| Girata Atrofia de coróide e da retina; GACR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Títulos alternativos; símbolos | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| HYPERORNITHINEMIA com Atrofia Girata da coróide e da retina; HOGA ATROFIA Girata Ornitina AMINOTRANSFERASE DEFICIÊNCIA OAT DEFICIÊNCIA Ornitina cetoácido AMINOTRANSFERASE DEFICIÊNCIA DEFICIÊNCIA OKT DEFICIÊNCIA ornitina-DELTA-aminotransferase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gene Fenótipo Relacionamentos | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Sinopse Clínica | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TEXTO | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque a atrofia giratório da coróide e retina é causado por homozigoto ou heterozigoto composto mutação no gene da OAT ( 613.349 ). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Descrição | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Girata atrofia da coróide e da retina devido à deficiência de ornitina aminotransferase é caracterizada clinicamente por uma tríade de degeneração coriorretiniana progressiva, formação de catarata precoce e II tipo atrofia das fibras musculares. Atrofia coriorretiniana característica com constrição progressiva dos campos visuais leva à cegueira, o mais tardar durante a sexta década de vida. Os pacientes geralmente têm inteligência normal (resumo por Peltola et al., 2002 ). Veja 238970 para outra síndrome hyperornithinemia. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características Clínicas | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Hyperornithinemia presumivelmente devido a deficiência de ornitina aminotransferase cetoácido foi encontrada em 9 pacientes com atrofia giratório da coróide ea retina ( Simell e Takki, 1973 ). A história clínica de atrofia giratório é geralmente a cegueira noturna, que começa no final da infância, acompanhado por bem delimitadas áreas circulares de atrofia coriorretiniana. Durante as segunda e terceira décadas nas áreas de atrofia ampliar. Os níveis de ornitina eram 10 a 20 vezes maior do que o normal no plasma, urina, fluido espinal, e humor aquoso. N clínica consistente outra anormalidade do que a uma ocular foi encontrado. Hiperamonemia não foi encontrado em jejum ou após as refeições ou testes de estresse. Todos os pacientes eram pais da mesma área geográfica da Finlândia. A maioria dos pacientes com atrofia giratório tem catarata subcapsular posterior até ao final da década segundo (Kaiser-Kupfer et ai., 1983 ). Sipilä et al. (1979) estudaram 21 pacientes com atrofia giratório com hyperornithinemia e descobriu que as fibras musculares do tipo II eram quase universalmente atrófica e teve agregados tubulares.Apesar das mudanças nas fibras do tipo II, os pacientes geralmente não apresentavam sintomas musculares, embora alguns apresentaram desempenho prejudicado quando a velocidade ou a força aguda foi necessária. A doença progride a quase completa perda de fibras do tipo II, mas a progressão das alterações musculares é mais lento do que a de patologia ocular. Valtonen et al. (1996) encontraram tipo II atrofia das fibras musculares em todos os 7 pacientes com atrofia giratório estudados por biópsia muscular e encontrou agregados tubulares em 6 das 7 pacientes. TC e RM mostraram alterações nos músculos da coxa em todos os pacientes. Tem sido sugerido que as alterações no músculo esquelético, bem como as alterações oculares, pode ser mediada por hyperornithinemia induzida por deficiência de alta energia de fosfato de creatina. Estudos de MRI anormal do cérebro e do EEG são encontrados em outro distúrbio do metabolismo da creatina, a deficiência de guanidinoacetato metiltransferase (612,736 ), por esta razão, Valtonen et al. (1999) investigaram envolvimento do SNC em atrofia giratório, o qual parece estar associado com uma suave grau de deficiência de fosfocreatina. Eles compararam 23 pacientes não tratados atrofia convolutas com controles pareados por idade saudáveis, e com 9 pacientes que receberam a suplementação de creatina ou precursor de creatina por dia, durante vários anos. Os resultados de MRI ou EEG dos pacientes sobre a suplementação com creatina não diferem daqueles do grupo não tratado. RM cerebral revelou lesões degenerativas na matéria branca em 50% dos pacientes atrofia convolutas, e 70% dos pacientes tiveram prematuros alterações atróficas, com um aumento notável no número de espaços Virchow. Dos pacientes cujos EEG foi gravado, 58% tinham atividade de base anormal lento, lesões focais, ou de alta amplitude ritmo beta. Os achados do EEG não foram associados com as mudanças de ressonância magnética ou com a idade ou sexo dos pacientes. Valtonen et al. (1999) concluíram que as primeiras alterações degenerativas do cérebro e atrófica e EEG anormal são características de atrofia giratório, para além do olho bem caracterizados e manifestações musculares.Stoppoloni et al. (1978) relataram um paciente com atrofia giratório com a idade de 3 anos e 9 meses que também tinham leve retardo mental, atraso do desenvolvimento da linguagem, e os defeitos da fala. Valle et al. (1977)demonstraram a deficiência da ornitina-delta-aminotransferase, uma enzima piridoxal-dependente, em linfócitos transformados. Alguns casos de deficiência de OAT são B6-responsivo. Wirtz et al. (1985) não encontraram nenhuma complementação quando fibroblastos de quatro B6-responsivas e três B6-não-responsivos os pacientes foram fundidos. Isto sugere que os 2 formas são alélica. B6-responsivos pacientes tiveram maior actividade da aveia em homogenatos celulares e uma maior incorporação de radioactividade a partir de (14) C-ornitina em proteína em células em cultura in situ do que B6-que não respondem pacientes. Shih et ai. (1988) estudaram os fibroblastos de heterozigotas para a variante de piridoxina-resposta e de heterozigotas para a variante de piridoxina-sem resposta.Ambos contêm níveis intermediários de atividade OAT. Os 2 variantes podem ser distinguidos, no entanto, pela capacidade de resposta in vitro da actividade OAT para fosfato de piridoxal (PLP) de estimulação. Os rácios de OAT sem PLP adicionado foram menores para os controles, intermediária para piridoxina, sem resposta heterozigotos, sendo maior para piridoxina-responsivos heterozigotos. Kennaway et al. (1989) estudaram a enzima mutante em 9 pacientes com atrofia giratório da coróide ea retina através da utilização de um ensaio para medir a radioquímica km para PLP em fibroblastos mitocôndrias e da estabilidade ao calor de aveia a 45 graus, na presença e ausência de PLP. O Km aparente para PLP foi menor em pacientes sem resposta do que em pacientes que respondem a piridoxina. Em 7 pacientes estudados, o Km aparente para ornitina era normal. O paciente com o mais suave doença clínica, que responde a piridoxina, tinha a enzima mais estável, mas também o mais alto Km para PLP. Proteína de aveia foi claramente detectável por análise de Western blot de proteínas mitocondriais nos pacientes piridoxina-reactivos e em 2 de 5 não respondedores, mas era baixa ou indetectável nas 3 outros pacientes. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Barrett et ai. (1987) Comentários 80 casos de atrofia giratório e concluíram que o padrão de herança foi sempre consistente com a hipótese autossômica recessiva. Quarenta e quatro, ou 55%, eram do sexo feminino. Não houve diferenças significativas quantitativos deficiência OAT foram encontrados em cultura de fibroblastos e linfócitos de pacientes do sexo masculino e feminino. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gestão Clínica | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| A principal fonte de ornitina é arginina em proteína e à restrição de arginina na dieta parece ter valor terapêutico (Kaiser-Kupfer et ai, 1980. ; . Valle et ai, 1980 ). Kaiser-Kupfer et ai. (2002) relataram os resultados de 16 a 17 anos de arginina dieta restrita em 2 pares de irmãos. Em ambas as famílias, o sib mais jovem em cada par, a quem foi prescrito a dieta em uma idade mais cedo, demonstrou uma progressão mais lenta das lesões em comparação com o irmão mais velho. Eles concluíram que, se for iniciado numa idade precoce, a longo prazo redução substancial dos níveis plasmáticos de ornitina pode sensivelmente retardar a progressão das lesões coriorretinianas e, em menor extensão, a perda progressiva da função da retina em pacientes com atrofia giratório. Gene Therapy Caruso et al.(2001) examinou o curso da mudança nas variáveis de função visual de resultados em 5 pacientes com atrofia gira em antecipação de um estudo de terapia gênica substituição clínica. Nos 4 a 6 anos durante os quais cada paciente foi seguido, mediana campo visual meia-vida foi de 17,0 anos (perimetria estática) e 11,4 anos (perimetria cinética).Mediana eletrorretinograma meias-vidas foram 16,0 anos (resposta máxima) e 10,7 anos (resposta flicker). Os autores concluíram que o declínio da função visual variáveis de desfecho era freqüentemente lenta. Assim, um ensaio clínico de longo prazo seria necessário para avaliar a eficácia da intervenção na preservação da função visual em pacientes atrofia convolutas. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética de Populações | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Valle e Simell (2001) afirmou que cerca de 200 casos confirmados de bioquimicamente GACR são conhecidos. A incidência é maior na Finlândia, com uma freqüência estimada de cerca de 1 em 50.000 indivíduos e uma freqüência estimada de heterozigotos de 1 em 110 indivíduos. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Mapeamento | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ramesh et al. (1988) demonstraram que o locus OAT segregados concordante com atrofia gira em 1 pedigree e mostrou desequilíbrio significativa com atrofia giratório, proporcionando assim evidência genética que um defeito no gene estrutural OAT no cromossoma 10 é a causa da desordem. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética Molecular | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Em pacientes com atrofia giratório da coróide ea retina, Mitchell et ai. (1988) identificaram uma mutação no gene OAT ( 613349,0001 ). Brody et ai. (1992) descobriram e caracterizado o defeito molecular em 21 alelos AVEIA recentemente reconhecido. Eles determinaram as conseqüências dessas e 3 mutações descritas anteriormente sobre mRNA OAT, antígeno e atividade enzimática em cultura de fibroblastos. Em 20 dos 24 alelos, quantidades normais de tamanho normal mRNA OAT foram produzidos. Em contraste, apenas 2 dos 24 tinham quantidades normais de antígeno OAT. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Modelo Animal | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wang et al. (1995) descobriram que camundongos deficientes de aveia produzida pelo gene alvo hypoornithinemia exposição neonatal e letalidade, por rescuable curto prazo suplementação de arginina. Definhamento, estes ratinhos desenvolveram hyperornithinemia semelhante a pacientes humanos atrofia convolutas. Estudos em 1 infantil humana giratório atrofia também mostrou hypoornithinemia transiente. Assim, os autores concluíram que a reação OAT desempenha papéis opostos em mamíferos recém-nascidos e adultos. Durante vários meses, aveia camundongos deficientes em desenvolver uma degeneração da retina com envolvimento dos fotorreceptores e epitélio pigmentar. Aveia ratinhos deficientes parecem ser um modelo autêntico de atrofia giratório humano. Para determinar se a redução, crónica sistémica de ornitina pode evitar a atrofia giratório, Wang et al. (2000) utilizado uma dieta restrita-arginina para manter a longo prazo de redução da ornitina no modelo do rato de deficiência de aveia produzida por gene targeting. Avaliaram-se os ratos ao longo de um período de 12 meses por medição dos aminoácidos plasmáticos e eletrorretinograma ea histologia da retina e estudos ultra-estruturais. Eles descobriram que uma dieta com restrição de arginina reduziu substancialmente os níveis plasmáticos de ornitina e impediu completamente a degeneração da retina em aveia - / - ratos. Este resultado indicou que o acúmulo de ornitina é um fator necessário para a fisiopatologia da degeneração da retina em atrofia giratório e que a restauração da atividade OAT na retina não é necessário para o tratamento eficaz de atrofia giratório. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| História | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Fuchs atrofia gyrata chorioideae et retina é uma desordem rara caracterizada pela atrofia lentamente progressiva da coróide, epitélio pigmentar e retina. Francois et al. (1960) descreveu um paciente em que inclusões de leucócitos estavam presentes, não só no paciente, mas também em ambos os pais, que eram consanguíneos, e em outros membros da família através de 4 gerações. Os autores sugeriram que originalmente a anomalia de leucócitos era uma expressão heterozigótica do gene que, no estado homozigótico produz atrofia Fuchs. Em uma publicação posterior, no entanto, François et al. (1966) relataram incapacidade de encontrar a anomalia Alder em 9 pacientes com a anomalia do olho. Os autores concluíram que não há atrofia giratório verdadeiro independente de ornithinemia. Presunção de casos pode representar simulando condições. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Veja também: | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| François (1961) ; Francois (1962) ; Fukuda et ai. (1983) ; Kennaway et al. (1980) ; Kennaway et al. (1977) ; Mclnnes et ai. (1981) ; O'Donnell et al. (1978) ; Shih et ai. (1978) ; Sipilä et al. (1981) ; Sipilä et al. (1980) ; Sipilä et al. (1981) ;Sipilä et al. (1980) ; Takki e Simell (1974) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Referências | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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PARCERIAS
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