| Títulos alternativos; símbolos | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| APS Eu DISTROFIA poliendocrinopatia CANDIDÍASE-ectodérmica auto-imunes; APECED síndrome autoimune poliglandular, TIPO I SÍNDROME poliglandular auto-imune, TIPO I PGA eu hipoadrenocorticismo com hipoparatireoidismo E SUPERFICIAL monilíase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Outras entidades representadas neste post: | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Síndrome de deficiência poliglandular, PERSA-JUDAICO TYPE, INCLUÍDOS | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| SÍNDROME poliendocrinopatia auto-imune, tipo I, autossômica dominante, INCLUÍDOS SÍNDROME poliendocrinopatia auto-imune, tipo I, com displasia metafisária REVERSÍVEL, INCLUÍDOS | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gene Relacionamentos fenótipo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Sinopse clínica | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TEXTO | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Um sinal de número (#) é usado com este tipo de entrada, porque a síndrome auto-imune poliendocrinopatia I é causada por uma mutação no gene regulador auto-imune (AIRE; 607.358). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Descrição | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Tipo de síndrome auto-imune poliglandular I é caracterizado pela presença de dois dos três principais sintomas clínicos: doença de Addison, e / ou de hipoparatiroidismo, e / ou candidíase mucocutânea crónica. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características Clínicas | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Má absorção e diarréia pode ser muito impressionante e até mesmo dominar o quadro clínico (Prader, 1972 ). Neufeld et al. (1980) reconheceu três tipos da síndrome auto-imune poliglandular. Neufeld et al. (1981) recolhidas informações sobre 295 pacientes com a doença de Addison auto-imune, como parte de uma síndroma autoimune poliglandular. A informação foi dada a eles por membros da Sociedade de Endocrinologia Pediátrica Lawson Wilkins e obtido a partir da literatura. PGA I é representado por pacientes que têm, pelo menos, dois da tríade de doença de Addison, hipoparatiroidismo, e candidíase mucocutânea crónica. Doenças imunológicas associadas podem estar presentes. A doença de Addison da PGA I tem a sua idade predominante de início na infância ou início da idade adulta. É também freqüentemente associada com hepatite crônica ativa, má absorção, juvenil-início anemia perniciosa, alopecia e hipogonadismo primário. Insulino-dependente diabetes mellitus (DMID, ver 222100 ) e / ou doença auto-imune da tireóide são freqüentes. PGA II (síndrome de Schmidt; 269.200 ) é representado por pacientes que têm a doença de Addison com doença auto-imune da tiróide e / ou diabetes mellitus insulino-dependente, mas não têm hipoparatireoidismo ou candidíase, embora outras doenças auto-imunes podem estar presentes. Embora não se limita a uma faixa etária ou sexo, PGA II é uma doença predominantemente de mulheres de meia idade. As doenças auto-imunes que ocorrem com a PGA I (por exemplo, hepatite crônica ativa) são raros na PGA II, com exceção de uma baixa freqüência de insuficiência gonadal. Doença de Addison, provavelmente, tem uma base genética diferente no PGA I que no PGA II. PGA III é representada por pacientes que têm a doença auto-imune da tiróide e uma ou mais outras desordens auto-imunes, mas não têm a doença de Addison. Na insuficiência adrenal auto-imune, hipoaldosteronismo isolado pode ocorrer como um estado transitório no caminho para a doença de Addison ( Saenger, 1984 ). Num paciente relatado por Saenger et al. (1982) e em reportado por Marieb et al. (1974) , comprometimento da função fasciculata ou doença de Addison desenvolvido ao longo de um período de vários anos após a apresentação inicial com hipoaldosteronismo isolado devido a um dano precoce seletiva para a zona glomerulosa. Numa fase inicial, hipoaldosteronismo primário ( 203.400 , 610.600 ) pode ser incorretamente diagnosticados. Testes seletivos para detecção de anticorpos contra os três camadas do córtex adrenal é possível ( Saenger, 1984 ). McKusick (1985) observaram acalasia nesta síndrome. A associação é observada também na síndrome de alacrimia, acalásia, e addisonianism ( 231.550 ).Hendrix (1985) apontou que, apesar de acalasia predispõe à candidíase esofágica por falta do efeito de limpeza normal do peristaltismo, é duvidoso que a candidíase invasiva pode produzir acalasia verdade, nem na acalásia comum há evidência, ao que parece, de uma base auto-imune. Associação de acalasia com tiroidite auto-imune não foi observada, por exemplo. Ahonen et al. (1990) relataram dados de um mês de 10 a 31 anos de follow-up de 68 pacientes de 54 famílias, com idade entre 10 meses a 53 anos no momento do relatório. Maior da série anterior relatado, além de estudos anteriores em pacientes finlandeses, envolvido 9 pacientes. Ahonen et al. (1990) enfatizou o amplo espectro clínico. Hipoplasia do esmalte dentário e ceratopatia eram freqüentes e não imputável ao hipoparatireoidismo. Algumas das manifestações da doença não apareceu até a quinta década. Assim, todos os pacientes necessitam de seguimento ao longo da vida para a detecção de novos componentes da doença. Candidíase foi a manifestação inicial em 60% dos pacientes, e estava presente em todos os pacientes, em algum momento.Hipoparatireoidismo estava presente em 79%, insuficiência adrenocortical em 72%, e insuficiência gonadal em 60% dos pacientes do sexo feminino mais de 13 anos de idade, e em 14% dos pacientes do sexo masculino com mais de 16 anos de idade. Metade dos pacientes apresentavam deficiências endócrinas múltiplas. Duas mulheres afetadas havia dado à luz, e três homens relataram ter tiveram filhos saudáveis. Não há dados genéticos foram apresentados.Betterle et al. (1998) revisou os achados clínicos de APECED. Eles descobriram que o espectro de doenças clínicas associadas menores inclui outras endocrinopatias autoimunes (hipogonadismo hipergonadotrófico, diabetes insulino-dependente, doenças da tiróide auto-imunes, defeitos e pituitária), auto-imunes ou imuno-mediadas (doenças gastrointestinais gastrite atrófica crónica, anemia perniciosa, e má absorção ), hepatite crônica ativa, doenças de pele auto-imunes (vitiligo e alopecia), distrofia ectodérmica, ceratoconjuntivite defeitos, imunológicos (celular e humoral), asplenia, e colelitíase. As primeiras manifestações ocorrem geralmente na infância com as três principais doenças em desenvolvimento nos primeiros 20 anos de vida, e de outras doenças associadas continuam a aparecer até que pelo menos uma década, o quinto. Na maioria dos casos, a candidíase é a primeira manifestação clínica a aparecer, geralmente antes da idade de 5 anos, seguido por hipoparatireoidismo (geralmente antes da idade de 10 anos), e mais tarde por doença de Addison (geralmente antes da idade de 15 anos) . Em geral, os três componentes principais do APECED ocorrem em ordem cronológica, mas estão presentes em conjunto em apenas cerca de um terço a metade dos casos. Geralmente, quanto mais cedo os primeiros componentes aparecem, o mais provável é que vários componentes irão desenvolver, inversamente, os pacientes que têm manifestações tardias da doença tendem a ter menos componentes. Entre 79 pacientes com diabetes insípido central, Maghnie et al. (2000) identificou um paciente com poliendocrinopatia auto-imune. O paciente foi de quase 25 anos no momento da apresentação. Faiyaz-Ul-Haque et al. (2009) estudaram 18 pacientes com APS1 de 7 consangüíneos famílias árabes e observou que embora os pacientes apresentado características do APS1, houve incomum expressão precoce de hipoparatireoidismo e candidíase mucocutânea, com início no período neonatal em 3 de 14 e 7, de 14 de pacientes, respectivamente. Sete pacientes de APS1 4 das famílias tinham alopecia universalis, e biópsias de couro cabeludo de dois pacientes não relacionados, mostraram inflamação linfocítica peribulbar de folículos capilares associadas com densidade folículo reduzida, diminuição da presença da fase anágena, o aumento da presença da fase catágena / telogénica, e uma predominância de penugem. Zaidi et ai. (2009) relatou 9 pacientes indianos com APS1 de oito famílias, três dos quais tinham manifestações incomuns, incluindo apresentação com diabetes tipo 1, sinusite e otite média crônica, e dismorfismo facial. Dois pacientes morreram de septicemia. Síndrome de Deficiência poliglandular, persa-judaica Tipo Shapiro et al. (1987) detectou uma variante aparentemente novo da síndrome de deficiência poliglandular em 5 persa judeus. Todos os 5 tiveram hipoparatiroidismo primário e hipogonadismo, 2 tiveram insuficiência supra-renal, uma tinha mellitus dependente de insulina, e 1 tinha hipotiroidismo latente. O último paciente também teve antitireoidianos e anticorpos antinucleares. Dois dos 5 doentes eram primos, e 2 tiveram primo do primeiro pais. Hipoparatireoidismo primário isolado foi encontrado na irmã de 16 anos de idade de um dos 5. Um dos pacientes tinha alopecia totalis. Insuficiência de células de Sertoli primário foi detectado por exames laboratoriais. A anemia perniciosa foi documentado em um paciente. Um paciente teve hipogamaglobulinemia leve e uma relação baixa de células T4/T8. A alta frequência de hipogonadismo foi considerado uma característica distinta, neste grupo de pacientes. Hipoparatireoidismo foi a mais comum desordem inicial apresentando, que ocorre antes da idade de 10, em 4 dos 5 indivíduos. Embora o critério aceitável para o diagnóstico de síndroma de tipo I poliglandular auto-imune é a presença de pelo menos 2 dos 3 componentes (candidíase hipoparatiroidismo, e insuficiência adrenal), hipoparatireoidismo pode ser a única manifestação. Zlotogora e Shapiro (1992) relatou em 19 famílias de pacientes com hipoparatireoidismo da comunidade judaica iraniana no qual 23 pessoas (11 homens e 12 mulheres) foram afetados com o que esses trabalhadores considerados ser PGA I. Todos menos um tinha hipoparatiroidismo (96%), e a maioria foram diagnosticados com a idade de 20 anos (91%). Insuficiência adrenal foi diagnosticada em 5 dos pacientes, em todos os casos, mas um, que apareceu depois de hipoparatireoidismo. Candidíase oral leve estava presente em 4 pacientes, e 6 pacientes (3 homens e 3 mulheres) tinham hipogonadismo. Outras características da síndrome encontrado em alguns pacientes eram anemia perniciosa, hipotiroidismo, e alopecia. A herança era claramente autossômica recessiva. A prevalência entre os iranianos judeus foi estimado entre 1:6,500 e 1:9,000. Isto é comparável à alta incidência entre os finlandeses. Comparado com os finlandeses, o transtorno mostrou relativa raridade de candidíase e ausência de ceratopatia entre os judeus iranianos. Para investigar a questão da heterogeneidade de locus nesta desordem. Bjorses et al. (1996) realizado ligação e análises de haplótipos em famílias APECED destas duas populações isoladas e em outros grupos populacionais. Seis marcadores microssatélites na região crítica cromossômica de 2,6 cm em 21q22.3 foram analisados. Análises de ligação em pares revelou escores significativos lod para todos estes marcadores (máximo lod = 10,23). Os dados de haplótipos ea distribuição geográfica dos bisavós dos pacientes finlandeses APECED sugeriu a existência de uma mutação, major relativamente antigo responsável por aproximadamente 90% dos casos finlandeses. Evidências similares para uma mutação fundadora também foi encontrada em análises de judeus iranianos haplótipos APECED. Esses haplótipos, no entanto, diferem totalmente daqueles finlandesas. As análises de ligação em 21 não-finlandês famílias APECED originários de vários países europeus desde evidência independente para ligação à mesma região cromossômica 21q22.3 em e revelou nenhuma evidência de heterogeneidade de locus. As análises de haplótipos sugerido para Bjorses et al. (1996) que, em diferentes populações APECED é devido a um número de diferentes mutações num gene no cromossoma 21. Assim, os estudos de ligação mostraram que a condição anteriormente chamada síndrome de deficiência poliglandular, persa-Jewish tipo, é o mesmo que APECED. Eisenbarth e Gottlieb (2004) compararam as características de três síndromes auto-imunes de tipo polyendocrine: síndrome autoimune polyendocrine I, tipo síndrome autoimune polyendocrine II, e ligada ao X poliendocrinopatia com disfunção imunológica e diarreia ( 304,790 ). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Herança | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Fox et al. (1970) fez uma breve nota de uma sibship, descendentes de primos de primeiro pais, contendo dois irmãos do sexo feminino com doença de Addison idiopática. Uma também tinha hipoparatireoidismo primário e tinha uma candidíase oral. Ahonen (1985) forneceu uma análise genética de 58 pacientes em 42 famílias e corroborada herança autossômica recessiva. Cetani et al. (2001) identificaram uma família italiana com síndrome poliendocrinopatia auto-imune e um padrão de herança sugestivo de um mecanismo dominante (ver Genética Molecular). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Mapeamento | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Aproveitando a alta freqüência de APECED na Finlândia, Aaltonen et al. (1994) fez estudos de ligação e mapearam o locus 21q22.3 com marcadores de DNA. Estudos de desequilíbrio de ligação aumentada a informação das análises e ajudou a localizar o gene para um segmento de 500 kb. Este foi talvez o primeiro gene que envolve uma desordem auto-imune, que tinha sido localizado fora da região de histocompatibilidade complexa principal (MHC) no cromossoma 6. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Patogênese | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Autoanticorpos Blizzard e Kyle (1963) ofereceu a primeira evidência substancial para o conceito de auto-imune.Eles encontraram anticorpos antiadrenal em 36 de 71 pacientes com doença de Addison e anticorpos antitireoidianos em 22. Hung et al. (1963) encontraram anticorpos circulantes adrenais em dois irmãos com a doença de Addison. Um sib terceira morreu de doença de Addison. Um dos sibs afetados também tinham hipoparatireoidismo, anemia perniciosa, e monilíase superficial. Os autores sugerem a doença não pode ser herdada como um recessivo simples mendeliana, mas pode ser auto-imune na natureza. Em estudos realizados na Finlândia e Estónia, Krohn et al. (1992) rastreio de amostras de soro de pacientes com a doença de Addison, como parte do tipo I síndrome auto-imunidade polyendocrine. Em 3 pacientes demonstraram precipitando anticorpos contra proteínas adrenais. Clonaram estas proteínas e descobriu que um deles era de 17-alfa-hidroxilase, a hormona esteróide que é deficiente ou defeituoso, de uma forma congénita de hipoplasia adrenal ( 202,110 ). Os pacientes com doença de Addison idiopática igualmente mostraram anticorpos para esta proteína. Husebye et al.(1997) investigaram a presença de auto-anticorpos contra a enzima descarboxilase do ácido L-amino aromático (AADC) de células-beta pancreáticas em uma coorte de PGA I e os pacientes com IDDM isoladas. Eles encontraram anticorpos AADC em 35 de 69 (51%) pacientes PGA I mas em nenhum dos 138 pacientes DMID isolados ou 91 controles. Entre os pacientes PGA I, anti-AADC anticorpos foram encontradas mais frequentemente em pessoas com hepatite (11 de 12, 92%) do que os doentes sem hepatite (24 de 57, 42%) (P = 0,003). Da mesma forma, 12 dos 15 (80%) dos pacientes com vitiligo tinham anticorpos, em comparação com 23 de 54 (43%), sem vitiligo (P = 0,021). Dos 9 pacientes com IDDM PGA I, 5 tinham anticorpos contra ambos descarboxilase AADC e glutamato, 2 contra AADC apenas, e 2 contra apenas glutamato descarboxilase. Assim, uma reactividade auto-imune contra a AADC pode estar envolvida na patogénese da hepatite crónica activa auto-imune e vitiligo em doentes PGA I, mas o papel da AADC no desenvolvimento da IDDM nestes pacientes permanece a ser determinada. Clemente et al. (1997) estudaram os auto-anticorpos para as proteínas do córtex supra-renal e do fígado em 88 indivíduos de ascendência da Sardenha, incluindo 6 com tipo síndrome auto-imune poliglandular I, 22 parentes de pacientes APS I, 40 controlos com outras doenças auto-imunes, e 20 controlos saudáveis. Imunofluorescência indireta de cortes de tecidos do córtex adrenal revelou um padrão de coloração citoplasmática em 4 de 6 pacientes com APS I. Os auto-antígenos foram identificados como scc P450 (CYP11A, ver 118485 ) e c17 P450 (CYP17A1;609.300 ). Um dos seis pacientes APS eu sofria de hepatite crônica. Neste paciente, imunofluorescência revelou um fígado centrolobular e um padrão de coloração proximal renal túbulo. O auto-antigénio foi identificado como o citocromo P450 1A2 ( 124,060 ). Desde P450 1A2 geralmente não é detectada pelo soro de pacientes com doença de fígado isolado autoimune, Clemente et al. (1997) sugeriram que a P450 1A2 pode ser um auto-antígeno marcador hepático para pacientes com SAF I. Usando o immunoblotting de E. coli expressos antígenos para analisar a imunidade humoral para esteroidogênicas citocromos P450 em 18 Oriental e Central Europeu pacientes APECED, Cihakova et al. (2001) demonstrou que 67%, 44%, e 61% tinham auto-anticorpos para P450 c17, c21 P450 ( 613,815 ), e scc P450, respectivamente. Hedstrand et al. (2000) relatou um auto-antigénio de novo APS I; eles identificaram auto-anticorpos contra tirosina-hidroxilase (TH, 191290 ) em soros de pacientes com alopecia areata ( 104,000 ) através immunoscreening de uma biblioteca de cDNA do couro cabeludo. Imunorreactividade contra expressão in vitro da TH foi encontrada em 41 (44%) dos 94 pacientes estudados APS I, e esta reactividade correlacionada com a presença de alopecia areata. Outra autoantigénio em APSI, triptofano hidroxilase (TPH, 191,060 ), está associada com intestinal disfunção. TPH e TH, em conjunto com fenilalanina hidroxilase (PAH; 612349 ), constituem o grupo de biopterina dependentes de hidroxilases que todos estão envolvidos na biossíntese de neurotransmissores. Utilizando um clone que codifica para a HAP in vitro de transcrição / tradução, seguido por imunoprecipitação com soro de 94 pacientes APS I e 70 controlos saudáveis, Ekwall et al. (2000) investigaram se o HAP é um auto-antigénio em APS e I se uma reactividade cruzada existe entre os anticorpos para estes três enzimas altamente homólogas. Dos pacientes APS I, 25% continham anticorpos de HAP, e nenhuma reactividade foi detectada nos controlos. Nenhuma associação com os componentes principais clínicas da APS I foi encontrado com anticorpos de HAP. Ao todo, 59 soros dos 94 pacientes APS I reagiu com pelo menos 1 de TPH, TH, ou PAH, enquanto que 35 não apresentaram reatividade.Dezanove dos soros continha anticorpos para com todas as enzimas, 12 a TPH apenas, e de 12 a TH só. Não sera mostrou anticorpos que reagiram com apenas HAP. Um ensaio immunocompetition demonstrado que a reactividade contra a HAP representa uma reacção cruzada com TPH, enquanto que anticorpos contra TPH e TH são dirigidos para epitopos únicos para as duas enzimas. Indivíduos com APECED estão em risco elevado de desenvolvimento de IDDM, mas o valor preditivo positivo de GAD65 ( 138275 ), ou anticorpos de células dos ilhéus para IDDM é de apenas 27%. Auto-anticorpos contra a proteína fosfatase IA2-like tyrosine ( 601773 ) ou insulina ( 176,730 ) têm sido sugeridos como sendo melhores marcadores de destruição activa de células beta. Gylling et al. (2000) estudaram estes anticorpos no soro de 60 pacientes com APECED finlandeses, 12 dos quais posteriormente desenvolveram IDDM. Quatro (36%) dos 11 pacientes para os quais as amostras pré-diabéticas estavam disponíveis tinham anticorpos contra IA2, e 4 (36%) tinham anticorpos contra a insulina.Nenhum dos 48 não diabéticos tinham anticorpos contra a insulina, e apenas 2 (4%) tinham anticorpos contra IA2. Ambos tinham os anticorpos por anos sem diabetes. Assim, os anticorpos contra a insulina ou IA2 ter uma baixa sensibilidade (36%), mas a especificidade elevada (96% ou 100%), com um valor preditivo positivo de 67% para os doentes com IDDM em APECED.Nenhum dos 11 pacientes com IDDM, mas 15 das 56 (27%) pacientes não diabéticos e 24 de 93 (26%) dos indivíduos de controle tinham o DQB1 * 0602 (ver 604305 ), que é considerada protectora para IDDM. Gylling et ai. (2000) observou que até então nenhuma associação positiva ou negativa havia sido reportada para todos os componentes da doença de APECED com antígenos leucocitários humanos II. Soderbergh et al. (2004) utilizou a análise de regressão logística múltipla em uma coorte de 90 pacientes APS I da Finlândia, Noruega e Suécia para esclarecer o significado de cada um dos 10 diferentes auto-anticorpos como marcadores para as várias manifestações da doença de reatividades APS I. contra 21-hidroxilase ( enzima de clivagem P450 c21) e da cadeia lateral (scc P450) foram associados com doença de Addison com odds ratio de 7,8 e 6,8, respectivamente. Hipogonadismo foi exclusivamente associado com auto-anticorpos contra scc P450 com um odds ratio de 12,5. Auto-anticorpos contra tirosina-fosfatase como a proteína IA-2 foram associados com DMID com odds ratio de 14,9, mas com baixa sensibilidade. Reatividades contra TPH e, surpreendentemente, GAD65 foram associados à disfunção intestinal, com odds ratio de 3,9 e 6,7, respectivamente. Reatividade TPH foi o melhor preditor para a hepatite auto-imune, com odds ratio de 27,0. Os autores concluíram que a análise de auto-anticorpos em pacientes com APS I é uma ferramenta útil para o estabelecimento de manifestações auto-imunes da doença, bem como proporcionar o diagnóstico em pacientes com suspeita de doença. Gylling et al. (2003) procurou identificar os determinantes e mecanismo de hipoparatireoidismo em APECED, o componente endócrina mais comum da doença. Para os determinantes, avaliaram gênero e HLA de classe II (veja142857 ). Para o mecanismo, eles procuraram por auto-anticorpos paratireóide, incluindo anticorpos contra CASR ( 601.199 ) e PTH ( 168.450 ). Além disso, eles estudaram se AIRE (607,358 ) é expressa na paratiróide humana, porque a sua ausência pode ser um factor patogénico. Gylling et al. (2003) encontrou uma ligação clara com sexo incidência menor e mais tarde nos machos. Dos 14 pacientes que tinham escapado hipoparatireoidismo, 13 eram do sexo masculino. Isto foi associado com insuficiência supra-renal, que foi a primeira endocrinopatia ou apenas em 47% dos machos vs 7% de fêmeas. Em contraste, encontrou nenhuma ligação a HLA de classe II. Alimohammadi et al. (2008) estudou a auto-imunidade específica responsável por hipoparatireoidismo, uma característica da APS1 e sua endocrinopatia mais comum auto-imune. Eles verificaram que os auto-anticorpos específicos para NACHT leucine-rich repeat protein-5 (NALP5; 609658 ) eram palpáveis em 49% dos pacientes que tinham APS1 e hipoparatiroidismo, mas estavam ausentes em todos os pacientes com APS1 sem hipoparatiroidismo, bem como em todos os pacientes com outros doenças endócrinas auto-imunes e em todos os controlos saudáveis. NALP5 foi predominantemente expresso no citoplasma das células principais da paratireóide. Assim NALP5 parece ser um auto-anticorpo específico do tecido envolvido na hipoparatireoidismo em doentes com APS1. Auto-anticorpos contra NALP5 pode ser diagnóstico para esse componente proeminente de APS1. Usando multiplex de citometria de fluxo das partículas de base e análise ELISA, Puel et al. (2010)selecionados 33 pacientes, APS1 37 controles saudáveis, e 103 pacientes com outras doenças auto-imunes e detectou alta-títulos de neutralização de anticorpos IgG contra IL17A ( 603.149 ), IL17F ( 606.496 ) e / ou IL22 ( 605.330 ), mas não contra outros citoquinas, excepto para o interferon-alfa (IFNA1; 147660 ), em APS1 apenas pacientes. Vinte e dois pacientes APS1 teve uma reação contra todas as três citocinas, 6 tiveram reação contra duas citocinas, e 5 tiveram reação contra uma citocina. Crônica mucocutânea candidíase (CMC) foi observada em 29 dos 33 pacientes APS1. Puel et al. (2010) propôs que os auto-anticorpos anti-IL17 pode contribuir para o desenvolvimento de CMC em APS1 pacientes. Perda de CD8-Positivos Homeostasis T-Cell Embora estudos murinos têm ligado Aire para selecção de timócitos e de tolerância periférica deleção, a patogênese da APECED humano é incerto . Laakso et ai. (2011)demonstraram aumento CD8 (veja 186910 ) -positive/CD45RO (veja 151460 )-negativas células T (ou seja, CD8RA, ou ingênuos, as células T), que também expressaram o marcador de proliferação Ki67 (MKI67; 176741 ) em pacientes com perda APECED de função de mutações no AIRE. ELISA indicaram um aumento de plasma IL7 ( 146660 ), ao passo que a análise de FACS mostrou IL7R reduzida ( 146661 ) em células CD8 positivas e, em menor grau, CD4 (186,940 )-células T positivas. Os pacientes também tinham reduzido CD5 ( 153.340 ), CD62L (SELL; 153.240 ), e CCR7 ( 600.242 ) expressão, mas um pouco maior perforina (PRF1; 170.280), expressão em células CD8RA. De igual modo, houve redução da expressão de CD31 (PECAM1; 173445 )., um marcador para recentes emigrantes tímicos Laakso et ai. (2011)propuseram que a perda de CD8 positivos homeostase da célula T é susceptível de desempenhar um papel significativo na patogénese da APECED. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética Molecular | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Nagamine et al. (1997) encontraram duas mutações no gene AIRE no suíços e finlandeses pacientes APECED: (R257X; 607.358,0001 ), encontrado em 10 dos 12 alelos nos pacientes finlandeses, e (K83E; 607.358,0002 ). O consórcio Finnish-German APECED (1997)identificaram cinco mutações AIRE, 4 para além da mutação comum finlandesa. Utilizando análise de SSCP e sequenciação directa de ADN, Pearce et al. (1998) identificaram uma deleção de 13 bp ( 607358,0003 ) no gene AIRE em 17 dos 24 alelos mutantes em 12 famílias britânicas com APS I. Esta mutação foi encontrada para ocorrer de novo em um sujeito afetado. Um haplótipo comum abrangendo o locus AIRE foi encontrado em cromossomos que carregavam a mutação por deleção, o que sugere um efeito fundador dessa população. Um dos 576 indivíduos normais foi também um portador da mutação heterozigótica exclusão. Seis mutações pontuais foram encontradas outras, incluindo duas deleções de 1 pb, 3 mutações missense, e uma mutação sem sentido. Scott et al. (1998) do mesmo modo encontradas mutações comuns em pacientes de várias origens étnicas com SAF I. Para compreender a complexidade do fenótipo APECED, Halonen et al. (2002) estudou os genótipos AIRE e HLA de classe II em uma série de pacientes com APECED. A única associação entre o fenótipo e genótipo AIRE foi a maior prevalência de candidíase em pacientes com a mutação mais comum, arg257 para ter (607.358,0001 ), do que aqueles com outras mutações. Addison doença foi associada com o HLA-DRB1 * 03 (P = 0,021), alopecia com HLA-DRB1 * 04/DQB1 * 0302 (P menos de 0,001), enquanto o diabetes tipo 1 correlacionada negativamente com o HLA-DRB1 * 15/DQB1 * 0602 (P = 0,036). Os autores concluíram que a mutação AIRE tem pouca influência sobre o fenótipo APECED, ao passo que, em contraste com relatos anteriores, HLA de classe II é um determinante significativo. Harris et al. (2003) relataram a associação de um até então não descrita displasia metafisária reversível com auto-imune APECED em 2 pacientes, 1 homozigotas e heterozigotas do outro por uma deleção de 13 pb no exon 8 do gene AIRE (607358,0003 ). Um paciente teve também uma delecção do exão 6 de novo, o que resulta em uma mutação frameshift e introdução de um codão de paragem no exão 10 ( 607358,0009 ).Seus fenótipos APECED diferente, mas ambos os pacientes desenvolveram progressivas deformidades esqueléticas e insuficiência de crescimento desde a infância. Exame radiológico sugeriu uma anormalidade generalizada de ossificação endocondral, com irregulares, queimado, regiões radiopacos nas metáfises, subjacentes às placas de crescimento.Histopatologia em 1 paciente mostrou ilhas de cartilagem calcificada dentro do osso, de acordo com acoplamento deficiente reabsorção da cartilagem com invasão vascular e ossificação.Apesar de discordância para a puberdade, as duas pacientes apresentaram radiológico resolução de sua doença óssea em plena adolescência, com melhora da histopatologia no paciente 1. Entre os 14 pacientes não relacionados com APECED poloneses, Stolarski et al. (2006) identificou seis diferentes mutações no gene AIRE, incluindo três novas mutações (ver, por exemplo,607358,0008 ). R257X foi a mutação mais comum, respondendo por 71% dos alelos mutantes.Os autores afirmam que 57 mutações patogénicas no gene AIRE haviam sido descritas.Eggermann et al. (2007) , seguido de um doente previamente diagnosticado por Brodehl et al.(1967) com hipoparatireoidismo e hypercystinuria isolado (veja 220100 ) descobriu durante um episódio de candidíase em 2 anos de idade, que posteriormente desenvolveram a doença de Addison aos 26 anos de idade, levando ao diagnóstico de APS1. Dois irmãos mais velhos morreram de tétano hipocalcemia. A sequenciação directa do gene AIRE revelou heterozigocidade composto para o R257X comum ( 607358,0001 ) e 964del13 ( 607358,0003 ) mutações, o paciente também foi encontrada para realizar uma mutação no gene SLC7A9 (604144,0014 .) acredita-se ser responsável pelo fenótipo cistinúria Faiyaz- Ul-Haque et al. (2009)relataram 18 pacientes com APS1 de 7 consangüíneos famílias árabes. Uma repetição (607.358,0010 ) e quatro novas mutações no gene AIRE foram identificadas em seis das famílias,. em uma família sem mutação estava presente na região codificante ou exão / intrão do gene limites AIRE Em 9 pacientes indianos com APS1 de 8 famílias, Zaidi et ai. (2009) identificou homozigotia para 3 mutações previamente relatados em indivíduos caucasianos ( 607358,0001 ,607358,0003 , 607358,0004 ) e duas mutações novas, um dos quais parecia ser uma mutação ancestral ( 607.358,0011 ), no gene AIRE. Síndrome poliendocrinopatia auto-imune, do tipo I, autossômica dominante Cetani et al. (2001) identificaram uma família italiana com síndrome autoimune poliendocrinopatia e um padrão de herança sugestivo de um mecanismo dominante.Estudos sorológicos e clínicos mostram uma alta prevalência de tireoidite auto-imune em hipotireoidismo membros afetados com poliendocrinopatia auto-imune clássico. A sequenciação directa de toda a região codificadora do gene AIRE revelou a presença no probando de uma mutação sem sentido no exão 6 romance, gly228 de trp, no estado heterozigótico (G228W,607358,0007 ). Em contraste com todos os outros reguladores de mutações autoimunes relatadas em famílias, a mutação G228W novel actua de uma forma dominante nesta família, como apenas uma mutação heterozigótica foi encontrada em toda a sequência de codificação do gene regulador auto-imune no probando. Além disso, a análise da árvore de família mostraram transmissão direta do fenótipo APECED para a prole em cada geração, na ausência de consangüinidade. A mutação G228W cosegregated estreitamente com tiroidite autoimune hypothyroid nesta família, ao passo que uma baixa penetrância do fenótipo auto-imune poliendocrinopatia completa foi observada. Ilmarinen et al. (2005) analisaram o efeito das proteínas AIRE com mutações no domínio da areia na wildtype AIRE de uma situação simulada heterozigotos in vitro. Apenas o mutante G228W mudou a localização subcelular e fortemente perturbado a capacidade de transactivação de tipo selvagem AIRE. Ilmarinen et al. (2005)concluíram que a proteína G228W actua com um efeito dominante negativo por ligação a de tipo selvagem AIRE, impedindo a formação de proteínas dos complexos necessários para a transactivação. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética de Populações | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Perheentupa (1980) afirmou que 40 casos de APECED em 28 famílias haviam sido identificados na Finlândia, em comparação com menos de 100 casos em outras partes do mundo. Ahonen (1985) também demonstraram que APECED faz parte da "herança finlandesa de doença." A desordem é invulgarmente frequente em algumas subpopulações finlandeses. Bjorses et al.(2000) afirmou que APECED é enriquecido em três populações geneticamente isoladas:. os finlandeses, judeus iranianos, e sardos Falorni et al. (2004) estudaram 222 pacientes italianos com insuficiência adrenal primária (PAI) e encontrado em APS1 11. A prevalência de APECED é aumentada na Finlândia e na Sardenha, onde ocorre em 1 em 25.000 ( Ahonen et al., 1990 ) e de 1 em 14.000 ( Rosatelli et al., 1998 ) indivíduos, respectivamente. Estimativas em outras populações incluem 1 em 80.000 na Noruega ( Myhre et al., 2001 ), 1 em 43.000 na Eslovénia (Podkrajsek et al., 2005 ), e 1 em 129.000 na Polónia ( Stolarski et al., 2006) . Wolff et al. (2007)estimou a prevalência de APS1 na Noruega será de 1 em 90.000. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| História | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Uma etiologia infecciosa foi sugerido por Kunin et al. (1963) que indicou que tinha ocorrido a hepatite em vários desses casos antes do desenvolvimento de endocrinopatias. Heterogeneidade na doença de Addison e hipoparatireoidismo foi sugerido pela análise de Spinner et al. (1968) .Maclaren e Riley (1986) descobriram que a doença de Addison auto-imune foi fortemente associado com HLA-DR3 e HLA-DR4; riscos relativos foram 6,0, 4,6 e 26,5 para o DR3, DR4, e DR3/DR4, respectivamente. Isto é similar aos resultados para a diabetes insulino-dependente.Pacientes com síndrome auto-imune tipo I poliglandular não mostraram associação. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Veja também: | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Arulanantham et al. (1979) ; Castells et al. (1971) ; Craig et al. (1955) ; Gass (1962) ; Hiekkala (1964) ; Kenny e Holliday (1964) ; Louria et al. (1967) ; Sweetnam (1966) ; Whitaker et ai. (1956); Wirfalt (1981) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| REFERÊNCIAS | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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