Neurofibromatose, TIPO II; NF2

# 101000CDI +

A neurofibromatose, TIPO II; NF2

Títulos alternativos; símbolos

Neurofibromatose, tipo central  Schwannomas ACÚSTICAS, BILATERAL  BILATERAL ACOUSTIC NEUROFIBROMATOSE; BANF  ACOUSTIC neurinoma, bilaterais; ACN

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 22q12.2 A neurofibromatose tipo 2 101000 NF2 607379

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque neurofibromatose tipo II é causada por mutação no gene que codifica neurofibromina-2 (NF2; 607.379 ), que é também chamado de merlin, no cromossoma 22q12.2.

Descrição

A forma central ou do tipo II da neurofibromatose (NF2) é uma neoplasia autossómica dominante múltipla, caracterizada por tumores do oitavo nervo craniano (geralmente bilateral), meningiomas do cérebro, e schwannomas das raízes dorsais da medula espinhal. A incidência de neurofibromatose tipo II é de 1 em 25.000 nascidos vivos ( Asthagiri et al., 2009 ). NF2 tem algumas das características do tipo de periférico ou eu formar de neurofibromatose (NF1; 162.200 )., também conhecida como doença de von Recklinghausen Asthagiri et al. (2009)apresentou uma revisão detalhada de neurofibromatose tipo II.

Características Clínicas

Gardner e Frazier (1933) relataram uma família de 5 gerações, em que 38 membros eram surdas por causa de neuromas acústicos bilaterais, dos quais, 15 mais tarde se tornou cego. A idade média de início de surdez era de 20 anos. A idade média de morte de pessoas afectadas na segunda geração foi de 72, na terceira geração 63, no quarto 42, e no quinto 28. Follow-up desta família ( Gardner e Turner, 1940 ; . Young et al, 1970 ) não revelou nenhuma evidência das manifestações sistêmicas da neurofibromatose I (NF1; 162200 ), também conhecida como doença de von Recklinghausen. Outras famílias sem evidência da doença foram relatados por último Worster Seca-et al.(1937) , Feiling e Ward (1920) , e Moyes (1968) . Worster Seca-et al. (1937) apontou que Wishart (1822) foi o primeiro a relatar um caso de neurinoma do acústico bilateral. Paciente Wishart, Michael Blair, tinha 21 anos quando ele consultou o Sr. Wishart, presidente do Royal College of Surgeons de Edinburgh, por causa de surdez bilateral. Ele tinha uma cabeça em forma peculiar desde a infância, e cegueira no olho direito foi descoberto a cerca de 4 meses após o nascimento. Ele ficou completamente cego e surdo para o fim de sua vida. Autópsia revelou tumores da dura-máter e do cérebro e também um 'tumor do tamanho de uma porca de pequeno, e muito difícil, sendo ligado a cada um deles (nervos auditivos), apenas onde elas entram do meato auditorius internus.' Nager (1969 ) mostrou que em cerca de 4% dos casos de neuroma acústico é bilateral. Além de sua herança autossômica dominante e associação com neurofibromatose, tumores bilaterais diferir as medidas unilaterais em que eles podem alcançar um tamanho extremamente grande, com amplo envolvimento do osso temporal e os nervos das mesmas.Fabricant et al. (1979) relatou que mais de 30 famílias com "central neurofibromatose" tinha sido descrito. A maioria dos pacientes com a forma central (NF2) não tem café-au-lait spots ou neurofibromata periférico, e nenhum paciente em uma grande série teve 6 ou mais café-au-lait spots ( Eldridge, 1981 ). Kanter et al. (1980) , que revisada 9 kindreds pessoalmente estudados e 15 aos relatados, com um total de 130 casos, mostrou um aumento apenas em actividade antigénica de factor de crescimento do nervo (NGF; 162.030 ) no centro de neurofibromatose e apenas na actividade funcional em periférica neurofibromatose. Numa série relatado por Mrazek et al. (1988) , 1 de 41 casos schwannoma foi bilateral. Isso foi em uma menina de 10 anos com neurofibromatose de von Recklinghausen, cujo primeiro tumor foi diagnosticado aos 6 anos. Mayfrank et al. (1990) estudaram 10 pacientes com NF2 e descobriu que todos eram casos esporádicos, cada um, presumivelmente, o resultado de um novo evento mutacional. De uma pesquisa destes pacientes e aqueles na literatura, concluíram que os casos esporádicos são caracterizados por uma elevada incidência de meningiomas múltiplos e tumores da coluna vertebral para além bilaterais neurinomas acústicos. Pulst et al. (1991) descreveram uma família com neurofibromatose espinhal sem café-au-lait spots ou outras manifestações de NF1 ou NF2 ou como tumores cutâneos, nódulos de Lisch, ou tumores acústicos. Mutação no locus NF1 foi excluído com maiores probabilidades de 100.000:1. Marcadores com o locus NF2 foram informativos nesta família. Evans et al. ( 1992 , 1992 ) estudaram 150 pacientes. A idade média de início foi 21,57 anos (n = 110) e nenhum paciente apresentou, após 55 anos de idade. Os pacientes apresentavam sintomas atribuíveis ao schwannoma vestibular (neurinoma do acústico), meningiomas cranianos e tumores da coluna vertebral. Em 100 pacientes estudados, pessoalmente pelos autores, de 44 anos apresentou com surdez, que era unilateral em 35. Surdez foi acompanhada pelo zumbido em 10. Fraqueza muscular ou perder era o primeiro sintoma em 12%. Em 3 dos 100 pacientes, houve um distai simétrico sensório neuropatia, confirmada por estudos de condução nervosa e eletromiográficas. Embora as características semelhantes podem resultar dos tumores múltiplos da coluna vertebral e intracraniana que ocorrem nesta condição, uma neuropatia generalizada e isolado parece ser uma característica relativamente comum de NF2. Café-au-lait spots ocorreu em 43 dos 100 pacientes, mas apenas 1 teve até 6 pontos. Catarata foi detectada em 34 de 90 pacientes. A catarata congênita foram, provavelmente, em 4 pacientes neste estudo. Três tipos de tumores de pele foram reconhecidas. O primeiro e pelo menos comum era semelhante ao neurofibroma intradérmico papilar com coloração violácea ocorrendo em NF1. O segundo tipo composto subcutâneas bem circunscritas, frequentemente esféricas, os tumores que pareciam estar localizado nos nervos periféricos, o nervo espessada pode muitas vezes ser palpados em cada extremidade do tumor, a pele ser móvel e separado do tumor. O terceiro tipo mais freqüente e, primeiramente descrita por Martuza e Eldridge (1988) , foi representado por discretos, bem circunscritas, ligeiramente elevadas, áreas ásperas da pele muitas vezes pigmentadas e acompanhado por excesso de pêlos. Os tumores de pele de algum tipo foram encontrados em 68% dos pacientes, tipo 1 está presente em 20%, do tipo 2 em 33%, e do tipo 3 em 47%. Eles conseguiram encontrar nenhuma evidência de que a gravidez ou pílulas anticoncepcionais tem efeitos adversos sobre schwannomas vestibulares ou outras manifestações. Evans et al. (1992) fornecido conselhos úteis no seguimento de pessoas identificadas como tendo NF2 e na gestão de pessoas em risco de desenvolver NF2. Evans et al. (1992) dividido suas 120 casos de NF2 em 2 tipos: o Wishart (1822) tipo, com início precoce, curso rápido, e vários outros tumores para além bilaterais schwannoma vestibular, e do tipo de Gardner (1930, 1933, 1940), com início tardio, curso mais benigno, e normalmente só schwannomas vestibulares bilaterais. Esta classificação tinha sido sugerido por Eldridge et ai. (1991) . Evans et al. (1992) encontrou nenhuma evidência para a existência de um terceiro tipo de generalizada meningiomatosis que pode ser designado como o tipo de Lee-Abbott ( Lee e Abbott, 1969 ). A idade de início da surdez ea idade no momento do diagnóstico foram quase idênticos nos 2 sexos.Incidência nascimento de NF2 foi estimada em 1 em 33,000-40,562. Evans et al. (1992) considera 49% dos 150 casos para representar novas mutações. A taxa de mutação foi estimada em 6,5 x 10 (-6). Um efeito materno sobre a gravidade foi observada em que a idade de início foi de 18,17 anos, em 36 casos de herança materna e 24,5 anos em 20 casos herdada do pai (p = 0,027). A preponderância de casos de herança materna também foi significativa (p = 0,03). (Um efeito materno sobre a gravidade havia sido observado também para NF1.) Baser et al. (2001)estudaram 140 pacientes e descobriram que a herança materna não era um correlato independente da NF2 gravidade da doença. Parry et al. (1994) avaliaram possível heterogeneidade na NF2 avaliando 63 membros de 32 famílias afetadas. Além de pele e exames neurológicos, workup incluiu audiometria, exame oftalmológico completo com lâmpada de fenda biomicroscopia da lente e fundo, e ressonância magnética com gadolíneo do cérebro e, em alguns, da coluna vertebral. A média de idade de início em 58 indivíduos foi 20,3 anos; sintomas iniciais foram relacionados com schwannoma vestibular (44,4%), outros tumores do SNC (22,2%), tumores de pele (12,7%) e as manifestações oculares, incluindo catarata e hamartomas da retina (12,7 %). Triagem descoberto 5 membros da família afetados, mas assintomática; schwannomas vestibulares foram demonstrados em 62 (98,4%). Outros achados incluem catarata (81,0%), tumores de pele (67,7%), tumores da coluna vertebral (67,4%) e meningiomas (49,2%). Como regra, as manifestações clínicas e evolução clínica foram semelhantes no seio das famílias, mas diferiu entre as famílias. Parry et al. (1994) concluíram que 2 subtipos 3, mas não pode ser definida. Evans et al.(1999) estudaram a apresentação de NF2 na infância. Um total de 334 casos de NF2 foram identificados a partir de um abrangente conjunto de dados do Reino Unido, dos quais 61 (18%) apresentaram na infância (0-15 anos). Vinte e seis dessas crianças apresentavam sintomas de schwannoma vestibular, 19 com meningioma, 7 com um tumor espinhal, e 5 com um tumor cutâneo. Além disso, Evans et ai. (1999) identificou 22 crianças com um meningioma de Registro de Tumores de Crianças de Manchester, um banco de dados prospectivo de crianças com um tumor desde 1954 dentro de uma população definida. Pelo menos 3 destas crianças posteriormente desenvolvidos clássico NF2, e em nenhum deles houve uma história familiar sugestiva de NF2. Os autores concluíram que NF2 deve ser considerada em qualquer criança com meningioma, schwannoma vestibular, ou sintomas cutâneos como neurofibroma ou schwannoma, especialmente se tiverem menos de 6 café-au-lait manchas e, portanto, não preenchem os critérios diagnósticos para NF1 . Gijtenbeek et al. (2001) relataram um paciente com NF2, confirmada por análise genética, que se apresentou com uma mononeuropatia múltipla axonal com a progressão da perda axonal durante vários anos. Biópsia de nervo sural mostrou pequenos grupos dispersos de células de Schwann transformadas em células irregulares com ramificações anormais célula-célula contatos. Os autores a hipótese de que defeituoso função das células de Schwann, devido a inactivação do gene NF2 produto merlin, conduz a alterações na morfologia, contacto célula-célula e crescimento, e, finalmente, a degeneração de axónios.Egan et ai. (2001) reporta 4 casos de NF2 com uma paresia elevador monocular. Dois dos pacientes tiveram tumores do nervo terceiros demonstráveis ​​na ressonância magnética, que não esteve presente em filmes anteriores.Os outros 2 pacientes podem ter tido tumores muito pequenos para a detecção radiográfica. Os autores sugeriram que a paresia isolada pode resultar de compressão de fascículos especiais do terceiro nervo que sirva para o reto superior e inferior músculos oblíquos como eles sair do mesencéfalo, e observou que os defeitos de mobilidade oculares devem ser cuidadosamente monitorizados em pacientes com NF2. Para avaliar preditores clínicos e moleculares do risco de mortalidade em pessoas com NF2, Baser et al. (2002) analisou a experiência de mortalidade de 368 pacientes de 261 famílias no registro Unidos Reino NF2. Idade ao diagnóstico, meningiomas intracranianos e tipo de centro de tratamento foram preditores informativos do risco de mortalidade. O risco relativo de mortalidade aumentou 1,13 vezes por ano em redução de idade de diagnóstico e de 2,51 vezes maior em pessoas com meningiomas em comparação com aqueles sem meningiomas. O risco relativo de mortalidade em pacientes tratados em centros de especialidades foi de 0,34, em comparação com aqueles tratados em centros de nonspecialty.O risco relativo de mortalidade em pessoas com mutações missense constitucionais NF2 foi muito baixo em comparação com aqueles com outros tipos de mutações (mutações frameshift absurdo, ou splice sites e exclusões de grande porte), mas o intervalo de confiança não pode ser quantificado, porque só havia 1 morte entre pessoas com mutações missense. Anormalidades oculares Pearson-Webb et al. (1986) apontou que os nódulos de Lisch, que são hamartomas de íris que são freqüentemente encontrados na NF1, não são encontradas em NF2. Eles descobriram, no entanto, uma freqüência aparentemente alta de subcapsular posterior presenile e catarata nuclear, o que às vezes necessitou de cirurgia e / ou predados os sintomas de neurofibromatose acústica bilateral. Landau et al. (1990)descreveu hamartoma pigmento epitelial e combinado da retina (CEPRH) em NF2. Kaiser-Kupfer et ai. (1989)encontraram posteriores opacidade do cristalino capsulares em 20 NF2 pacientes em 11 famílias. Parry et ai. (1991)estendeu essas observações. Em 26 pessoas que eram parentes de primeiro grau de um indivíduo afetado, eles encontraram catarata capsular em 21. De 14 indivíduos em risco, ou seja, pessoas com leves alterações de NF, mas não NF1, pessoas menores de 40 anos com neuroma acústico unilateral, uma criança com meningioma e / ou schwannoma, e uma pessoa com meningioma múltiplo, eles encontraram posteriores opacidade do cristalino capsulares em 13. Estes pacientes provavelmente representam novas mutações. A presença de posteriores opacidades capsulares em uma relação de pessoas com NF2 foi sugestiva de NF2. Além disso, NF2 deve ser considerada em pessoas jovens, sem NF1, mas com achados cutâneos leves de NF ou tumores do SNC, com posterior opacidades capsulares. Bouzas et al. (1993) encontrou catarata subcapsular posterior / capsular em 36 (80%) de 45 indivíduos afetados em 29 famílias. Além disso, a associação de periféricos opacidade do cristalino corticais com NF2 foi considerado estatisticamente significativo: cataratas tais foram encontrados em 17 dos pacientes (37,8%), mas em nenhum dos membros da família não afectados (p inferior a 0,0001). Em 3 pacientes, periféricos opacidades corticais estavam presentes apesar da ausência de catarata subcapsular posterior / capsular.Bouzas et al. (1993) , relatando ainda a experiência NIH, analisou a deficiência visual em 54 pacientes NF2, 51 dos quais tinham schwannomas vestibulares bilaterais. Causas de diminuição da visão foram catarata, danos nas vias ópticas, hamartomas maculares, e opacidades corneanas. Apesar de opacidade do cristalino são um importante marcador para NF2, eles geralmente não interferir com a visão; algum progresso, necessitando de extração de catarata. Em 6 pacientes, diminuição da acuidade visual foi devido a opacifications corneanas secundárias ao dano do nervo ou sétimo ou quinto craniano, ou ambos. Danos ao sétimo nervo craniano causado lagoftalmo e diminuição da secreção lacrimal; danos ao quinto nervo craniano causado hipoestesia da córnea. Os nervos foram danificados pelo crescimento de tumores vestibulares em 1 paciente, mas na maioria dos pacientes que foram danificados durante os procedimentos neurocirúrgicos. Ragge et al. (1995) concluiu que as alterações oculares mais comuns na NF2 são posteriores opacidade do cristalino subcapsular ou capsular, cortical ou misto, encontrados em 33 dos 49 pacientes (67%), e hamartomas retinianos encontrados em 11 dos 49 pacientes (22%). Os tipos de catarata, que eram mais sugestivo de NF2 foram placa-como catarata subcapsular posterior ou catarata cortical e capsular com início sob a idade de 30 anos. Baser et al. (2003) confirmaram a alta prevalência de catarata em pacientes jovens NF2. Eles sugeriram que a ocorrência frequente de catarata antes das manifestações tumorais de NF2 indicou a utilidade desse recurso não nervo oitavo no diagnóstico de NF2 em crianças e adolescentes.McLaughlin et al. (2007) identificou 3 tipos de manifestações NF2 associadas oculares: catarata subcapsular posterior juvenil, membrana epi-retiniana, e schwannoma intrascleral. A análise histopatológica revelou que as células de lentes displásicas acumulado apenas anterior para a cápsula da lente posterior em catarata subcapsular posterior juvenil, e que as células displásicas Muller pode ser um componente importante do NF2 associada membrana epirretiniana. McLaughlin et ai. (2007) concluíram que as suas descobertas sugeriram que um subconjunto de células gliais com características epiteliais (células de Schwann, células ependimárias, e células Muller) pode ser particularmente sensível à perda do gene NF2.

Diagnóstico

Numa revisão de NF2, Martuza e Eldridge (1988) definiu critérios para o diagnóstico de ambos NF1 e NF2. UmNIH Consensus Development Conference (1988) concluiu que os critérios para NF2 são satisfeitas se uma pessoa sofre de '(1) bilaterais oitavo massas nervosas observados com técnicas de imagem apropriadas (por exemplo, tomografia computadorizada ou ressonância magnética), ou (2) um primeiro graus em relação com NF2 e ou massa unilateral de nervo oitavo, ou dois dos seguintes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma ou juvenil subcapsular posterior opacidade lenticular ". Pastores et al. (1991) demonstrou que as pequenas (inferior a 8 mm) neuromas acústicos podem ser detectados em indivíduos assintomáticos com o uso de gadolínio-RM. Eles demonstraram tais neuromas em 2 crianças assintomáticas, com idades entre 7 e 11 anos, um dos quais tiveram teste audiométrico resposta normal e do tronco cerebral evocados. Usando marcadores polimórficos de DNA em um estudo de 13 NF2 tribos, Ruttledge et al. (1993) concluíram que é possível determinar, com um elevado grau de certeza, o estado de portador de cerca de 85% das pessoas em risco. Predição de risco foi possível em todos os casos em que o DNA estava disponível a partir de ambos os pais. Em 76% dos indivíduos informativos, foi possível atribuir um risco diminuído de ser transportadoras. Assim, a utilização de sondas para a construção do cromossoma 22 haplótipos para avaliação do risco deve resultar num número muito reduzido de indivíduos que exigirão triagem periódica. Gutmann et al. (1997) forneceu orientações para a avaliação de diagnóstico e gestão multidisciplinar de ambos NF1 e NF2. Os critérios para NF2 definitiva foram schwannomas vestibulares bilaterais, ou história familiar de NF2 em 1 ou mais parentes de primeiro grau (s) mais (a) unilaterais schwannomas vestibulares em idade inferior a 30 anos, ou (b) qualquer dois dos seguintes: meningioma, glioma, schwannoma ou juvenil subcapsular posterior opacidades lenticulares / catarata cortical juvenil. Os critérios para NF2 presumíveis ou provável era unilaterais schwannomas vestibulares em idade inferior a 30 anos, além de pelo menos um dos seguintes: meningioma, glioma, schwannoma ou juvenil subcapsular posterior opacidades lenticulares / juvenis de catarata cortical, meningiomas ou múltiplos (dois ou mais ) plus (a) unilaterais schwannomas vestibulares em idade inferior a 30 anos, ou (b) um dos seguintes: glioma, schwannoma ou juvenil subcapsular posterior opacidades lenticulares / catarata cortical juvenil. Kluwe et al. (2000) estudaram 40 tumores de pele (36 schwannomas e neurofibromas 4) a partir de 20 NF2 pacientes, 15 dos quais tinham mutações NF2 previamente identificados em leucócitos do sangue. A taxa de detecção de mutações constitucionais, foi maior nos pacientes com tumores de pele (65%) do que em pacientes sem tumores de pele (40%). Alterações em ambos os alelos de NF2 foram encontrados em 17 (43%) dos tumores. Eles concluíram que a perda de um produto do gene funcional NF2 é um acontecimento crítico na geração de schwannomas pele e que a detecção de mutações em tumores de pele pode ser uma ferramenta de diagnóstico útil em pacientes com tumores de pele, onde o diagnóstico clínico de NF2 é ambígua, ou em claro casos em que NF1 deve ser excluída. Baser et al. (2002) avaliaram 4 conjuntos anteriores de clínicos critérios de diagnóstico para NF2 desenvolvido por grupos de peritos: o NIH Consensus Development Conference (1988) , o painel de Desenvolvimento de Consenso (1994) do NIH, os critérios de Grupo de Manchester relatado porEvans et ai. (1992) , e da National Neurofibromatosis Foundation (NNFF) critérios relatado por Gutmann et al.(1997) . Baser et al. (2002) concluiu que nenhum dos conjuntos existentes de critérios foi adequado na avaliação inicial para o diagnóstico de pessoas que se apresentam sem schwannomas vestibulares bilaterais, especialmente pessoas com história familiar negativa de NF2. Mosaicismo em NF2 Evans et al. (2007) mostrou que as chances de um paciente de novo com NF2 mosaico estar para a mutação subjacente no gene NF2 aumentou com a idade na apresentação com o schwannoma vestibular e foi particularmente elevada em pacientes com apresentação unilateral de schwannoma vestibular, mas que ainda tinha no menos mais 2 NF2 relacionados com tumores, a fim de cumprir o Manchester critérios. Evans e Wallace (2009) analisaram o risco de mosaico em pacientes de novo com NF2 por idade no momento do diagnóstico de schwannoma vestibular. Eles analisaram esse risco em 4 grupos etários para obter valores de mosaicismo e risco prole, tanto antes como depois do teste de DNA de linfócitos com sequenciamento e amplificação sonda múltipla ligadura-dependente. O estudo foi baseado em testes genéticos real do DNA de linfócitos em 402 pacientes de novo tumor e testes posteriores em 51 pacientes com exame de sangue negativo. O risco de NF2 de uma prole de um paciente que apresente com schwannoma vestibular bilateral em menos de 20 anos de idade foi de 29,3%, enquanto o risco prole para um paciente com doença assimétrica após 40 anos de idade foi de apenas 5,5%, como não há uma probabilidade de 99% que estão em mosaico.

Gestão Clínica

Radiocirurgia estereotáxica é a principal alternativa à ressecção microcirúrgica para neurinoma do acústico. Os objectivos da radiocirurgia são a prevenção de longo prazo do crescimento do tumor, a manutenção da função neurológica, e na prevenção de novos défices neurológicos. Kondziolka et al. (1998) avaliaram 162 pacientes consecutivos submetidos a radiocirurgia para neuromas acústicos, entre 1987 e 1992, o levantamento dos resultados entre 5 e 10 anos após o procedimento. A ressecção foi realizada anteriormente em 42 pacientes, em 13 pacientes, o tumor representa uma recorrência da doença após a ressecção total anterior. A taxa de controle do tumor (sem ressecção necessário) foi de 98%. Radiocirurgia se acreditava ter sido bem sucedido por todos os 30 pacientes submetidos à cirurgia anteriormente e em 81 (95%) dos 85 que não tiveram. Pitts e Jackler (1998) salientou que quando a radioterapia é considerado um tumor benigno, cirurgicamente curável em um paciente jovem, o risco de indução de um tumor secundário devem ser seriamente pesados. O risco de oclusão arterial intracraniana do feixe de irradiação externa também deve ser considerada, embora não houve relatos de aterosclerose acelerada após a radiocirurgia. A artéria cerebelar ântero-inferior, que é a principal fonte de suprimento sanguíneo para a ponte lateral e medula superior, situa-se junto à superfície do neurinoma do acústico.

Mapeamento

Seizinger et al. (1986) encontraram perda de genes no cromossoma 22 em neuromas acústicos, isto é, ao passo que o tecido normal era heterozigótica, o tecido do tumor foi hemizigótico (ou homozigótica) para o polimorfo marcadores SIS ( 190,040 ), IGLC ( 147,220 ), eo DNA anónimo lócus D22S1 . Eles foram solicitados a realizar o estudo, por analogia, a retinoblastoma e tumor de Wilms e pelos fatos que meningioma ocorre em associação com neuroma acústico familiar e que a mudança citológica no cromossomo 22 é freqüente em meningioma (veja 607174). Seizinger et al. (1987) encontraram perda específica de alelos do cromossoma 22 em 2 neuromas acústicos, 2 neurofibromas, e um meningioma de pacientes com bilateral acústico neurofibromatose. Em cada caso, uma deleção parcial ocorreu com um ponto de interrupção distai ao locus D22S9 em 22q11 da banda. Wertelecki et al.(1988) confirmaram a localização do gene causador do cromossomo 22 (22q11.21-q13.1) pela demonstração de ligação em estudos de família para marcadores do cromossomo 22. Wertelecki et al. (1988) também apresentou os dados clínicos de 15 do sexo masculino afetado e 8 afetadas membros femininos da 1 grande família que estudou para os dados de ligação. Rouleau et al. (1990) identificaram marcadores no escalonamento cromossoma 22 do gene NF2 que são por isso úteis para o diagnóstico pré-sintomático e pré-natal exacta, bem como para isolar o gene defeituoso. Através da análise de ligação em 12 famílias com NF2, Narod et al. (1992) confirmaram a atribuição do gene NF2 ao cromossoma 22, e concluiu que não há nenhuma evidência de heterogeneidade genética em NF2. Eles indicam que a presença de bilaterais schwannoma vestibular, uma vez que os denominados neuromas acústicos, é suficiente para o diagnóstico. usando 8 loci polimórficos no cromossoma 22 para estudar DNAs tumorais e constitucional isoladas a partir de 39 pacientes não relacionados com neuromas acústicos esporádicos ou NF2-associado, meningiomas, schwannomas e ependimomas, Wolff et al. (1992) encontrou 2 tumores com perda de heterozigocidade (LOH) padrões consistentes com a presença de deleções do cromossoma 22 terminais. Por utilização de marcadores adicionais polimórficas, o ponto de interrupção de eliminação terminal em um dos tumores, um schwannoma vestibular a partir de um paciente NF2, foi mapeado no interior da região definida anteriormente NF2. Além disso, eles identificados um schwannoma vestibular esporádico com um padrão consistente com LOH recombinação mitótica ou deleção e reduplicação. As descobertas emprestou um apoio adicional para o modelo de tumor recessiva supressor para o gene NF2. Arai et al. (1992) descreveu um paciente com neurinomas acústicos bilaterais e de outros tumores do sistema nervoso central e uma translocação t (4 constitucionais; 22) (Q12; q12.2). Assim, 22q12.2 é uma localização refinado para o gene NF2. O cariótipo mesmo que foi visto nas culturas de linfócitos periféricos foi encontrado em um neurinoma paravertebral. O pai da paciente também era portadora da translocação, mas ele não tinha sintomas clínicos de NF2, nem outros parentes. Como explicação para a falha de expressão no pai, Arai et al. (1992) sugeriu várias possibilidades, incluindo nonpenetrance, mosaicismo, ou imprinting genético. Citaram Kanter et al. (1980) como demonstrando anteriormente início dos sintomas, quando NF2 é transmitida pela mãe. Bovie et al. (2003) também relataram um caso de neurofibromatose tipo 2 em um paciente com um X equilibrada, 22 de translocação. O paciente apresentou com um grande schwannoma abdominal e deficiência intelectual. Um diagnóstico clínico de NF2 foi feito quando schwannomas vestibulares bilaterais foram encontrados na ressonância magnética. Com demonstração de um de novo translocação recíproca entre cromossomo X e 22, a doença neste paciente foi inicialmente assumido para ter sido causado pela perda de NF2 no ponto de interrupção de translocação. Isto foi encontrado, no entanto, a não ser o caso, o ponto de interrupção foi de 6 Kb centromérica para o gene NF2 e sem mutações ou deleções foram encontradas no gene NF2 da linha germinativa do paciente. O padrão X-inactivação em linfócitos foi de 100% inclinado para inativar o cromossomo X normal, como previsto para X; translocações autossomas enquanto no tecido tumoral, houve inativação do X aberrante do cromossomo X derivado oposto. O mecanismo da doença, neste caso, pensou-se ser a de que uma proporção das células de Schwann tinha um alelo NF2 agindo como um nulo funcional em virtude de NF2 sendo translocado para o cromossoma X e X inactivação aberrante do X; autossomo.

Genética Molecular

Rouleau et al. (1993) forneceram evidências incontestáveis ​​de que o gene NF2 ( 607,379 ) é o local das mutações causadoras de neurofibromatose II, demonstrando linha germinativa e mutações somáticas SCH em NF2 pacientes e em NF2 relacionados com tumores. Para a descrição das mutações identificadas no gene NF2 e para uma discussão de mosaicismo somático, ver 607.379 . Wu et al. (1998) identificou 15 pacientes de uma série de 537 schwannomas vestibulares unilaterais com que também tiveram um ou mais dos seguintes: outros tumores (10 de 15), características de NF2 (3 de 15), ou uma história familiar de tumores neurogênicos ( 5 de 15). Sem linha germinativa de NF2 mutações foram detectadas, e em 7 de 9 casos onde o material do tumor estava disponível para análise, uma mutação da linha germinativa em NF2 foi excluída. Wu et al. (1998) concluiu que a maioria dos casos de schwannoma vestibular unilateral que não preenchem os critérios para NF2 representam acaso. Baser et al.(2002) relataram um paciente com NF2 que desenvolveu mesotelioma maligno após uma longa exposição profissional ao amianto. A análise genética do tecido do tumor mostrou perda não só do cromossoma 22, mas também de cromossomas 14 e 15, e do ganho do cromossoma 7. Baser et al. (2002) sugeriu que um indivíduo com uma mutação constitucional de um alelo NF2, como em NF2, é mais suscetível ao mesotelioma. Embora mesotelioma não é uma característica comum em NF2, os autores já a observação de Knudson (1995) de que as mutações somáticas de um gene supressor de tumor, tais como NF2, RB1 ( 614,041 ), ou p53 ( 191,170 ), podem ser comum em um tumor tipo que não é característica da doença hereditária, talvez devido ao tempo proliferativa das células envolvidas. Numa família com o tipo de Gardner leve ou o chamado da neurofibromatose tipo II, Watson et al. (1993) definiu uma deleção submicroscópica em 22q cromossómicas que envolveu a neurofilamento lócus de cadeia pesada (NEFH; 162.230 ), mas não se prolongam até à região do sarcoma de Ewing (EWSR1; 133,450 ) ou proximalmente o locus factor de leucemia inibitória (LIF; 159.540 ) distalmente. Estimou-se que a deleção foi de cerca de 700 kb de comprimento. Mohyuddin et al. (2002) identificou 45 pacientes com 30 anos ou menos no início dos sintomas de schwannoma vestibular unilateral. A análise genética molecular do gene NF2 foi realizada em todos os 45 pacientes e em 28 amostras de tumor. Sem mutações patogénicas NF2 foram identificados em qualquer uma das amostras de sangue. NF2 mutações pontuais foram identificados em 21 dos 28 (75%) amostras de tumor e LOH em ​​21 dos 28 (75%) amostras de tumor. Sobreposição, ou seja, ambos sucessos de mutação, foram identificados em 18 de 28 (65%) amostras de tumores. Eles observaram um tumor multilobular em que uma mutação (presumivelmente primeira batida) foi confirmado que era comum a focos diferente do tumor, enquanto o segundo evento mutacional diferiu entre os focos. As descobertas moleculares nesse paciente eram consistentes com mosaicismo somático para NF2 e um diagnóstico clínico foi confirmado com a presença de 2 meningiomas sobre um seguimento ressonância magnética. Tsilchorozidou et al. (2004) relatou 5 pacientes com NF2 rearranjos constitucionais do cromossomo 22 e schwannomas vestibulares, meningiomas intracranianos múltiplos, e os tumores da coluna vertebral. Os autores observaram que um adicional de 10 pacientes com NF2 constitucionais NF2 exclusões foram descobertos usando NF2 FISH em seu laboratório, e sugeriu que a análise cromossômica com FISH pode ser uma tela útil primeiro antes do teste molecular em pacientes NF2.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Parry et ai. (1996) identificaram mutações no gene NF2 em 66% dos 32 pacientes; 20 mutações diferentes foram encontrados em 21 pacientes. Eles sugeriram que seus resultados confirmaram a associação entre o absurdo e frameshift mutações e as manifestações clínicas compatíveis com doença grave. Eles indicou que os seus dados levanta questões sobre o papel de outros factores, para além das propriedades intrínsecas de mutações individuais, que podem influenciar o fenótipo. Ruttledge et al. (1996) relataram que quando os indivíduos portadores da proteína truncada-mutações são comparados com pacientes com alterações único codão, uma correlação significativa (p menor que 0,001) com o resultado clínico é observado. Eles observaram que 24 dos 28 pacientes portadores de mutações que causam prematura truncamento da proteína NF2 apresentado com fenótipos graves.Em contraste, todos os 16 casos a partir de 3 famílias com mutações que afectam apenas um único aminoácido tinha NF2 suave. Evans et al. (1998) relataram 42 casos de NF2 de 38 famílias com mutações truncar. A média de idade de início dos sintomas foi de 19 anos, idade de diagnóstico de 22,4 anos. Cinqüenta e um casos de 16 famílias, 15 com mutações de splicing, 18 com mutações missense, e 18 com grandes deleções) tinham idade média de início de 27,8 anos ea idade de diagnóstico de 33,4 anos. Os indivíduos com mutações truncando foram significativamente mais probabilidade de desenvolver sintomas antes dos 20 anos de idade (p inferior a 0,001) e para desenvolver pelo menos 2 tumores do SNC sintomáticos para além schwannoma vestibular antes dos 30 anos (p inferior a 0,001). Houve um número significativamente menor famílias multigeracionais com mutações truncando. Kehrer-Sawatzki et al. (1997) relataram um paciente com NF2 e um cromossoma anel 22 (46, XX, r (22) / 45, XX, -22). Manifestações graves incluído meningiomas, neurinomas múltiplas da coluna vertebral e periférica, e schwannomas vestibulares bilaterais. O paciente também foi severamente retardado mental, uma característica normalmente não associados a NF2. Os autores a hipótese de que uma mutação no gene NF2 do cromossoma normal 22, para além da perda do anel 22 em muitas células durante a mitose, poderia explicar a presença de tumores múltiplos. Utilizando uma linha de células meningioma falta o cromossoma do anel, Kehrer-Sawatzki et al. (1997) procurou deleções, rearranjos, ou outras mutações do gene NF2 no cromossoma normal 22; sem tais alterações foram encontradas. Os autores concluíram que a perda de todo o cromossoma 22 e os seus múltiplos genes supressores de tumor pode ter levado ao fenótipo grave neste paciente. em 406 pacientes da população baseado Reino Unido NF2 registo, Baser et al. (2004) avaliaram genótipo / fenótipo correlações para vários tipos de tumores não-VIII nervo usando modelos de regressão com as co-variáveis ​​adicionais de idade atual eo tipo de centro de tratamento (especialidade ou nonspecialty). Os modelos também permitiu a consideração de correlação intrafamiliar. Os autores encontraram estatisticamente significativas genótipo / fenótipo correlações para meningiomas intracranianos, tumores da coluna vertebral, e tumores de nervos periféricos. Pessoas com constitucionais NF2 mutações missense, mutações sítio de splicing, deleções grandes, ou mosaicismo somático tinham tumores significativamente menos do que faziam as pessoas com um disparate constitucional ou frameshift mutações NF2. Além disso, houve significativas correlações intrafamiliares para meningiomas intracranianos e tumores da coluna vertebral, após o ajuste para o tipo de mutação NF2 constitucional. Baser et al. (2004) concluiu que o tipo de constituição mutação NF2 é um determinante importante do número de NF2 associadas meningiomas intracranianos, tumores da coluna vertebral, e tumores de nervos periféricos. Em 831 pacientes de 528 famílias, NF2 Baser et al. (2005) analisou localização de mutações de splicing ea gravidade da NF2, usando a idade de início dos sintomas eo número de meningiomas intracranianos como indicadores. Eles descobriram que os indivíduos com mutações de splicing em exons 1 a 5 tinha uma doença mais grave do que aqueles com mutações de splicing em exons 11 a 15. Baser et al. (2005) confirmaram as observações relatado anteriormente que as mutações missense são normalmente associados com NF2 suave.

História

Baser et al. (2004) observou que os estudos iniciais genótipo / fenótipo de correlação de NF2 foram limitados pela generalidade da definição da gravidade da doença, que muitas vezes foi relatado apenas como 'leve', 'moderado', ou 'grave'. As categorias de doenças graves e leves corresponderam a nomenclatura histórica de "Gardner" (suave) e "Wishart" (grave) subtipos, que foram baseados na observação clínica de que a gravidade da NF2 tendiam a "executar verdadeira" dentro de uma família ( Wishart , 1822 ; Gardner e Frazier, 1930 ). Outra categoria, 'Lee-Abbott' ( Lee e Abbott, 1969 ), o que corresponde a NF2 muito grave, não foi sempre adoptado por estudos subsequentes.

Citogenética

Coroa e Hogemann (1986) encontrou monossomia 22 como uma anomalia numérica predominante em cultura de células cultivadas a partir de neurofibromas periféricos em pacientes descritos simplesmente como sofrimento "da NF periférica esporádica. Duncan et al. (1987) observaram um cromossomo 22 em anel de um homem com uma forma atípica de neurofibromatose. Faltava-lhe uma história familiar de NF, café-au-lait spots e sardas axilares. Ele tinha neurofibromas múltiplos e um neuroma plexiforme. Por hibridização in situ, de Duncan et ai. (1987)mostraram que tanto o cromossoma normal 22 e no cromossoma 22 do anel realizado este gene.

Veja também:

Martuza e Ojemann (1982) ; Nager (1964) ; Niimura (1973) ; Perez Demoura et al. (1969) ; Rouleau et al. (1987) ;Rouleau et al. (1987) ; Siggers et al. (1975)