CHARCOT-Marie-Tooth, tipo, AXONAL 2A2; CMT2A2

CHARCOT-Marie-Tooth, tipo, AXONAL 2A2; CMT2A2 Títulos alternativos; símbolos CHARCOT-Marie-Tooth, AXONAL, autossômica dominante, TIPO 2A2  doença de Charcot-Marie-Tooth, neuronal, TIPO 2A2  NEUROPATIA CHARCOT-MARIE-DENTE, TIPO 2A2  motora hereditária e neuropatia sensorial IIA2; HMSN2A2  HMSN IIA2 Gene Relacionamentos fenótipo Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM Gene / Locus Gene / Locus  Número MIM 1p36.22 Doença de Charcot-Marie-Tooth, tipo 2A2 609260 MFN2 608507 Série fenotípica Sinopse clínica TEXTO Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque Charcot-Marie-Tooth (CMT) da doença 2A2 (CMT2A2) geralmente resulta de mutação heterozigótica no gene MFN2 ( 608.507 ) no cromossomo 1p36.2. Pacientes com homozigotas ou heterozigotas composto mutações têm sido raramente relatadas. Uma segunda forma de mapeamento CMT2A ao cromossomo 1p36.2, CMT2A1 ( 118.210 ), os resultados de mutação no gene KIF1B ( 605.995 ). Consulte motor também hereditária e neuropatia sensorial VI (HMSN6 ; 601152 ), um distúrbio alélica com características que se sobrepõem. Descrição Doença de Charcot-Marie-Tooth, constitui um grupo clinicamente e geneticamente heterogéneo de motora hereditária e neuropatias sensoriais. Com base nos critérios eletrofisiológicos, CMT é dividido em dois tipos principais: o tipo 1, a forma desmielinizante, caracterizado por uma lenta velocidade de condução motora do nervo mediano (NCV) (menos do que 38 m / s), e do tipo 2, a forma axonal , com uma NCV normal ou ligeiramente reduzida. Distal hereditária neuropatia motora (dHMN), também conhecido como CMT espinal, um terceiro tipo de CMT caracterizada por motor normal e NCV sensoriais e degeneração da medula espinal de células do corno anterior. Veja CMT1B ( 118.200 ) e CMT1A ( 118.220 ) para descrições de autossômica dominante tipos nervosas lentas condução de Charcot-Marie-Tooth. Ver CMT4A ( 214,400 ) e CMTX1 ( 302,800 ) para autossómico recessivo ligado ao X e as formas de Charcot-Marie-Tooth, respectivamente. Várias formas de neuropatias axonais CMT causadas por mutações em genes diferentes ou em loci diferentes têm sido descritos, incluindo CMT2B ( 600,882 ), CMT2B1 (605,588 ), CMT2B2 ( 605,589 ), CMT2C ( 606,071 ), CMT2D ( 601,472 ), CMT2E ( 607,684 ), CMT2F ( 606,595 ), CMT2G ( 608,591 ), CMT2H ( 607,731 ), CMT2I ( 607,677 ), CMT2J (607,736 ), e CMT2K ( 607,831 ). Características Clínicas Saito et al. (1997) relataram uma família japonesa (família 693), em que 11 membros, abrangendo quatro gerações teve CMT2A2 herdada em um padrão autossômico dominante. O probando era uma mulher de 45 anos de idade que desenvolveu uma deformidade do pé, andar mancando, e dificuldade de execução na idade de 8 anos. Aos 20 anos, ela tinha dificuldade para subir escadas. No exame aos 45 anos, ela teve bilaterais pés cavos, garra, e fraqueza muscular leve das tibial anterior, fibular, tibial posterior e os músculos sem atrofia. Ela tinha hiporreflexia de membros inferiores e arreflexia tornozelo, bem como a sensação de ligeira diminuição da dor e da vibração nos pés. Mediana velocidade da condução nervosa do motor foi normal, mas sural nervosas sensoriais potenciais de ação não pode ser evocado. Nervo biópsia não foi realizada.Züchner et al. (2004) identificaram uma mutação heterozigótica no gene MFN2 ( 608.507,0001 ) em membros afectados da família. Muglia et al. (2001) relataram um grande pedigree do sul da Itália com CMT2A2. Membros da família afetados tiveram fraqueza muscular distal e desperdiçando com reflexos diminuídos ou ausentes e perda distal leve sensorial. Biópsias de nervo em 2 membros confirmaram a perda de grandes fibras mielinizadas, mas sem alterações de mielina. Vucic et al. (2003) e Zhu et al. (2005) relataram uma família em que 11 membros tinha CMT2A2. A idade de início variou de 4 a 20 anos. Além de sinais e sintomas típicos de CMT, a maioria dos pacientes também apresentavam sinais piramidais, incluindo extensores respostas plantares, aumentos discretos no tônus ​​muscular e reflexos preservados ou aumentada.No entanto, não houve espasticidade. O fenótipo desta família indicam que CMT2A pode ser associado a sinais piramidais. Lawson et al. (2005) relataram três famílias distintas com CMT2A2 Utah causada por três mutações diferentes, respectivamente, no gene MFN2. Os fenótipos foram consistentes com CMT axonal típico, com fraqueza extremidade distal predominante mais baixos e o desperdício, perda sensorial, e arreflexia. Na maior família, seis portadores da mutação apresentavam sinais e sintomas leves o suficiente para que eles não buscavam atendimento. Os resultados indicaram que, em algumas famílias com CMT2A2 como muitos como 25% dos indivíduos com mutações pode ser assintomática e ter um exame normal eletrofisiológico, embora um exame neuromuscular detalhado pode sugerir o traço. Nicholson et al. (2008) relataram três pacientes adultos não relacionados com neuropatia de início precoce grave axonal associada com heterozigoto composto ou homozigoto (ver, por exemplo,608507,0013 ) mutações no gene MFN2. Os pacientes apresentaram na idade 2 a 3 anos com pé torto, pé torto congênito, ou aumento quedas. Todos tinham fraqueza muscular e perda de membros superiores e inferiores, perda sensorial distal e velocidade de condução normal ou levemente diminuído nervo. Dois pacientes foram ligeiramente surdo e 2 apresentaram deformidades da coluna vertebral. Todos os pais foram heterozigotos para as mutações e foram assintomática ou com sintomas leves, com alguns sinais de neuropatia periférica. Nicholson et al.(2008) concluíram que a herança nessas famílias foi semidominantes e que os pais mostraram penetrância reduzida, embora o distúrbio na prole apresentado como recessivo aparentemente autossômico. Os resultados indicaram que as mutações bialélicos MFN2 pode resultar em um fenótipo mais grave e que as mutações heterozigotas MFN2 pode mostrar penetrância incompleta. Variabilidade Clinical Del Bo et al. (2008) relataram um pai italiano e dois filhos com a neuropatia periférica e um fenótipo altamente variável. O pai tinha uma simétrica axonal predominantemente motora polineuropatia, espástica marcha e pés cavos, consistente com CMT2A2, bem como visão noturna prejudicada e perda auditiva neurossensorial, de acordo com HMSN6. Ele também mostrou o declínio cognitivo observado pela primeira vez na casa dos quarenta. Ambos os filhos tinham atrasado o desenvolvimento motor e linguagem, diminuição de QI, steppage marcha, fraqueza muscular distal e atrofia e neuropatia sensório-motora axonal em idades de 10 e 7 anos, respectivamente. Um filho também tinha disfunção do nervo óptico.MR spectroscopy (MRS) no pai sugeriu um defeito no metabolismo energético mitocondrial no córtex occipital. A análise molecular identificaram uma mutação heterozigótica no gene MFN2 (608.507,0014 ) em todos os três indivíduos. Del Bo et al. (2008) sugeriram que o envolvimento do sistema nervoso central e disfunção cognitiva podem ser outras características fenotípicas da MFN2 mutações. Boaretto et al. (2010) relataram duas irmãs e um irmão com uma forma grave de adulto-início CMT axonal associada a uma encefalopatia subaguda fatal caracterizada por nistagmo, vômitos, coréia, a consciência nublada, e disautonomia. Aos 50 anos, após colectomia, uma irmã desenvolveu encefalopatia. O exame anatomopatológico da paciente apresentou lesões vasculonecrotic no tronco cerebral superior e matéria cinzenta periaquedutal. Seu pai tinha um curso semelhante e morreu aos 61 anos. A análise genética identificada uma mutação heterozigótica local splice no gene MFN2 ( 608507,0016 ), que não foi encontrada em 200 cromossomas de controlo. Uma irmã de 64 anos de idade, afetado também tinham a mutação, indicando penetrância incompleta. Boaretto et al. (2010) observou a encefalopatia presente incomum nesta família, e sugeriu que a natureza da mutação pode ter colocado áreas sensíveis do cérebro em um precário equilíbrio energético. No entanto, desconhecidos factores genéticos, epigenéticos, ou fatores ambientais provavelmente desempenharam um papel no fenótipo. Herança A maioria dos pacientes com CMT MFN2 mutações têm mutações heterozigóticas, ea doença é transmitida dentro das famílias em um padrão autossômico dominante. No entanto, raros casos de herança recessiva têm sido relatados. Polke et al. (2011) relataram cinco pacientes de três famílias não relacionadas com herança autossômica recessiva da aparente CMT axonal devido a heterozigose composta MFN2 mutações (ver, por exemplo, 608.507,0017 - 608.507,0020 ). Duas famílias eram de origem britânica e uma era de origem italiana. A idade de início variou de 12 meses a 3 anos, e todos apresentavam com queda do pé ou dificuldades em andar associada à fraqueza muscular dos membros superiores e inferiores. Deficiência sensorial distal somente foi observado em 3 pacientes. Outras características variáveis ​​incluído escoliose / cifoescoliose em 3 e pés cavos em 2. Quatro pacientes tiveram atrofia óptica ou pálidas discos ópticos, mas apenas dois irmãos mais velhos, com idades entre 39 e 42 anos, com perda visual. Estes pacientes mais velhos também teve a fraqueza facial grave e fraqueza muscular respiratório; uma perda auditiva e paralisia das cordas vocais. Quatro dos cinco pacientes estavam em cadeira de rodas.Os pais, que eram heterozigotos para as mutações respectivos, foram todos afetados ou supostamente afetadas. A análise das mutações sugerem que haploinsuficiência para MFN2 não resulta num fenótipo não ser coinherited com outra mutação patogénica. Além disso, a herança de duas mutações parece causar uma doença mais grave, com início mais precoce. Mapeamento Em estudos de dois pedigrees, CMT2 Hentati et al. (1992) excluíram a lócus CMT2 a partir da região do cromossoma 17 e a região do cromossomo 1 que CMT1A e CMT1B estão localizados, respectivamente. Esta foi a evidência de uma distinção fundamental entre o desmielinizante hipertrófica e formas neuronais de Charcot-Marie-Tooth. Nos estudos de ligação de seis grandes autossômica dominante CMT2 famílias, Ben Othmane et al. (1993) demonstrou a ligação a uma série de marcadores microssatélites na região distai do braço curto do cromossoma 1. Utilizando a análise da mistura e pontuações 2-lod ponto, eles foram capazes, no entanto, para demonstrar a heterogeneidade. Multiponto análise examinando os "ligados" famílias mostrou que o local mais preferido do gene CMT2 está dentro do intervalo flanqueado por D1S244 e D1S228 na região 1p36-p35. Muglia et al. (2001) refinaram a localização do locus CMT2A2 ao cromossoma 1p36-p35 entre os marcadores D1S503 e D1S228. Genética Molecular Züchner et al. (2004) identificaram mutações no gene MFN2 ( 608507,0001 - 608507,0006 ) em membros afectados de várias famílias com CMT2A2, incluindo uma família relatada por al-et Bissar Tadmouri. (2004) , 1 relatada por Muglia et al. (2001) , e 1 (família 693) relatado por Saito et ai. (1997) . Nos 11 membros afetados da família relatada por Vucic et al. (2003) , Zhu et al.(2005) identificaram uma mutação heterozigótica no gene MFN2 ( 608507,0008 ). Chung et al.(2006) identificaram 10 mutações patogénicas MFN2 (ver, por exemplo, 608507,0004 ;608507,0009 ; 608507,0011 ) em 26 pacientes de 15 (24,2%) de 62 famílias coreanas com CMT2A2 ou VI HMSN. Havia dois grupos principais de doentes, incluindo aqueles com início precoce antes dos 10 anos e aqueles com início tardio, após a idade de 10 anos. Aqueles com início precoce teve uma grave doença, muitas vezes com escoliose e contraturas, enquanto aqueles com início mais tarde teve uma suave desordem e uma maior freqüência de achados incomuns, tais como tremor, dor e perda de audição. A gravidade da doença tende a ser a mesma dentro de famílias, sugerindo uma correlação genótipo / fenótipo. Cho et al. (2007)identificaram mutações no gene MFN2 em 4 (33%) dos 12 pacientes não relacionados coreanas com CMT tipo 2. Dois dos quatro pacientes tinham uma história familiar da doença. Calvo et al.(2009) identificaram 20 mutações missense diferentes, incluindo 10 novas mutações no gene, MFN2 em 20 de 150 probandos com CMT e de uma velocidade de condução nervosa (NCV) de 25 m / s ou superior. Dezoito dos pacientes havia sido relatado. A frequência de mutação foi de 17,8% (19 de 107 pacientes) em CMT2 e 2,3% (1 de 43) com CMT1 (NCV menos de 38 m / s).Quatro pacientes tinham provado mutações de novo, oito famílias tiveram herança autossômica dominante, e 3 tiveram herança autossômica recessiva, os restantes cinco doentes eram casos esporádicos com mutações heterozigóticas. Os fenótipos variam de formas leves de início precoce de formas graves, e as características adicionais, tais como sinais piramidais ou disfunção vasomotora, foram encontradas em oito pacientes (32%). O estudo indicou que MFN2 mutações são uma causa frequente de CMT2, com gravidade variável e quer herança dominante ou recessiva. Calvo et al. (2009) sugeriram que o teste para mutações em MFN2 mostrou ser uma análise de primeira linha em CMT axonal, independentemente do modo de transmissão ou da gravidade da neuropatia periférica. Casasnovas et al. (2010) identificou nove diferentes heterozigotos MFN2 mutações, incluindo quatro novas mutações, em 24 pacientes de 14 diferentes famílias espanholas com CMT2A2. Seis (42,8%) de 14 famílias realizada a mesma mutação (R468H, 608507,0015 ). No geral, MFN2 mutações foram identificadas em 16% da amostra total de 85 famílias espanholas com CMT axonal e et al Casasnovas. (2010) concluíram que MFN2 é a causa mais freqüente de CMT axonal nesta população. Patogênese Em fibroblastos derivados de pacientes com CMT2A2 MFN2 mutações (ver, por exemplo, R94Q; 608507,0001 ), Guillet et al. (2010) encontraram um desacoplamento do consumo de oxigênio mitocondrial e diminuição da eficiência de utilização de oxigênio, mas a produção de ATP normal. Produção de ATP normal foi mantida por uma taxa de respiração aumentada, envolvendo principalmente proteínas complexas II. Fibroblastos mutantes mostraram também o aumento da actividade e a superexpressão de ANT3 (SLC25A6, 300,151 ), que se acredita resultar em eficiência reduzida da fosforilação oxidativa. Os resultados sugerem que MFN2 desempenha um papel no controle da ATP / ADP troca na mitocôndria. Genética de Populações Em 14 (11%) de 127 pacientes japoneses com CMT axonal, Abe et al. (2011) encontraram mutações no gene MFN2, que representaram a causa mais comum molecular. A base molecular para a doença não pode ser encontrado em 100 pacientes japoneses com CMT axonal. Lin et al.(2011) identificaram mutações MFN2 em 5 (13,9%) das 36 famílias de Taiwan de ascendência chinesa Han com CMT2. Modelo Animal Detmer et al. (2008) geraram camundongos transgênicos expressando uma mutação patogênica T105M Mfn2 nos neurônios motores periféricos. Camundongos mutantes desenvolvido principais características clínicas da CMT2A de maneira dose-dependente. Camundongos homozigotos tinha um defeito grave marcha desde o nascimento devido a uma incapacidade de dorsiflexão as patas traseiras, e, consequentemente, suas patas traseiras arrastado ao andar e apoiou-se sobre os nós dos dedos traseiras, em vez de as solas. Músculos da panturrilha anterior mostrou atrofia grave. Houve diminuição da penetração dos defeitos, bem como a falta de progressão. Estudos histológicos mostraram redução do número de axônios motores nas raízes motoras e distribuição mitocondrial imprópria com cachos apertados de mitocôndrias dentro de axônios. Camundongos homozigotos tinham caudas drasticamente curtas que foram deformadas, enquanto camundongos heterozigotos tinham caudas mais curtos com ligeira a moderada torções ósseas ou espessamento. 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