder prolongar a sobrevivência.
As atrofias musculares espinhais proximais são um grupo de doenças neuromusculares caracterizadas por fraqueza muscular progressiva resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/30,000.
Atrofia muscular espinhal proximal (termo genérico)
Foram definidos quatro subtipos de acordo com a idade de início e gravidade da doença: o tipo 1 (SMA1), a forma mais grave, com início antes dos seis meses de idade; o tipo 2 (SMA2), com início entre os 6 e os 18 meses de idade, o tipo 3 (SMA3), com início entre a infância e a adolescência, e o tipo 4 (SMA4), a forma menos grave, com início na idade adulta (ver estes termos). Todos os tipos são caracterizados por fraqueza e atrofia muscular de gravidade variável, afetando particularmente os membros inferiores e os músculos respiratórios. A fraqueza é quase sempre simétrica e progressiva. Pode ocorrer escoliose, retrações musculares e contraturas das articulações. A obstipação e refluxo gastroesofágico são frequentes.
Cerca de 95% dos casos de SMA são causados por deleções em homozigotia (ou do exão 7, ou dos exões 7 e 8) no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Um segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2) foi também identificado e contribui para a produção de apenas 10% da proteína SMN. No entanto, embora haja alguma variabilidade, a gravidade da doença na SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do gene SMN2 , sendo que os doentes com três ou quatro cópias de SMN2, manifestam frequentemente SMA3/4, em vez de SMA1. Também foram identificadas deleções do gene NAIP (5q13.1) que pode desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença. A transmissão das deleções dos genes SMN1 e NAIP é autossómica recessiva. Cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história clínica e exame, e pode ser confirmado por teste genético. Também podem ser realizadas eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem esclerose lateral amiotrófica, distrofias musculares congénitas, miopatias congénitas, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbações do metabolismo dos carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular dos amniócitos ou das amostras das vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético aos doentes e às suas famílias.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar potenciais tratamentos farmacológicos para a SMA, direcionados principalmente para o aumento dos níveis da proteína SMN com o comprimento total. No entanto, actualmente, a gestão terapêutica permanece sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar que visa melhorar a qualidade de vida. É necessário fisioterapia, terapia ocupacional e cinesioterapia respiratória. Pode ser necessária ventilação não invasiva e gastrostomia. Em caso de infecção pulmonar é usada antibioticoterapia. A escoliose e as manifestações articulares podem exigir correção cirúrgica. Os doentes podem necessitar de cadeira de rodas, ou utilizar colete para apoio.
O prognóstico depende da gravidade da doença, que geralmente se relaciona com a idade de início: as formas de apresentação precoce são geralmente associadas a um prognóstico reservado, enquanto a esperança de vida pode ser próxima à normal nas formas de início tardio. A morte pode ocorrer devido a insuficiências respiratórias e infecções.
síndrome de Worster-Drought (WDS) é uma forma de paralisia cerebral congénita caracterizada por paralisia pseudobulbar (suprabulbar) manifestando-se como fraqueza seletiva dos lábios, língua e palato mole, disfagia, disfonia, sialorréia e movimento rapidos da mandíbula.
A prevalência está estimada em cerca de 1/25,000 - 1/30,000, com predominância do sexo masculino (rácio entre indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino: 3:1). A idade média de diagnóstico é de 6 anos.
As principais características clínicas são espasticidade e movimentos limitados em redor da boca e da garganta desde cedo, e movimentos rápidos dos maxilares. Nos casos graves, os músculos da faringe e da laringe também estão envolvidos. São comuns epilepsia, dificuldades de aprendizagem e distúrbios comportamentais. Tetraplegia piramidal ligeira, otite media cronica, infeções respiratórias recorrentes e aspiração, e refluxo gastroesofágico podem estar presentes em até 40% dos doentes.
O WDS está associado a lesões bilaterais do trato corticobulbar. Os nervos cranianos VII, X e XII estão implicados. A maioria dos casos é esporádica, mas têm sido descritas várias famílias com mais do que um membro afetado. A hereditariedade nestas famílias parece seguir um padrão autossómico dominante com expressão e penetrância variável.
O diagnóstico é feito com base no histórico do doente, exame clínico e ressonância magnética.
O principal diagnóstico diferencial é polimicrogiria perisilviana bilateral (ver este termo) que se apresenta como epilepsia grave.
Sobreposição clínica do WDS com polimicrogiria perisilviana bilateral congénita e síndrome de Foix-Chavany-Marie (ver estes termos) foi observado. Alguns autores propõem que estas três patologias representam um continuum. A gestão terapêutica é dependente do grau de dificuldade de alimentação e problemas de fala, mas deve incluir uma abordagem multidisciplinar por um pediatra, terapeuta da fala e psicólogo educacional. As crianças com epilepsia são tratadas com fármacos antiepilépticos. O WDS tem um curso não progressivo.
O prognóstico é bom quando os problemas nutricionais, a epilepsia, e as complicações respiratórias são devidamente acompanhados
A atrofia muscular espinhal proximal tipo de 2
(SMA2) é uma forma crónica infantil de atrofia muscular espinhal proximal (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/70,000. A doença é ligeiramente mais frequente nos indivíduos do sexo masculino do que no sexo feminino.
A apresentação da doença ocorre entre os 6 e 18 meses de idades (geralmente por volta dos 15 meses). Geralmente, as crianças afetadas têm dificuldade em se sentar de forma independente e são incapazes de se levantar e de andar com um ano. A fraqueza muscular (quase sempre simétrica) afeta predominantemente as pernas e os músculos do tronco. Tremor dos dedos é frequente. São comuns a insuficiência respiratória, escoliose e fraturas em resposta ao mínimo trauma.
Tal como as outras formas de SMA, a SMA2 é causada principalmente por deleções no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Embora haja alguma variação, a gravidade da doença em SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2), com doentes com SMA2 a ter em média três cópias do SMN2 . Deleções do gene NAIP (5q13.1) também têm sido identificadas nos doentes com SMA2 e podem desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença. A transmissão é autossómica recessiva, mas cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história e observação clínicas, e pode ser confirmado por teste genético. Pode ser necessário efectuar eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem esclerose lateral amiotrófica, distrofias musculares congénitas, miopatias congénitas, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbação do metabolismo dos carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular de amniócitos ou de células de vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético às famílias afetadas.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar potenciais tratamentos farmacológicos para SMA2, principalmente direccionados para o aumento dos níveis da proteína SMN de comprimento total. No entanto, actualmente, a gestão permanece sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar e com o objetivo de melhorar a qualidade de vida. Suporte respiratório é necessário. São recomendadas fisioterapia e terapia ocupacional. A ventilação não invasiva pode ser útil. A antibioticoterapia é necessária em caso de infecção pulmonar. A escoliose pode exigir uma cinta/colete para apoio, ou necessitar de correção cirúrgica.
A esperança de vida para os doentes com SMA2 é variável. Com tratamento adequado, principalmente para a insuficiência respiratória, a maioria dos doentes sobrevive até a idade adulta, embora nunca sejam capazes de caminhar de forma independente.
A atrofia muscular espinhal proximal tipo 1 (SMA1) é uma forma grave infantil de atrofia muscular espinhal proximal (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular grave e progressiva e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/80, 000 e a incidência anual está estimada em cerca de 1/10,000.
A doença é ligeiramente mais frequente em homens do que em mulheres. O início da doença ocorre antes dos 6 meses de idade (geralmente antes dos 3 meses). A fraqueza muscular grave (quase sempre simétrica), afeta primeiro os membros proximais e depois passam para as extremidades (mãos e pés). O choro é fraco. É frequente a redução da capacidade de sucção e de deglutição, levando a dificuldades de alimentação. Os reflexos tendinosos profundos estão ausentes. É comum a insuficiência respiratória. Contraturas leves (dos joelhos e, mais raramente, dos cotovelos), e escoliose podem estar presentes. Os doentes não são capazes de se sentarem sem apoio e nunca serão capazes de andar.
Tal como nas outras formas de SMA, a SMA1 é causada principalmente por deleções em homozigótica no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Embora haja alguma variabilidade, a gravidade da doença em SMA está inversamente correlacionada com o número de cópias do segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2), sendo que os doentes com SMA1 ter um número baixo (1 ou 2) de cópias do SMN2 . Nos doentes com SMA1 também têm sido identificadas deleções no gene NAIP (5q13.1) que podem desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença. A transmissão é autossómica recessiva, mas cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história clínica e exame e pode ser confirmado por teste genético.
Os diagnósticos diferenciais incluem SMA2, distrofias musculares congénita, miopatias congénitas, algumas doenças mitocondriais de início precoce, e distúrbios do metabolismo de carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular de amniócitos ou amostras das vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético às famílias afetadas.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar potenciais tratamentos farmacológicos para a SMA1, direccionado principalmente para o aumento dos níveis da proteína SMN com comprimento total. No entanto, actualmente, a gestão permanece sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar e com o objetivo de melhorar a qualidade de vida. É necessário suporte respiratório e é recomendada fisioterapia. Pode ser útil ventilação não invasiva e gastrostomia. Antibioticoterapia é exigida em caso de infecção pulmonar e a fome crónica deve ser evitada.
O prognóstico é geralmente mau, com a maioria dos doentes falecendo nos primeiros dois anos de vida devido à insuficiência respiratória. No entanto, em alguns casos, as manifestações são estáveis ou até mesmo regridem, e os doentes podem viver mais tempo.
A atrofia muscular espinhal proximal tipo 4 (SMA4)
é a forma de atrofia espinhal muscular proximal de apresentação no adulto (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/300,000. A SMA4 manifesta-se geralmente na segunda ou terceira década de vida.
A fraqueza muscular afeta predominantemente as pernas e os músculos da anca e depois progride para os ombros e braços. A marcha cambaleante é comum. Pode ocorrer tremor dos dedos, fasciculação e hipertrofia da panturrilha. O quadro clínico é semelhante ao observado na SMA3 (ver este termo), mas a fraqueza motora é menos grave na SMA4.
Tal como as outras formas de SMA, a SMA4 tem sido associada a deleções no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). As deleções do gene SMN1 são transmitidas de forma autossómica recessiva. Embora haja alguma variabilidade, a gravidade da doença na SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2) e alguns estudos têm mostrado que os doentes com a forma ligeira de SMA4 têm várias cópias (quatro a seis) do SMN2 . No entanto, não foram encontradas mutações no gene SMN1 em alguns doentes diagnosticados com SMA4 e nestes casos as anomalias genéticas ainda não foram identificadas.
O diagnóstico é baseado na história e observação clínicas. Nos doentes com anomalias do SMN1 , o diagnóstico pode ser confirmado por teste genético. Podem ser necessário efectuar eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem a esclerose lateral amiotrófica, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbações do metabolismo dos carboidratos (ver estes termos).
O diagnóstico pré-natal é possível para as famílias em que foram identificadas mutações no gene SMN1 . Nestes casos deve ser fornecido aconselhamento genético.
A gestão é sintomática, envolve uma abordagem multidisciplinar, e tem como objetivo melhorar a qualidade de vida. São recomendadas terapia ocupacional e fisioterapia. Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar tratamentos com fármacos específicos para SMA, e os estudos preliminares indicaram que o ácido valpróico (como inibidor da histona desacetilase) pode melhorar a força muscular quantitativa e função motora subjetiva nos doentes com SMA4.
A SMA4 é a forma mais ligeira de SMA e, em geral o curso da doença é benigno, sendo que os doentes têm uma esperança de vida normal.
A atrofia muscular espinhal proximal tipo 3 (SMA3) é uma forma relativamente ligeira de atrofia muscular espinhal proximal (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/375,000.
A doença manifesta-se após os 12 meses de idade (geralmente entre a infância e a adolescência), depois de ser adquirida a marcha. Foram distinguidos por alguns autores dois subtipos (SMA3a e SMA3b): SMA3a define doentes com início antes dos três anos de idade, enquanto SMA3b define doentes com início após os 3 anos. São comuns as dificuldades em caminhar, correr, e subir e descer escadas. A fraqueza muscular afeta predominantemente as pernas e os músculos da anca e depois progride para os ombros e braços. As pernas são sempre mais gravemente afetadas que os braços. Tremor fraco do dedo e escoliose são frequentes e o reflexo rotuliano está ausente.
Tal como nas outras formas de SMA, a SMA3 é causada primariamente por deleções no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Embora haja alguma variação, a gravidade da doença em SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do segundo gene de SMN ( SMN2 ; 5q13.2), com os doentes com SMA3 a terem três (SMA3a) ou quatro (SMA3b) cópias do SMN2 . As deleções no gene NAIP (5q13.1), que podem desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença, também foram identificadas nos doentes com SMA3, mas são menos frequentes do que nos indivíduos com SMA1 e 2. A transmissão é autossómica recessiva, mas cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história e observação clínicas, mas é confirmado por teste genético. Podem ser necessário efectuar eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem esclerose lateral amiotrófica, distrofias musculares congénitas, miopatias congénitas, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbações do metabolismo de carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular dos amniócitos ou amostras de vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético aos doentes e suas famílias.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar tratamentos farmacológicos específicos para SMA, e os estudos preliminares indicaram que o ácido valpróico (como um inibidor da histona desacetilase) pode melhorar a força muscular quantitativa e função motora subjetiva nos doentes com SMA3. No entanto, actualmente, a terapia é sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar com o objetivo de melhorar a qualidade de vida. São recomendadas fisioterapia e terapia ocupacional. A cadeira de rodas pode ser necessária durante a infância para alguns doentes (mais frequentemente aqueles com SMA3a), enquanto os outros mantêm a capacidade de caminhar até a idade adulta (mais frequentemente aqueles com SMA3b).
A SMA3 progride lentamente e a esperança de vida é geralmente normal. No entanto, as deformações da coluna vertebral são frequentes e as complicações podem levar a patologia respiratória restritiva.
Nos Estados Unidos, o MND é chamado mais comumente “esclerose de lateral Amyotrophic (ALS)”, ou “Lou Gehrig's Disease”, após o jogador de beisebol. Em França a doença é sabida às vezes como “Maladie de Charcot” (a doença de Charcot), embora possa igualmente ser referida pela tradução directa de ALS, Sclerose Laterale Amyotrophique (SLA). Para evitar a confusão, a conferência anual da investigação científica dedicada ao estudo do MND é chamada o Simpósio Internacional de ALS/MND.
Embora outros neurologistas do século XIX descrevessem previamente a doença, um neurologista Francês, Jean-Martin Charcot, sugerido primeiramente agrupar junto as circunstâncias díspares que afectam o chifre lateral da medula espinal em 1869.
Os Formulários da doença do neurônio de motor incluem:
- esclerose de lateral amyotrophic (ALS) (chamada às vezes Lou Gehrig's Disease)
- esclerose lateral preliminar (PLS)
- atrofia muscular progressiva (PMA)
- bolboso
- paralisia pseudobulbar - espástico
- paralisia bolbosa progressiva - espástico e mole
A busca para uma droga que retarde a progressão do MND é corrente. Os Agentes que estão actualmente nas experimentações incluem o ceftriaxone, o arimoclomol, o IGF-1, o lítio e a coenzima Q10 ao nome mas a alguns.
A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por paralisia muscular progressiva reflectindo degenerescência dos neurónios motores no córtex motor primário, vias corticoespinhais, tronco cerebral e medula espinhal.
A incidência (média cerca de 1 / 50, 000 por ano) e prevalência (média cerca de 1 / 20, 000) são relativamente uniformes nos países ocidentais, apesar de terem descritos focos de maior frequência no Pacífico Ocidental. A idade média de início da ELA esporádica é de cerca de 60 anos. No geral, há uma ligeira preponderância do sexo masculino (rácio entre homens e mulheres de cerca de 1,5:1).
Aproximadamente dois terços dos doentes com ELA típica tem uma forma medular da doença (início de sintomas nos membros) e apresentam sintomas relacionados com a fraqueza muscular focal e atrofia, em que o início dos sintomas pode começar distal ou proximalmente nos membros superiores e inferiores. Gradualmente, a espasticidade pode desenvolver-se nos membros enfraquecidos e atróficos, afetando a destreza manual e a marcha. Os doentes com ELA de início bulbar geralmente apresentam disartria e disfagia para sólidos ou líquidos. Sintomas nos membros podem desenvolver-se quase que simultaneamente com os sintomas bulbares, e na grande maioria dos casos ocorrerá entre 1-2 anos. A paralisia é progressiva e leva à morte por insuficiência respiratória em 2-3 anos para os casos de início bulbar e 3-5 anos para os casos de ALS de início nos membros.
A maioria dos casos são esporádicos, mas 5-10% dos casos de ELA são familiares, 20% destes envolvem uma mutação no gene SOD1 (21q22.11), cerca de 2-5% envolvem mutações no gene TARDBP (1p36.22) que codifica a TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) e 1-2% envolvem mutações no gene da VCP (9p13.3) que codifica a Proteína Contendo Valosina. Dois por cento dos casos aparentemente esporádicos envolvem mutações SOD1 e mutações TARDBP também foram identificadas em casos esporádicos.
O diagnóstico é baseado na história clínica, exame, eletromiografia, e exclusão de outras doenças que mimetizam a ELA (por exemplo, neuropatia motora multifocal, doença de Kennedy (ver esses termos) e espondilose cervical) através de investigação apropriada. As alterações patológicas características incluem perda dos neurónios motores com inclusões intraneuronais imunorreativas à ubiquitina nos neurónios motores superiores e inclusões imunorreativas à TDP-43 nos neurónios motores inferiores em degenerescência. Os sinais de deterioração no neurónio motor superior e no neurónio motor inferior não explicadas por qualquer outra doença são sugestivos de ELA.
O tratamento da ELA é de suporte, paliativo e multidisciplinar. A ventilação não-invasiva prolonga a sobrevida e melhora a qualidade de vida. O Riluzol é o único fármaco que mostrou poder prolongar a sobrevivência.
As atrofias musculares espinhais proximais são um grupo de doenças neuromusculares caracterizadas por fraqueza muscular progressiva resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/30,000.
Atrofia muscular espinhal proximal (termo genérico)
Foram definidos quatro subtipos de acordo com a idade de início e gravidade da doença: o tipo 1 (SMA1), a forma mais grave, com início antes dos seis meses de idade; o tipo 2 (SMA2), com início entre os 6 e os 18 meses de idade, o tipo 3 (SMA3), com início entre a infância e a adolescência, e o tipo 4 (SMA4), a forma menos grave, com início na idade adulta (ver estes termos). Todos os tipos são caracterizados por fraqueza e atrofia muscular de gravidade variável, afetando particularmente os membros inferiores e os músculos respiratórios. A fraqueza é quase sempre simétrica e progressiva. Pode ocorrer escoliose, retrações musculares e contraturas das articulações. A obstipação e refluxo gastroesofágico são frequentes.
Cerca de 95% dos casos de SMA são causados por deleções em homozigotia (ou do exão 7, ou dos exões 7 e 8) no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Um segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2) foi também identificado e contribui para a produção de apenas 10% da proteína SMN. No entanto, embora haja alguma variabilidade, a gravidade da doença na SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do gene SMN2 , sendo que os doentes com três ou quatro cópias de SMN2, manifestam frequentemente SMA3/4, em vez de SMA1. Também foram identificadas deleções do gene NAIP (5q13.1) que pode desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença. A transmissão das deleções dos genes SMN1 e NAIP é autossómica recessiva. Cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história clínica e exame, e pode ser confirmado por teste genético. Também podem ser realizadas eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem esclerose lateral amiotrófica, distrofias musculares congénitas, miopatias congénitas, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbações do metabolismo dos carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular dos amniócitos ou das amostras das vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético aos doentes e às suas famílias.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar potenciais tratamentos farmacológicos para a SMA, direcionados principalmente para o aumento dos níveis da proteína SMN com o comprimento total. No entanto, actualmente, a gestão terapêutica permanece sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar que visa melhorar a qualidade de vida. É necessário fisioterapia, terapia ocupacional e cinesioterapia respiratória. Pode ser necessária ventilação não invasiva e gastrostomia. Em caso de infecção pulmonar é usada antibioticoterapia. A escoliose e as manifestações articulares podem exigir correção cirúrgica. Os doentes podem necessitar de cadeira de rodas, ou utilizar colete para apoio.
O prognóstico depende da gravidade da doença, que geralmente se relaciona com a idade de início: as formas de apresentação precoce são geralmente associadas a um prognóstico reservado, enquanto a esperança de vida pode ser próxima à normal nas formas de início tardio. A morte pode ocorrer devido a insuficiências respiratórias e infecções.
síndrome de Worster-Drought (WDS) é uma forma de paralisia cerebral congénita caracterizada por paralisia pseudobulbar (suprabulbar) manifestando-se como fraqueza seletiva dos lábios, língua e palato mole, disfagia, disfonia, sialorréia e movimento rapidos da mandíbula.
A prevalência está estimada em cerca de 1/25,000 - 1/30,000, com predominância do sexo masculino (rácio entre indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino: 3:1). A idade média de diagnóstico é de 6 anos.
As principais características clínicas são espasticidade e movimentos limitados em redor da boca e da garganta desde cedo, e movimentos rápidos dos maxilares. Nos casos graves, os músculos da faringe e da laringe também estão envolvidos. São comuns epilepsia, dificuldades de aprendizagem e distúrbios comportamentais. Tetraplegia piramidal ligeira, otite media cronica, infeções respiratórias recorrentes e aspiração, e refluxo gastroesofágico podem estar presentes em até 40% dos doentes.
O WDS está associado a lesões bilaterais do trato corticobulbar. Os nervos cranianos VII, X e XII estão implicados. A maioria dos casos é esporádica, mas têm sido descritas várias famílias com mais do que um membro afetado. A hereditariedade nestas famílias parece seguir um padrão autossómico dominante com expressão e penetrância variável.
O diagnóstico é feito com base no histórico do doente, exame clínico e ressonância magnética.
O principal diagnóstico diferencial é polimicrogiria perisilviana bilateral (ver este termo) que se apresenta como epilepsia grave.
Sobreposição clínica do WDS com polimicrogiria perisilviana bilateral congénita e síndrome de Foix-Chavany-Marie (ver estes termos) foi observado. Alguns autores propõem que estas três patologias representam um continuum. A gestão terapêutica é dependente do grau de dificuldade de alimentação e problemas de fala, mas deve incluir uma abordagem multidisciplinar por um pediatra, terapeuta da fala e psicólogo educacional. As crianças com epilepsia são tratadas com fármacos antiepilépticos. O WDS tem um curso não progressivo.
O prognóstico é bom quando os problemas nutricionais, a epilepsia, e as complicações respiratórias são devidamente acompanhados
A atrofia muscular espinhal proximal tipo de 2
(SMA2) é uma forma crónica infantil de atrofia muscular espinhal proximal (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/70,000. A doença é ligeiramente mais frequente nos indivíduos do sexo masculino do que no sexo feminino.
A apresentação da doença ocorre entre os 6 e 18 meses de idades (geralmente por volta dos 15 meses). Geralmente, as crianças afetadas têm dificuldade em se sentar de forma independente e são incapazes de se levantar e de andar com um ano. A fraqueza muscular (quase sempre simétrica) afeta predominantemente as pernas e os músculos do tronco. Tremor dos dedos é frequente. São comuns a insuficiência respiratória, escoliose e fraturas em resposta ao mínimo trauma.
Tal como as outras formas de SMA, a SMA2 é causada principalmente por deleções no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Embora haja alguma variação, a gravidade da doença em SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2), com doentes com SMA2 a ter em média três cópias do SMN2 . Deleções do gene NAIP (5q13.1) também têm sido identificadas nos doentes com SMA2 e podem desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença. A transmissão é autossómica recessiva, mas cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história e observação clínicas, e pode ser confirmado por teste genético. Pode ser necessário efectuar eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem esclerose lateral amiotrófica, distrofias musculares congénitas, miopatias congénitas, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbação do metabolismo dos carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular de amniócitos ou de células de vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético às famílias afetadas.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar potenciais tratamentos farmacológicos para SMA2, principalmente direccionados para o aumento dos níveis da proteína SMN de comprimento total. No entanto, actualmente, a gestão permanece sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar e com o objetivo de melhorar a qualidade de vida. Suporte respiratório é necessário. São recomendadas fisioterapia e terapia ocupacional. A ventilação não invasiva pode ser útil. A antibioticoterapia é necessária em caso de infecção pulmonar. A escoliose pode exigir uma cinta/colete para apoio, ou necessitar de correção cirúrgica.
A esperança de vida para os doentes com SMA2 é variável. Com tratamento adequado, principalmente para a insuficiência respiratória, a maioria dos doentes sobrevive até a idade adulta, embora nunca sejam capazes de caminhar de forma independente.
A atrofia muscular espinhal proximal tipo 1 (SMA1) é uma forma grave infantil de atrofia muscular espinhal proximal (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular grave e progressiva e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/80, 000 e a incidência anual está estimada em cerca de 1/10,000.
A doença é ligeiramente mais frequente em homens do que em mulheres. O início da doença ocorre antes dos 6 meses de idade (geralmente antes dos 3 meses). A fraqueza muscular grave (quase sempre simétrica), afeta primeiro os membros proximais e depois passam para as extremidades (mãos e pés). O choro é fraco. É frequente a redução da capacidade de sucção e de deglutição, levando a dificuldades de alimentação. Os reflexos tendinosos profundos estão ausentes. É comum a insuficiência respiratória. Contraturas leves (dos joelhos e, mais raramente, dos cotovelos), e escoliose podem estar presentes. Os doentes não são capazes de se sentarem sem apoio e nunca serão capazes de andar.
Tal como nas outras formas de SMA, a SMA1 é causada principalmente por deleções em homozigótica no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Embora haja alguma variabilidade, a gravidade da doença em SMA está inversamente correlacionada com o número de cópias do segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2), sendo que os doentes com SMA1 ter um número baixo (1 ou 2) de cópias do SMN2 . Nos doentes com SMA1 também têm sido identificadas deleções no gene NAIP (5q13.1) que podem desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença. A transmissão é autossómica recessiva, mas cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história clínica e exame e pode ser confirmado por teste genético.
Os diagnósticos diferenciais incluem SMA2, distrofias musculares congénita, miopatias congénitas, algumas doenças mitocondriais de início precoce, e distúrbios do metabolismo de carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular de amniócitos ou amostras das vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético às famílias afetadas.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar potenciais tratamentos farmacológicos para a SMA1, direccionado principalmente para o aumento dos níveis da proteína SMN com comprimento total. No entanto, actualmente, a gestão permanece sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar e com o objetivo de melhorar a qualidade de vida. É necessário suporte respiratório e é recomendada fisioterapia. Pode ser útil ventilação não invasiva e gastrostomia. Antibioticoterapia é exigida em caso de infecção pulmonar e a fome crónica deve ser evitada.
O prognóstico é geralmente mau, com a maioria dos doentes falecendo nos primeiros dois anos de vida devido à insuficiência respiratória. No entanto, em alguns casos, as manifestações são estáveis ou até mesmo regridem, e os doentes podem viver mais tempo.
A atrofia muscular espinhal proximal tipo 4 (SMA4)
é a forma de atrofia espinhal muscular proximal de apresentação no adulto (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/300,000. A SMA4 manifesta-se geralmente na segunda ou terceira década de vida.
A fraqueza muscular afeta predominantemente as pernas e os músculos da anca e depois progride para os ombros e braços. A marcha cambaleante é comum. Pode ocorrer tremor dos dedos, fasciculação e hipertrofia da panturrilha. O quadro clínico é semelhante ao observado na SMA3 (ver este termo), mas a fraqueza motora é menos grave na SMA4.
Tal como as outras formas de SMA, a SMA4 tem sido associada a deleções no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). As deleções do gene SMN1 são transmitidas de forma autossómica recessiva. Embora haja alguma variabilidade, a gravidade da doença na SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do segundo gene SMN ( SMN2 ; 5q13.2) e alguns estudos têm mostrado que os doentes com a forma ligeira de SMA4 têm várias cópias (quatro a seis) do SMN2 . No entanto, não foram encontradas mutações no gene SMN1 em alguns doentes diagnosticados com SMA4 e nestes casos as anomalias genéticas ainda não foram identificadas.
O diagnóstico é baseado na história e observação clínicas. Nos doentes com anomalias do SMN1 , o diagnóstico pode ser confirmado por teste genético. Podem ser necessário efectuar eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem a esclerose lateral amiotrófica, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbações do metabolismo dos carboidratos (ver estes termos).
O diagnóstico pré-natal é possível para as famílias em que foram identificadas mutações no gene SMN1 . Nestes casos deve ser fornecido aconselhamento genético.
A gestão é sintomática, envolve uma abordagem multidisciplinar, e tem como objetivo melhorar a qualidade de vida. São recomendadas terapia ocupacional e fisioterapia. Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar tratamentos com fármacos específicos para SMA, e os estudos preliminares indicaram que o ácido valpróico (como inibidor da histona desacetilase) pode melhorar a força muscular quantitativa e função motora subjetiva nos doentes com SMA4.
A SMA4 é a forma mais ligeira de SMA e, em geral o curso da doença é benigno, sendo que os doentes têm uma esperança de vida normal.
A atrofia muscular espinhal proximal tipo 3 (SMA3) é uma forma relativamente ligeira de atrofia muscular espinhal proximal (ver este termo), caracterizada por fraqueza muscular e hipotonia resultante da degeneração e perda dos neurónios motores inferiores da medula espinhal e do núcleo do tronco cerebral.
A prevalência está estimada em cerca de 1/375,000.
A doença manifesta-se após os 12 meses de idade (geralmente entre a infância e a adolescência), depois de ser adquirida a marcha. Foram distinguidos por alguns autores dois subtipos (SMA3a e SMA3b): SMA3a define doentes com início antes dos três anos de idade, enquanto SMA3b define doentes com início após os 3 anos. São comuns as dificuldades em caminhar, correr, e subir e descer escadas. A fraqueza muscular afeta predominantemente as pernas e os músculos da anca e depois progride para os ombros e braços. As pernas são sempre mais gravemente afetadas que os braços. Tremor fraco do dedo e escoliose são frequentes e o reflexo rotuliano está ausente.
Tal como nas outras formas de SMA, a SMA3 é causada primariamente por deleções no gene SMN1 (5q12.2-q13.3) que codifica a proteína SMN (sobrevivência do neurónio motor). Embora haja alguma variação, a gravidade da doença em SMA está inversamente relacionada com o número de cópias do segundo gene de SMN ( SMN2 ; 5q13.2), com os doentes com SMA3 a terem três (SMA3a) ou quatro (SMA3b) cópias do SMN2 . As deleções no gene NAIP (5q13.1), que podem desempenhar um papel na modificação da gravidade da doença, também foram identificadas nos doentes com SMA3, mas são menos frequentes do que nos indivíduos com SMA1 e 2. A transmissão é autossómica recessiva, mas cerca de 2% dos casos são causados por mutações de novo .
O diagnóstico é baseado na história e observação clínicas, mas é confirmado por teste genético. Podem ser necessário efectuar eletromiografia e biópsia muscular.
Os diagnósticos diferenciais incluem esclerose lateral amiotrófica, distrofias musculares congénitas, miopatias congénitas, esclerose lateral primária, miastenia gravis, e perturbações do metabolismo de carboidratos (ver esses termos).
O diagnóstico pré-natal é possível através da análise molecular dos amniócitos ou amostras de vilosidades coriónicas.
Deve ser oferecido aconselhamento genético aos doentes e suas famílias.
Estão a decorrer ensaios clínicos para identificar tratamentos farmacológicos específicos para SMA, e os estudos preliminares indicaram que o ácido valpróico (como um inibidor da histona desacetilase) pode melhorar a força muscular quantitativa e função motora subjetiva nos doentes com SMA3. No entanto, actualmente, a terapia é sintomática, envolvendo uma abordagem multidisciplinar com o objetivo de melhorar a qualidade de vida. São recomendadas fisioterapia e terapia ocupacional. A cadeira de rodas pode ser necessária durante a infância para alguns doentes (mais frequentemente aqueles com SMA3a), enquanto os outros mantêm a capacidade de caminhar até a idade adulta (mais frequentemente aqueles com SMA3b).
A SMA3 progride lentamente e a esperança de vida é geralmente normal. No entanto, as deformações da coluna vertebral são frequentes e as complicações podem levar a patologia respiratória restritiva.
| Atrofia muscular espinhal, distal, ligada ao X 3; SMAX3 | ||||||||||
| Atrofia muscular espinhal, distal, X-recessiva ligada ao DSMax | ||||||||||
| Fenótipo Gene Relacionamentos | ||||||||||
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| Sinopse Clínica | ||||||||||
| TEXTO | ||||||||||
| Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque X-linked distal atrofia muscular espinal-3 (SMAX3) é causada por mutação no gene ATP7A transporte de cobre ( 300,011 ). Para uma discussão sobre a heterogeneidade genética da atrofia muscular espinhal distal, ver 158590 . | ||||||||||
| Características Clínicas | ||||||||||
| Takata et al. (2004) relataram uma família brasileira branco em que 17 homens foram afetados com a forma distal de atrofia muscular espinhal afetando tanto os membros superiores e inferiores. A doença foi transmitida em um padrão recessivo ligado ao X de herança. Em 6 de 9 pacientes que foram analisados, a idade de início variou de 1 a 10 anos, eo primeiro sintoma foi detectado deformidade do pé (pé cavo ou pes varo); instabilidade da marcha foi relatada em dois outros indivíduos. Posteriormente, foram observados distal menor fraqueza muscular e atrofia e, finalmente, as mãos foram afetados. Apesar da grande variabilidade clínica, a progressão da doença foi muito lento e marcha independente foi mantida, mesmo no final da vida. Não houve cognitiva, piramidal, ou deficiência sensorial. EMG mostrou desnervação crônica, a biópsia muscular mostrou um padrão neurogênica, e biópsia de nervo sural foi normal. Kennerson et al. (2009) relataram uma família de 3 gerações com X-linked neuropatia motora distal. A idade de início variou de 10 a 30 anos, e foi caracterizada por fraqueza motora distal especialmente dos membros inferiores, que resultou em anormalidades da marcha e atrofia dos músculos dos membros inferiores. Houve pouco ou nenhum envolvimento sensorial em indivíduos afetados. Heterozigotos femininos Obrigatórios não foram afetados. | ||||||||||
| Cartografia | ||||||||||
| Na família relatado por Takata et al. (2004) , a análise de ligação identificou um locus da doença em uma região de 4,3 cM entre os marcadores DXS8046 e DXS990 no cromossomo Xq13.1-q21 (lod score de 2 pontos máximo de 5,74 no marcador DXS986). por análise de ligação de uma família com X -ligada neuropatia motora distal, Kennerson et al. (2009) refinou o locus DSMax para um intervalo de 1,44 cm (14,2 Mb) no cromossomo Xq13.1-q21 entre DXS8046 e DXS8114. A análise da sequência excluídos mutação no gene GJB1 ( 304040 ) em Xq13, e análise de fusão de alta resolução excluídos mutações na região codificadora de 9 genes candidatos adicionais. Kennerson et al. (2009) postulou que o distúrbio nesta família é alélico ao relatado por Takata et al. (2004) , apesar da idade mais precoce de início na segunda família. | ||||||||||
| Genética Molecular | ||||||||||
| Em membros afetados de duas famílias anteriormente relatados por Takata et al. (2004) e Kennerson et al. (2009) , Kennerson et al. (2010) identificaram duas mutações diferentes no gene ATP7A: T994I ( 300011,0015 ) e P1386S ( 300011,0016 ), respectivamente. Os ensaios in vitro de expressão funcionais indicaram que as mutações resultou no transporte de cobre deficiente para a via secretora para incorporação proproteins nascentes, talvez devido à reduzida flexibilidade conformacional. Kennerson et al. (2010) sugeriram que o início tardio da atrofia muscular distai implica que estas mutações produziu efeitos atenuados que necessários anos para provocar consequências patológicas. Os neurônios motores podem ser particularmente sensíveis a perturbações na homeostase de cobre ou deficiência de cobre, o que pode prejudicar o crescimento axonal normal e sinaptogênese. | ||||||||||
| Referências | ||||||||||
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