Leucodistrofia metacromática

Leucodistrofia metacromática é uma doença neurodegenerativa caracterizada por uma acumulação de sulfatidos (glicoesfingolípidos sulfatados, especialmente sulfogalactosylceramides ou sulfogalactocerebrosides) no sistema nervoso e os rins. Três formas da doença existe: infantil tardia, juvenil e adulto. A sua incidência varia entre 0,5 e 1/50 000 (60% sendo infantil tardia, juvenil e adulta 20-30% 10-20%). A prevalência é estimada em 1 caso em 625 000. A forma infantil tardia é a mais freqüente e começa por volta andando idade, com hipotonia, dificuldades de locomoção, atrofia óptica e regressão do motor anterior deficiência mental. O sistema nervoso periférico é sistematicamente afetado (velocidades de condução nervosa são reduzidas). A doença progride para um estado de descerebração, em poucos anos, com a morte ocorrendo dentro de 5 anos após o início dos sintomas. Sinais de acumulação sulfatide devem ser sistematicamente procurado, principalmente na urina (sulfatiduria). A forma juvenil começa em torno da idade de 4 ou 5, com presos desenvolvimento intelectual, seguido pelo motor de regressão, crises epilépticas e ataxia. A doença progride menos rapidamente do que a forma infantil, mas o resultado é sempre fatal, a maioria dos pacientes morre antes dos 20 anos. Na forma adulta, o início pode ocorrer em torno de 15 anos de idade, mas muitas vezes a doença não é diagnosticada até a idade adulta. Os sinais clínicos incluem tanto desordens motoras ou psiquiátrico, mas a progressão é lenta. A doença pode se manifestar como crises epilépticas. Sulfatiduria está presente, mas em menor grau do que nas formas anteriores de início. Leucodistrofia metacromática é autossômica recessiva e resulta de uma incapacidade de metabolizar sulfato cerebrósido. Na maioria dos casos, a enzima é deficiente arilsulfatase A, o gene para a qual foi localizado no cromossoma 22 (22q). Na forma infantil tardia, a atividade de arilsulfatase A é muito baixo ou inexistente. Na forma juvenil, a deficiência enzimática e sulfatiduria também estão presentes, mas menos acentuado do que na forma infantil, enquanto que na forma adulta, a actividade enzimática residual é encontrado. Em casos raros, foram encontradas mutações no gene que codifica para um activador envolvidas na hidrólise enzimática dos lípidos, chamado SAP-B, localizado no cromossoma 10 (10q21-22). Os sintomas clínicos da leucodistrofia metacromática devido à deficiência de activador são idênticos aos encontrados nos infantil ou juvenil leucodistrofia metacromática. Arilsulfatase A é normal, mas os níveis de sulfatide são elevados. A triagem de indivíduos heterozigóticos e diagnóstico pré-natal pode ser realizado. Não há tratamento específico para esta doença. O transplante de medula óssea pode ser considerado para os indivíduos que sofrem de formas de início tardio infantil ou juvenil, antes do aparecimento dos sintomas, a fim de estabilizar as funções cognitivas, mas a sua eficácia não é garantida. Terapia substitutiva enzima está actualmente investigada.

Revisor especialista (s)

• Dr. Nicole BAUMANN
• Dr J TURPIN

14 SEMINARIO DOENÇAS RARAS SOROCABA 20/10

SÍNDROME GENITOPATELLAR; GTPTS

SÍNDROME GENITOPATELLAR; GTPTS

Esta síndrome é caracterizada pela associação de patela ausente, anomalias genitais, dismórficos (face grosseira, nariz grande, microcefalia), anomalias renais (rins multicísticos ou hidronefrose) e déficit intelectual. Ele foi descrito em sete crianças (seis meninos e uma menina) de cinco famílias não relacionadas.Constantes manifestações esqueléticas incluem deformidades de flexão dos joelhos e quadris, pés de clube e patelar ausente. Os meninos têm com escrotal hipoplasia e criptorquidia. Esta condição é transmitida como uma síndrome autossômica recessiva. Detecção ultra-som pré-natal de microcefalia e anomalias renais é viável.

Títulos alternativos; símbolos

Patelar ausente, ESCROTAL hipoplasia, anomalias renais, dismorfismo facial, e retardo mental

Gene Relacionamentos fenótipo

Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM Gene / Locus Gene / Locus  Número MIM 10q22.2 Síndrome Genitopatellar 606170 KAT6B 605880

Sinopse clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, devido às evidências de que a síndrome genitopatellar (GTPTS) pode ser causada por uma mutação no gene heterozigótico KAT6B (605880 ) em 10q22 cromossômicas.

Descrição

Genitopatellar síndrome é uma doença rara que consiste de microcefalia, retardo psicomotor grave, e características faciais grosseiras, incluindo nariz largo e queixo pequeno ou retraído, associado com contraturas em flexão congênitas das extremidades inferiores, patelar anormal ou ausente, e anomalias urogenitais (resumo por Penttinen et al., 2009 ). SBBYS A variante da síndrome Ohdo ( 603736 ) é uma doença alélica com características que se sobrepõem.

Características Clínicas

Cormier-Daire et al. (2000) relataram a associação de patela ausente, anomalias genitais e renal, dismórficos, e retardo mental em seis meninos e uma menina pertencente a cinco famílias distintas. Deformidades de flexão dos joelhos e quadris com patela pés tortos e ausentes foram consistentemente observados, e hipoplasia escrotal e criptorquidia estavam presentes em todos os meninos. Dismórficos incluído fácies, nariz proeminente com uma ponte nasal alta, e microcefalia. Rins multicístico ou hidronefrose estavam presentes em todos os casos. Agenesia do corpo caloso estava presente em 4 casos. Micrognatia foi encontrada em 4 casos e hipoplasia pulmonar em 3. Outras características radiográficas incluído bilateral hipoplasia de Ischia e braquidactilia. Dois dos sete casos foram detectados por ultra-som pré-natal e resultou na interrupção da gravidez. Três dos restantes 5 crianças morreram nos primeiros 3 anos de vida, 2 morreram nos primeiros 6 meses. As demais crianças estavam vivos aos 10 e 12 anos, respectivamente, mas também não tinha conseguido andar ou teve qualquer discurso. A análise citogenética foi normal em todos os casos. Cormier-Daire et al. (2000) observou o relatório de uma associação semelhante por Goldblatt et al. (1988) de um menino de 4 anos de idade, que apresentou patela hipoplásica, retardo mental, hipospádia escrotal, deformidades esqueléticas, fundido ectopia renal, ponte nasal achatada, e baixa estatura. Cormier-Daire et al. (2000)relataram o primeiro paciente do sexo feminino com síndrome genitopatellar, que tinha hipertrofia do clitóris e pequenos lábios proeminentes. Lammer e Abrams (2002) relataram o segundo paciente do sexo feminino com a síndrome, ela tinha um clitóris pequeno, subdesenvolvido e pequenos lábios com ânus articular deslocado anteriormente . O paciente também tinha retardo mental grave e microcefalia com ausência do corpo caloso, ausente / hipoplasia de patela, e hidronefrose. Em um paciente do sexo masculino relatado por Reardon (2002) , artrogripose dos quadris e joelhos, pé torto congênito, calcaneovalgo e escroto ausentes foram observadas no nascimento. As fácies mostrou ponte nasal proeminente e nariz largo.Lammer e Abrams (2002) comentou que o posicionamento das pernas com contraturas em flexão dos quadris e joelhos, com os pés hyperflexed e varo, parecia ser a característica da síndrome. Armstrong e Clarke ( 2002) descreveu um paciente de 3 meses de idade com síndrome genitopatellar, nascido de pais não consangüíneos. Ele tinha um exame neurológico anormal, microcefalia, agenesia do corpo caloso, e heterotopia neuronal. Ele tinha dismórficos, doença cardíaca congênita, 11 costelas torácicas, criptorquidia, hipoplasia escrotal, ureterohidronefrose, e um rim multicístico. Suas pernas eram relativamente curto, com contraturas em flexão dos joelhos e pés tortos bilateral. As superfícies de extensão dos joelhos foram reentrâncias e da patela não poderia ser palpada, mas patela deslocada foram vistos no ultra-som. Armstrong e Clarke (2002) sugeriram que este paciente questionou a importância da patela ausente como uma característica marcante. Eles observaram a observação de Goldblatt et ai. (1988) que patelar ausente tinha sido associado com várias síndromes contratura articular, sugerindo que mau desenvolvimento da patela pode ser secundário a contraturas joelho intra-uterina. Assim deformidades de flexão pode ser o problema de joelho primária na síndrome genitopatellar não, a ausência da patela. Lifchez et al. (2003) descreveu uma outra paciente que, além de características descritas anteriormente de síndrome genitopatellar, tinha um defeito cardíaco congênito, anomalias anais, e as características de uma displasia ectodérmica. Defeito cardíaco e anomalia anal tinha sido observado anteriormente por Lammer e Abrams (2002) . Além disso, o cabelo escasso estava presente em ambos os casos. Abdul-Rahman et al. (2006) relataram dois pacientes não relacionados com um fenótipo clínico consistente com síndrome genitopatellar.Além disso, ambos os pacientes apresentaram perda auditiva leve bilateral, e um teve sinostose radioulnar. A triagem de mutações excluídos mutações nos LMX1B ( 602,575 ) e TBX4 ( 601.719genes). Penttinen et al. (2009) relataram uma menina de 17 anos de idade finlandesa com um fenótipo consistente com síndrome genitopatellar que também tinha osteoporose sintomática com cifoescoliose grave e cunha anterior osteopênico vértebras, estrutura óssea anormal com undertubulation dos ossos longos, hipotireoidismo primário e atraso da puberdade. Os autores afirmaram que este era o mais antigo paciente relatou com síndrome genitopatellar, e sugeriu que a osteoporose grave e anormalidades endócrinas eram manifestações da síndrome. Brugha et al. (2011) relataram uma menina de 16 meses de idade, com síndrome genitopatellar grave, a quarta filha de pais consangüíneos, que tinha três irmãs mais velhas saudáveis. Exame aos 16 meses de idade apresentaram microcefalia e atraso do desenvolvimento: ela era incapaz de se sentar sem apoio e tinha marcado lag cabeça, tinha muito pouca atenção visual, mas a audição normal. Ela had deglutição constante, pobre deglutição e sucção freqüente necessária de vias aéreas superiores, tinha uma compreensão palmar primitivo e hipotonia generalizada. De 6 semanas de idade, ela desenvolveu edema da via aérea superior secundária ao refluxo gastroesofágico grave e passou por traqueostomia; ela depois foram submetidos à reconstrução traqueal após ressecção de um cume subglótica cartilaginosa, que se acreditava ser a patologia primária contribuindo para ela ser dependente de traqueostomia. Seu rosto era longo, com estreitamento bitemporal, ligeiramente upslanting fendas palpebrais, nariz largo com columela curta, bochechas cheias, e os cantos da boca downturned. MRI do cérebro menos 2 semanas de idade apresentaram corpo caloso ausente com ventriculomegalia. Ela tinha várias infecções do trato urinário e hidronefrose bilateral, tinha cliteromegaly ao nascimento, mas por 6 meses de idade, a aparência era de hipoplasia grandes lábios. Ecocardiografia apresentou, inicialmente, um defeito do septo atrial, defeito do septo ventricular (VSD), e persistência do canal arterial (PCA), a CIV e PDA posteriormente resolvido. Ela tinha deformidade de flexão do joelho direito, sem rótula palpável; ultrassom joelho mostrou joelho esquerdo normal, mas não tendão extensor ou rótula do lado direito. Radiografias dos membros superiores também mostrou sinostose radioulnar bilateral, e Brugha et al. (2011) observou que esse recurso foi relatado em dois casos anteriores ( Abdul-Rahman et al, 2006. ; . Bergmann et al, 2011 ).

Genética Molecular

Campeau et ai. (2012) realizado todo-exome seqüenciamento em 3 pacientes com síndrome genitopatellar, incluindo um paciente (do paciente 2 ') já foi relatado por et al Abdul-Rahman.(2006) e um paciente previamente relatado por Lifchez et al. (2003) , e identificou a heterozigosidade para 3 mutações frameshift diferentes no gene KAT6B ( 605880,0005 -605880,0007 ). Após a confirmação das variantes por seqüenciamento Sanger, o gene KAT6B foi sequenciado em 3 pacientes com síndrome genitopatellar adicionais, incluindo 'paciente 1' de et al Abdul-Rahman. (2006) e um paciente previamente relatado por Lammer e Abrams (2002) , com a identificação de mutações heterozigóticas em todos os 3 ( 605880,0006 e 605880,0008 -605.880,0009 ). Campeau et al. (2012) observaram que mutações no gene KAT6B pode também fazer com que o variante Say-Barber-Biesecker de Ohdo síndrome (SBBYSS; 603736 ), uma doença com características que se sobrepõem as de síndrome genitopatellar, mas com diferenças clínicas: defeitos estruturais do cérebro, defeitos do esqueleto , anomalias anogenital, e defeitos renais são mais graves ou frequentes na síndrome genitopatellar, enquanto ocular, defeitos dentários, palatal, e tiróide são mais graves ou frequentes em SBBYSS. Simpson et al. (2012)realizado todo-exome seqüenciamento em 6 pacientes não relacionados com a síndrome de genitopatellar, incluindo um paciente originalmente relatado por Reardon (2002) e 1 paciente relatado por Brugha et al. (2011) , e identificou quatro diferentes mutações no gene truncando KAT6B em 5 delas (ver, por exemplo, 605880,0006 e 605880,0010 ). O paciente de Brugha et al.(2011) não apresentou variação em KAT6B por exome ou sequenciamento Sanger e de alta resolução CGH análise de microarray não revelaram quaisquer CNVs que afetam KAT6B ou quaisquer anormalidades genômicas de outros que possam explicar o fenótipo, sugerindo que o caso pode representar um fenocópia ou genética heterogeneidade da síndrome genitopatellar.Simpson et al. (2012) também afirmado que a forma de Ohdo síndrome (SBBYS), em que as mutações no KAT6B tinha sido encontrado é fenotipicamente distintas de síndrome genitopatellar.

Herança

Cormier-Daire et al. (2000) propôs herança recessiva para esta doença. No entanto, a descoberta de mutações heterozigóticas por Campeau et ai. (2012) e Simpson et al. (2012) demonstraram herança autossômica dominante.

REFERÊNCIAS

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▸ Contribuintes: Marla JF O'Neill - actualização: 2012/04/10 Data de criação: Michael J. Wright: 2001/08/02 ▸ História Edit: carol: 2012/04/24