NEUROFIBROMATOSE-Síndrome de Noonan; NFNS

Títulos alternativos; símbolos

NOONAN-NEUROFIBROMATOSE SÍNDROME  NEUROFIBROMATOSE com fenótipo NOONAN

Gene Relacionamentos fenótipo

Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM Gene / Locus Gene / Locus  Número MIM 17q11.2 Neurofibromatose-Noonan síndrome 601321 NF1 613113

Sinopse clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, pois alguns casos de neurofibromatose-Noonan síndrome é causada por uma mutação no gene neurofibromina (NF1; 613.113 ).distúrbios alélicas incluem clássico neurofibromatose tipo I ( 162200 ) e síndrome de Watson ( 193.520 ).

Características Clínicas

Allanson et al. (1985) relataram quatro pacientes não relacionados com neurofibromatose que tiveram manifestações de síndrome de Noonan ( 163.950 ), incluindo baixa estatura, ptose palpebral, hipoplasia da maxila, pescoço alado, dificuldades de aprendizagem, e fraqueza muscular. História familiar era negativa em cada caso. Média de idades paternos e maternos eram 37 e 28 anos, respectivamente, no nascimento dos pacientes, sugerindo mutação dominante novo. Os cromossomos, incluindo preparações Prometáfase em 3 das 4, foram normais. Os autores sugerem que este é uma entidade distinta. Opitz e Weaver (1985) igualmente favoreceu a distinção do que eles chamavam a síndrome de neurofibromatose-Noonan. Eles sugeriram que os homens são mais propensos a ter inchaço fusiforme de cadeias nervosas, enquanto as fêmeas mais frequentemente mostram o neurofibromata clássico visto na doença de von Recklinghausen (NF1). Nódulos de Lisch da íris eram incomuns, enquanto houve uma forte tendência para desenvolver retroperitoneal ou visceral (ganglio) neurofibromatose. Abuelo e Meryash (1988) descreveu um homem de 18 anos de idade, com neurofibromatose e manifestações clássicas da síndrome de Noonan, incluindo atrial O defeito do septo do tipo secundum e valvar e supravalvar estenose pulmonar, para os quais a cirurgia cardíaca foi realizada. O pai também tinha neurofibromatose e foi descrita pelos autores como tendo "algumas das características da síndrome de Noonan," que eram apenas 'proeminentes pregas nasolabiais e, aparentemente, baixa de orelhas ". Os autores sugeriram várias possibilidades para explicar a combinação de características: (1) uma mutação num locus diferente da NF1 no cromossoma 17, (2) um alelo do locus NF1, (3) uma coincidência de duas condições relativamente frequentes; ou (4) desordens associadas, devido a mutações em loci ligados. Em ligação com a possibilidade último, é de notar que Abuelo e Meryash (1988) encontrou nenhuma anormalidade no cromossoma profase análise, realizada com especial atenção ao cromossoma 17, nas suas propositus. Meinecke (1987) e Quattrin et ai. (1987) concluíram que era incerto se neurofibromatose com Síndrome de Noonan-como características era uma entidade distinta. Edman Ahlbom et al. (1995) relataram uma família em que quatro indivíduos que medem 2 gerações tinha síndrome de Noonan e café-com-leite pontos.Dismórficos incluído hipertelorismo, pregas epicânticas, inclinação ínfero fissuras palpebrais, picos altos do vermelhão superior, e baixa de orelhas. Eles também tinham estenose pulmonar, defeito de condução cardíaca, baixa estatura, pescoço curto e mamilos amplamente espaçados. Inteligência era normal. Nystrom et al. (2009) relataram o seguimento da família relatada por Edman Ahlbom et al. (1995) e incluiu adicionais familiares afetados. O fenótipo da síndrome de Noonan facial foi encontrada em vários membros da família, mas foi menos evidente em outros. Todos, exceto um satisfizeram os critérios de NF1, com o café-com-leite manchas, nódulos Lisch e sardas axilares. Nenhum deles tinha neurofibromas plexiformes visíveis, mas teve duas mandíbulas crescimento, sugestivos de lesões de células gigantes. Após a reavaliação, Nystrom et al. (2009 ) concluiu que o fenótipo desta família foi consistente com NFNS. Colley et ai. (1996) analisou 94 pessoas com neurofibromatose de características da síndrome de Noonan e descobriu que 12, incluindo alguns casos familiares, tinha critérios de diagnóstico da síndrome de Noonan. Uma das famílias mostrou segregação independente de NF1 e síndrome de Noonan, em outras famílias, metade das pessoas afectadas com NF1 teve manifestações da síndrome de Noonan. No entanto, a ligação do gene da síndrome de Noonan ao cromossoma 12 ( Jamieson et al., 1994 ) sugeriu que os genes para NF1 e síndrome de Noonan são nem alélica nem contígua. Colley et ai. (1996) sugeriu que algumas alterações do gene NF1 podem predispor ao fenótipo da síndrome de Noonan, mas considerou improvável que um fenótipo de síndrome de neurofibromatose-Noonan é um distúrbio distinto ou ocorre como parte do clássico de síndrome de Noonan. Bahuau et al. ( 1996 , 1998 ) relataram uma família de 4 geração em que tinha 8 membros NF1/Noonan síndrome, 2 tiveram NF1 só, e tinha 2 NS só. A análise de ligação revelaram ligação apertada do fenótipo neurofibromatose ao gene NF1, enquanto que o fenótipo de Noonan não estava relacionado com o gene NF1. No entanto, co-segregação dos dois fenótipos sugeriu dois loci geneticamente ligados, mas distintos. A análise molecular identificaram uma mutação heterozigótica truncando no gene NF1 em todos os 10 pacientes com características de NF1, mas não nos 2 pacientes com síndrome de Noonan só. Os resultados sugerem a presença de um outro local para a síndrome de Noonan em 17q distintos do gene NF1. Klopfenstein et al. (1999) relataram dois rapazes não relacionados com neurofibromatose-Noonan síndrome que desenvolveu leucemia linfoblástica aguda. Stevenson et al. (2006) forneceu o acompanhamento da família relatada por Carey et al. (1997) em que uma mãe e 4 de 5 tinham NFNS prole. Todos os cinco pacientes tiveram vários café-com-leite manchas e macrocefalia relativa consistentes com NF1. Nenhum deles tinha neurofibromas. Características variáveis ​​da síndrome de Noonan incluído baixa estatura (em 3 de 5 pacientes), atraso de fala (3), ptose (5), downslanted fissuras palpebrais (2), telecanto (3), hipoplasia malar (3), orelhas posteriormente angulados (4 ), colo largo (4), pectus anomalia (4), e estenose pulmonar (3).

Genética Molecular

Em membros afetados de uma família com NFNS, Carey et al. (1997) identificaram uma deleção de 3 pb do exão 17 do gene NF1 ( 162200,0033 ). Baralle et al. (2003) utilizou a análise de seqüência comparativa para examinar o gene NF1 em 6 pacientes com NFNS e mutações identificadas em duas: uma deleção de 3 pb no exon 25 ( 162.200,0034 ) em 1 e uma inserção 2 pb no exon 23-2 ( 162.200,0035 ) na outra. O gene PTPN11 ( 176876 ), o qual tinha sido reconhecida como a causa de mais de 50% dos casos de síndrome de Noonan, foi também examinada em 4 casos de NFNS, e não foram encontradas mutações. Para responder à questão de saber se NFNS representa uma manifestação variável ou de NF1 ou NS ou é uma entidade clínica distinta, De Luca et al. (2005) rastreada com uma coorte NFNS clinicamente bem caracterizados para a mutações na sequência de codificação completa dos genes PTPN11 e NF1, que são responsáveis ​​pelo clássico neurofibromatose e síndrome de Noonan, respectivamente. Heterozigotos NF1 defeitos foram identificados em 16 dos 17 indivíduos estudados não relacionados, fornecendo evidência de que mutações em NF1 representam o maior evento molecular subjacente a esta condição. A prevalência particularmente elevada de defeitos na estrutura, que afectam os exões 24 e 25, que codificam uma porção do domínio GAP relacionadas da proteína, foi observada. Por outro lado, nenhum defeito no PTPN11 foi observado e nenhuma lesão que afecta 11 a 27 exons do gene NF1 foi identificado em 100 PTPN11 mutação negativos indivíduos com NS, proporcionando mais provas de que NFNS e NS são desordens geneticamente distintas. Estes resultados suportam a ideia de que NFNS é uma variante de NF1 e é causada por mutações do gene NF1, alguns dos quais têm sido demonstrados para causar NF1 clássico em outros indivíduos. De Luca et al. (2005) apontou que algumas das mutações identificadas em pacientes com NFNS também foram relatados em NF1 sem quaisquer características sugestivas de NS. De um ponto de vista molecular, a sobreposição clínica entre NFNS e NS não é surpreendente: os NF1 e PTPN11 produtos dos genes, e Neurofibromina SHP2, obter o seu papel modulador através de uma via comum. Embora Edman Ahlbom et al. (1995) excluiu ligação com o locus NF1 em uma família com síndrome de Noonan e café-com-leite pontos, Nystrom et al. (2009) utilizado seqüenciamento direto para identificar a mutação NF1 heterozigotos (L1390F; 613.113,0045 ). nos membros afetados desta família Cooccurrence de NF1 e PTPN11 Mutações Bertola et al. (2005) relataram a ocorrência de mutações em ambos NF1 ( 162.200,0043 ) e PTPN11 ( 176.876,0023 ) em um paciente com neurofibromatose tipo I e síndrome de Noonan. Esta é provavelmente uma contabilidade evento raro para uma minoria dos casos. Thiel et al. (2009) relataram um outro paciente com características de ambos neurofibromatose I e síndrome de Noonan que apresentavam mutações em ambas as NF1 ( 162200,0044 ) e PTPN11 ( 176876,0027 ) genes. A mutação ocorreu PTPN11 de novo, e a mutação NF1 foi herdado da mãe do paciente, que tinha as características leves de neurofibromatose I, incluindo a ausência de gliomas ópticos. Probando desenvolvido bilaterais gliomas ópticos antes da idade de 2 anos, o que sugere um efeito aditivo das duas mutações na via de Ras. O probando também tinha baixa estatura, atraso no desenvolvimento, anormalidades do esterno, e estenose pulmonar valvar.

REFERÊNCIAS

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