Linfangioleiomiomatose pulmonar (LAM)

Linfangioleiomiomatose pulmonar (LAM) é uma doença rara, de etiologia desconhecida, que basicamente afeta mulheres jovens no período fértil de sua vida. Clinicamente, manifesta-se através de dispnéia progressiva, pneumotórax de repetição, tosse seca e, menos freqüentemente, por quilotórax e escarros hemoptóicos. Essas alterações surgem devido à proliferação anormal de células de músculo liso no parênquima pulmonar, linfonodos e em outros tecidos. Mais recentemente, estudos citogenéticos verificaram a presença de mutações do gene TSC-2 em células de angiomiolipoma renal e linfonodos abdominais de pacientes com LAM, indicando uma possível origem para as lesões hamartomatosas da doença. Radiologicamente, caracteriza-se pela presença de infiltrado intersticial reticulonodular e sinais de hiperinsuflação ao radiografia de tórax. Na tomografia computadorizada de alta resolução, cistos de paredes finas, localizados centralmente, são visibilizados por todo o parênquima do pulmão. O ultrassom e a tomografia de abdome podem revelar angiomiolipomas renais e linfonodomegalias retroperitoneais. Meningeomas também podem estar associados, porém a sua presença deve sempre levar à pesquisa de esclerose tuberosa. Funcionalmente, a doença caracteriza-se por um distúrbio ventilatório obstrutivo, de caráter progressivo, com hiperinsuflação pulmonar e diminuição da difusão de monóxido de carbono. Apesar da ausência de comprovação quanto à eficácia, o principal tratamento utilizado ainda é o anti-estrogênico e constitui-se de oofarectomia, progesterona contínua, tamoxifeno e análogos de GnRH. Além desse, a realização de transplantes pulmonares tem elevado para além de dez anos a sobrevida média das pacientes.

Descritores: Linfangioleiomiomatose/etiologia. Neoplasias pulmonares.

Linfangioleiomiomatose; LAM

Títulos alternativos; símbolos

Linfangiomiomatose

Gene Relacionamentos fenótipo

Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM Gene / Locus Gene / Locus  Número MIM 9q34.13 Linfangioleiomiomatose 606690 TSC1 605284 16p13.3 Linfangioleiomiomatose, somática 606690 TSC2 191092

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque linfangioleiomiomatose (LAM) pode ocorrer em associação com complexo esclerose tuberosa (TSC; 191.100 ), devido a mutações no TSC1 ( 605.284 ) ou TSC2 ( 191.092 ) genes. LAM esporádica normalmente resulta de duas mutações somáticas no gene TSC2, embora uma fração do LAM esporádica é causada por mutações no gene TSC1.

Características Clínicas

Linfangiomiomatose pulmonar, também conhecida como a linfangioleiomiomatose pulmonar  ( Urban et ai., 1999 ), é uma doença rara, que ocorre quase exclusivamente em mulheres.  Foi descrita pela primeira vez por Van Stossel (1937) .  A idade média no início dos sintomas, que incluem falta de ar (67%), o colapso do pulmão (25%), tosse (12%), e dor de peito (10%), é de 33 anos ( Taylor et ai, 1990. ; Johnson et al., 1993 ). Radiografias de tórax mostram tipicamente um infiltrado difuso intersticial, sem predomínio em qualquer zona de pulmão 1. Embora a maioria dos casos de LAM são pulmonar, casos com envolvimento, retroperitoneal pélvica, ou perirrenal nos linfonodos e locais extranodais foram relatados (Torres et al., 1995 ). A desordem é geralmente diagnosticado por biópsia a céu aberto. Microscopicamente, há distorções cística da arquitetura pulmonar normal por um músculo liso atípico infiltrar. A maioria dos pacientes têm um curso clínico a declinar lentamente. O transplante de pulmão é o único tratamento eficaz para pacientes com estágio final da doença (Boehler et al., 1996 ). Linfangiomiomatose pode ocorrer como um transtorno isolado ou em associação com TSC. Entre os pacientes com TSC, diz-se ser a terceira causa mais frequente de mortes relacionadas com a TSC, depois da doença renal e tumores cerebrais ( Castro et al., 1995 ).

Genética Molecular

Angiomiolipomas renais ocorrem em aproximadamente 50% dos pacientes com LAM esporádicos e em 70% dos pacientes com TSC. Perda de heterozigotia (LOH) na região cromossómica do gene TSC2 ocorre em 60% de TSC-angiomiolipomas associados. Por causa das manifestações semelhantes pulmonar e renal de LAM TSC e esporádica, Smolarek et al. (1998) a hipótese de que a LAM e TSC têm uma base genética comum. Analisaram angiomiolipomas renais de 13 mulheres com LAM esporádica de LOH na região do TSC1 (9q34) e (16p13) TSC2 genes. TSC2 LOH foi detectada em 7 (54%) dos  angiomiolipomas. Eles também descobriram TSC2 LOH em ​​4 gânglios linfáticos de uma  mulher com a LAM retroperitoneal. Não TSC1 LOH foi encontrado. Os resultados indicaram que o gene TSC2 pode estar envolvida na patogénese da LAM esporádica. Eles observaram, no entanto, que a transmissão genética do LAM não tinha sido relatada. As mulheres com LAM podem ter baixa penetrância mutações germinativas TSC2, ou podem ser mosaicos, com TSC2 mutações no pulmão e no rim, mas não em outros órgãos. Exame de DNA a partir de linfócitos de sangue periférico ou células linfoblastóides de 12 pacientes com LAM e cultura de células de pulmão colhidas na altura do transplante para LAM em 8 pacientes não revelaram quaisquer mutações (TSC2 Astrinidis et al., 2000 ). Em 69 pacientes com linfangioleiomiomatose pulmonar, todas as mulheres, Urban et al. (1999) não encontrou nenhuma ocorrência familiar. Carsillo et al. (2000) descreveram mutações no gene TSC2 como causa de esporádica linfangioleiomiomatose pulmonar. Eles identificaram somáticas TSC2 mutações em 5 de 7  pacientes com LAM angiomiolipomas de esporádicos. Em todos os quatro doentes dos  quais o tecido pulmonar estava disponível, a mesma mutação encontrados no angiomiolipoma estava presente nas células pulmonares anormais do músculo liso.  Em nenhum caso, a mutação presente em rim normal, pulmão, morfologicamente normal, ou células linfoblastóides. TSC2 LOH estava presente em 4 das 5 angiomiolipomas em que os autores identificaram TSC2 mutações. Por conseguinte, estas quatro angiomiolipomas tinha a inactivação de ambos os alelos de TSC2, consistentes com o 2 Knudson-hit hipótese eo papel da TSC2 como um gene supressor de tumor. Nenhuma mutação no gene TSC1 foram encontrados. Carsillo et al. (2000) reconheceu que um modelo para explicar a presença de mutações no TSC2 angiomiolipoma renal e pulmonar de células LAM, mas não em outros tecidos era necessário. Eles propuseram dois mecanismos possíveis, cada uma das quais representa um novo mecanismo para uma doença associada com mutações em genes supressores de tumor. Um modelo sugere que  os resultados da LAM esporádicos de mosaicismo somático para TSC2 mutações. Pacientes com LAM esporádicos poderia ter TSC2 mutações apenas no rim seleccionado e células do pulmão, e não em células circundantes no rim normal e pulmão. De acordo com este modelo, seria de esperar vários focos de tumor independentes, enquanto que os doentes mais LAM esporádicos têm um angiomiolipoma único. O segundo modelo entretidos por Carsillo et al. (2000) envolve a migração ou a propagação de células de músculo liso do angiomiolipoma para o pulmão.Angiomiolipomas são neoplasias histologicamente benignos, no entanto, em pacientes com esporádicos, solitários angiomiolipomas renais, não é incomum encontrar células angiomiolipoma nos linfonodos  perirrenal, sugerindo que estas células são capazes de espalhar para além do tumor primário. Trata-se de hipótese de "metástase benigna '(Karbowniczek et al., 2003 ).  Sato et al. (2002) estudou os genes TSC1 e TSC2 em 6 pacientes japoneses com LAM pulmonar em associação com o complexo TSC (TSC-LAM) e 22 pacientes com LAM esporádica e identificaram mutações seis novas. TSC2 mutações da linha germinativa foram detectados em 2 (33,3%) dos 6 pacientes com TSC-LAM, e um TSC1 mutação germinativa foi detectada em 1 (4,5%) dos 22 pacientes com LAM esporádicos. De acordo com o modelo de supressor do tumor, LOH foi detectada em células de LAM  entre 3 de 4 pacientes com TSC-LAM, e de 4 dos 8 pacientes com LAM esporádica. Além disso, um ou dois LOH idêntico mutações idênticas somáticos foram demonstrados  em células LAM microdissecadas a partir de vários tecidos, o que sugere que as células LAM pode propagar de uma lesão para o outro. Estes resultados confirmam o conceito vigente da patogénese da LAM: TSC-LAM tem uma mutação da linha germinativa, mas  LAM esporádica não; LAM é uma doença esporádica TSC2 com duas mutações somáticas, e uma variedade de mutações TSC pode causar LAM. No entanto, este estudo indica que uma fracção da LAM esporádica pode ser uma doença TSC1 e, portanto, ambos os genes da TSC deve ser examinado, mesmo em pacientes com LAM esporádica.

REFERÊNCIAS

1. Astrinidis, A., Khare, L., Carsillo, T., Smolarek, T., Au, K.-S., Northrup, H., Henske, EP A análise mutacional da esclerose tuberosa gene TSC2 em pacientes com linfangioleiomiomatose pulmonar. J. Med. Genet. 37: 55-57, 2000. [PubMed: 10633137 , citações relacionadas ] [Texto completo: Imprensa HighWire ] 2. Boehler, A., Speich, R., Russi, EW, Weder, W. O transplante de pulmão para linfangioleiomiomatose. Nova Eng. J. Med. Chem. 335:. 1275-1280, 1996 [PubMed : 8857007 ,citações relacionadas ] [Texto completo: Atypon ] 3. Carsillo, T., Astrinidis, A., Henske, PE Mutações nos genes Esclerose Tuberosa TSC2 complexos são uma causa de esporádica pulmonar linfangioleiomiomatose. Proc.Nat. Acad. Sci. 97: 6085-6090, 2000. [PubMed: 10823953 , imagens , citações relacionadas ] [Texto completo: Imprensa HighWire ] 4. Castro, M., Pastor, CW, Gomez, MR, Lie, JT, Ryu, JH esclerose tuberosa Pulmonar. Baú 107:. 189-195, 1995 [PubMed: 7813275 , citações relacionadas ] [Texto completo:Imprensa HighWire ] 5. Johnson, SF, Davey, DD, Cibull, ML, Schwartz, RW, Strodel, NÓS Linfangioleiomiomatose. Am. Surg. 59: 395-399., 1993 [PubMed: 8323071 , citações relacionadas ] 6. Karbowniczek, M., Astrinidis, A., Balsara, BR, Testa, JR, Lium, JH, Colby, TV,  McCormack, FX, Henske, EP linfangiomiomatose recorrente após o transplante: análises genéticas revelam um mecanismo metastático. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167:. 976-982, 2003 [PubMed: 12411287 , citações relacionadas ] [Texto completo: Imprensa HighWire ] 7. Sato, T., Seyama, K., Fujii, H., Maruyama, H., Setoguchi, Y., Iwakami, S., Fukuchi, Y., Hino, O. A análise da mutação dos genes TSC1 e TSC2 em pacientes japoneses pulmonar com linfangioleiomiomatose. J. Hum.. Genet. 47: 20-28, 2002. [PubMed: 11829138 , citações relacionadas ] 8. Smolarek, TA, Wessner, LL, McCormack, FX, Mylet, JC, Menon, AG, Henske, EP A prova de que linfangiomiomatose é causada por mutações: TSC2. perda cromossomo 16p13 de heterozigosidade em angiomiolipomas e linfonodos de mulheres com linfangiomiomatose Am. Hum J.. Genet. 62: 810-815, 1998. [PubMed:9529362 , citações relacionadas ] [Texto completo: Elsevier Science ] 9. Taylor, JR, Ryu, J., Colby, TV, Raffin, TA Linfangioleiomiomatose: curso clínico em  32 pacientes. Nova Eng. J. Med. Chem. 323:. 1254-1260, 1990 [PubMed: 2215609 ,citações relacionadas ] [Texto completo: Atypon ] 10. Torres, VE, Bjornsson, J., King, BF, Kumar, R., Zincke, H., Edell, ES, Wilson, TO, Hattery, RR, Gomez, MR extrapulmonar linfangioleiomiomatose e cistos lymphangiomatous no complexo da esclerose tuberosa. Mayo Clin . Proc. 70: 641-648, 1995. [PubMed: 7791386 , citações relacionadas ] 11. Urban, T., Lazor, R., Lacronique, J., Murris, M., Labrune, S., Valeyre, D., Cordier, J.-F. linfangioleiomiomatose pulmonar:. Num estudo de 69 pacientes Medicine 78: 321 -337, de 1999. [PubMed: 10499073 , citações relacionadas ] [Texto completo: Lippincott Williams & Wilkins ]