Síndrome de Barth; BTHS

Síndrome de Barth; BTHS

Títulos alternativos; símbolos

Miopatia CARDIOSKELETAL com neutropenia e anormais da mitocôndria  acidúria 3-METHYLGLUTACONIC, TIPO II; MGCA2  MGA, TIPO II; MGA2

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM Xq28 Síndrome de Barth 302060 TAZ 300394

Série fenotípica

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque síndrome de Barth, também conhecido como 3-methylglutaconic acidúria tipo II (MGCA2), é causada por mutação no gene tafazzin (TAZ; 300.394 ) no cromossoma Xq28.

Descrição

Síndrome de Barth (BTHS) é uma doença ligada ao X convencional caracteriza-se por cardiomiopatia dilatada (CMD) com fibroelastose endocárdica (FEE), uma miopatia de predomínio proximal esquelético, retardo do crescimento, neutropenia e acidúria orgânica, particularmente o excesso de ácido 3-methylglutaconic.Características da doença que são menos conhecidos incluem cardiomiopatia hipertrófica, não compactação isolada do ventrículo esquerdo (NCVe), arritmia ventricular, atraso motor, falta de apetite, fadiga e intolerância ao exercício, hipoglicemia, acidose láctica, hiperamonemia e dramático crescimento catch-up tardio após atraso de crescimento durante a infância (resumo por Steward et al., 2010 ). Para uma descrição fenotípica e uma discussão da heterogeneidade genética de 3-methylglutaconic acidúria, ver MGCA tipo I ( 250.950 ).

Características Clínicas

Barth et ai. ( 1981 , 1983 ) descreveu um grande pedigree holandês mostrando X-linked herança de uma desordem caracterizada por cardiomiopatia dilatada, neutropenia, miopatia esquelética e anormais da mitocôndria. Por microscopia eletrônica, as mitocôndrias mostraram concêntricos, hermeticamente embalados corpos de inclusão cristas e ocasional. Hodgson et al. (1987) pensava que a mesma doença estava presente na família, eles relataram que em muitos homens em pelo menos 3 gerações e 7 sibships conectados através das fêmeas morreram entre as idades de 3 dias e 31 meses de sepse devido à agranulocitose ou de insuficiência cardíaca. Fraqueza dos músculos esqueléticos, com preservação dos músculos extra-oculares e bulbar foi notada. Granulocitopenia foi encontrado logo em amostras de sangue do cordão umbilical. A diferenciação na medula óssea foi preso na fase mielócito.Nenhum dos rapazes tinha uma bruta estrutural anormalidade cardíaca. Endocárdica fibroelastose foi documentada em 2, e em 1 destes, microscopia electrónica mostrou anormalidade da mitocôndria. Hodgson et ai.(1987) também sugeriram que a família relatado por Neustein et al. (1979) tinha a mesma doença. Neustein et al.(1979) demonstraram anormais da mitocôndria no exame microscópico de elétrons de uma biópsia endomiocárdica transvascular de uma criança com cardiomiopatia e insuficiência cardíaca congestiva crônica. Na autópsia, semelhante mitocôndrias anormal foram observados no músculo esquelético, fígado e rins. Em 3 outros machos em 2 sibships relacionadas como primos de primeiro grau ou primos de primeiro grau, uma vez removidos, autópsia mostrou fibroelastose endocárdica e, por microscopia eletrônica de mitocôndrias anormais. A heterozigoto apresentaram nenhuma anormalidade no músculo esquelético biópsia. Nenhuma menção de neutropenia nos homens afetados foi feita. Ino et al. (1988) relataram casos de cardiomiopatia dilatada, baixa estatura e metabolismo anormal carnitina. Fixler et al. (1970) descreveu 4 homens em 3 sibships, relacionados através do sexo feminino, com a forma contraída de fibroelastose endocárdica, que é freqüentemente associada com malformações do coração. Os homens afetados morreu de insuficiência cardíaca nos primeiros anos de vida. Lindenbaum et al.(1973) descreveu uma tribo britânica em que havia 2 homens com mais de 2 gerações com fibroelastose endocárdica. O propositus e um primo primeiro de sua mãe morreram na infância de 'problema de coração. "Autópsias em ambos confirmaram o principal tipo dilatada de fibroelastose endocárdica. Um não tinha outros defeitos congênitos, o outro tinha um rim esquerdo hipoplásico. Vários outros machos desta linhagem morreu antes da idade de 2 anos. Este padrão de herança, juntamente com os resultados de Fixler et al. (1970) , sugeriu X-linked transmissão. Westwood et al. (1975) descreveram uma família com pedigree consistente com X herança recessiva ligada ao sexo masculino em 3 em gerações sucessivas. Kelley et al. ( 1989 , 1991 ), elaborado no quadro clínico desta doença com base em 7 meninos afetados formar 5 famílias não relacionadas com cardiomiopatia dilatada, retardo do crescimento, neutropenia e persistentemente elevados níveis urinários de 3-methylglutaconate, 3-methylglutarate, e 2 - ethylhydracrylate. O curso clínico da doença foi caracterizada por severa ou letal doença cardíaca e infecções recorrentes durante a infância e primeira infância, mas melhora relativa no final da infância. A apresentação inicial da síndrome variou de cardiomiopatia dilatada congênita à insuficiência cardíaca congestiva infantil para neutropenia isolada, sem evidência clínica de doença cardíaca. A excreção de 3-methylglutaconate e 3-methylglutarate pareceu ser independente do metabolismo de leucina, o precursor presumível destes ácidos orgânicos. Chitayat et al. (1992) se referiu a esta forma de 3-methylglutaconic acidúria como tipo II. Orstavik et al.(1993) relataram 3 famílias com cardiomiopatia X-linked possível congestiva associada a anormalidades específicas da mitocôndria. A desordem do coração apresentado como fibroelastose endocárdica com morte neonatal em dois irmãos em uma família e, como insuficiência cardíaca e morte na infância em 2 irmãos nas outras 2 famílias. Em 1 de família, um tio materno também pode ter sido afetada. Pioderma e neutropenia foram relatados em um dos meninos. A microscopia eletrônica do músculo cardíaco mostrou aumento do número de mitocôndrias e anormal condensações de cristal mitocondriais e inclusões paracristalinos em todos os sibships. Ades et al. (1993) estudou uma grande família australiana sem antepassados ​​conhecidos holandeses em que homens afetados mais de 3 gerações com cardiomiopatia dilatada, baixa estatura, e neutropenia. Idade ao diagnóstico variou de 6 semanas a 10 anos, com idade de sobrevida máxima registrada de 10 anos e 3 meses. Detalhes clínicos estavam disponíveis para 6 meninos, 4 de vida falecido e 2. Cardiomiopatia e insuficiência de crescimento progressivo, com declínio de comprimento e velocidades de peso ao longo do tempo foram os marcadores clínicos mais consistentes da doença.Alguns pacientes exibido fibroelastose endocárdica. Neutropenia foi congênita e persistente em um rapaz, recorrente em 2, e documentadas uma vez em outra. Miopatia esquelética estava presente em 3 meninos e foi anunciado por atraso no desenvolvimento motor bruto ou uma marcha anormal. Um menino tinha neuropatia periférica clínica e complexos sinais neuroftalmológico, sugerindo o envolvimento da parte inferior do mesencéfalo e, possivelmente, o cerebelo. Ades et al. (1993) observou que oftalmoplegia é um achado reconhecido nas miopatias mitocondriais, mas não haviam sido relatadas em pacientes com síndrome de Barth. Os resultados adicionais incluíram talipes equinovarus em 2 meninos, 1 dos quais também tinham anomalias faciais menores e pectus excavatum congênita. Christodoulou et al. (1994) descreveram 6 casos de síndrome de Barth de 4 famílias, incluindo 5 pacientes que ainda estavam vivos em idades de 11 meses, 2 anos, 5,9 anos, 6,5 anos e 13 anos. Os autores observaram que os sintomas neuromusculares e cardiovasculares ea gravidade das infecções tendem a melhorar com a idade, enquanto que a baixa estatura persistiu. Além disso, eles observaram fácies miopático e uma qualidade nasal de discurso em seus casos. Anormalidades urinárias de ácidos orgânicos e plasma deficiência de carnitina foram achados inconsistentes. Gedeon et al. (1995) relataram uma grande família australiana em que crianças do sexo masculino morreu de cardiomiopatia dilatada congênita. Houve um forte histórico familiar de morte inexplicada em homens infantis mais de pelo menos 4 gerações em um padrão consistente com ligado ao X herança recessiva. A morte sempre ocorreu na primeira infância, sem desenvolvimento das características associadas à síndrome de Barth, como miopatia esquelética, baixa estatura, e neutropenia. Dois dos pacientes também tiveram talipes equinovarus. Bleyl et al. (1997) descreveu os achados clínicos e patológicos de uma família de Utah 4-geração em que 6 homens foram afetados com cardiomiopatia ligada ao X grave. Resultados consistentes incluído início neonatal da disfunção ventricular freqüentemente complicada por arritmias e insuficiência cardíaca durante o primeiro ano. Retardamento do crescimento foi observado em 4 dos pacientes, neutropenia foi observada em 2, e 1 paciente tinha fraqueza muscular. Achados eletrocardiográficos foram diagnóstico de não compactado isolado do miocárdio ventricular esquerdo (NCVe) ( Chin et ai., 1990 ). Ecocardiogramas fetais obtidos entre gestação 24 a 30 semanas em 3 dos machos afectadas mostrou um ventrículo esquerdo dilatado em 1, mas não eram de outra forma de diagnóstico de NCVe em qualquer um dos pacientes. Quatro dos indivíduos afetados morreu durante a infância, 1 estava em insuficiência cardíaca na idade de 8 meses e 1 estava vivo após o transplante cardíaco na idade de 9 meses. Os corações dos bebês que morreram ou foram submetidos a transplante mostraram dilatação e hipertrofia, com grossos, trabéculas ventriculares profundas dentro do ventrículo esquerdo, e fibroelastose endocárdica proeminente, característicos de NCVe. Histologicamente, o miocárdio mostrou fascículos frouxamente arranjadas de miócitos, especialmente nas regiões subepicárdica e mais proeminentes no ventrículo esquerdo. Marcadamente alongado mitocôndrias estavam presentes em alguns miócitos ventriculares. Com o transplante cardíaco, o paciente sobreviveu até a idade de 7 anos na época do relatório, com o tratamento médico agressivo, outro paciente estava vivo com a idade de 14 meses. Marziliano et al. (2007) relatou um menino de 12 anos com síndrome de Barth. O menino tinha deixado não compactação ventricular e miocardiopatia dilatada, que foi detectado em 3 meses, miopatia esquelética, aftas na mucosa oral e neutropenia cíclica. A função ventricular esquerda melhora progressiva a partir de 5 anos de idade e tornou-se subclínica e normal, ele apresentou aos 11 anos, com úlceras recorrentes e sinais de miopatia, incluindo fraqueza muscular e atrofia. A análise molecular identificou uma mutação no gene TAZ ( 300.394,0012 ) herdado de sua mãe afetada. Era também heterozigótico para uma mutação no gene LDB3 ( 605,906 ), que está associado com não compactado do ventrículo esquerdo. O pai da paciente e seu irmão também tinham a mutação LDB3 e apresentavam evidências de trabeculação do ventrículo esquerdo em imagens sem disfunção. O significado da mutação LDB3 não era clara. Hastings et ai.(2009) estudaram 12 pacientes de 10 famílias com a mutação comprovada síndrome de Barth (ver, por exemplo,300.394,0006 ) e similaridade entre os traços faciais dos meninos. As facies característica foi mais evidente na infância e incluiu um alto e largo na testa, rosto redondo com queixo proeminente e as bochechas cheias, orelhas grandes e olhos fundos. As características tornaram-se menos evidentes durante a puberdade e na idade adulta, com a perda da proeminência das bochechas. A característica mais marcante foi o desenvolvimento de estatura e distribuição de gordura ginóide, durante o período final de crescimento puberal "catch-up '. Steward et al. (2010)relataram que 6 dos 19 famílias do Reino Unido com geneticamente e bioquimicamente síndrome Barth comprovada (ver, eg, 300394,0006 ) apresentaram perda fetal macho e mortos em adição à doença neonatal grave ou morte. Nessas famílias, havia vários abortos de fetos do sexo masculino, 9 homens foram natimortos e 14 homens morreram em recém-nascidos ou bebês, mas não houve abortos, natimortos ou mortes infantis de fêmeas.BTHS foi definitivamente comprovado em 5 machos com início fetal de TMC com ou sem hidropsia, fibroelastose endocárdica, e / ou não compactado do ventrículo esquerdo. Steward et al. (2010) sugeriram que a síndrome de Barth é uma causa de morte fetal underrecognized masculino. portadoras portadoras do gene BTHS parece ser saudável. Isto pode ser devido a uma selecção contra células que possuem o alelo mutante no cromossoma X activo.Orstavik et al. (1998) , portanto, analisados ​​inativação do cromossomo X em 16 portadores obrigatórios de BTHS de 6 famílias, usando PCR de uma repetição CAG polimórfica no primeiro exon do gene receptor de andrógeno (AR;313.700 ). Um extremamente enviesada padrão X inactivação-(igual ou superior a 95:5), não foi encontrado em 148 controlos do sexo feminino, foi demonstrada em 6 transportadoras. O padrão distorcido em 2 operadoras a partir de 1 família foi confirmado no DNA de cultura de fibroblastos. Cinco transportadoras de 2 famílias tinham um padrão distorcido, entre 80:20 e menos de 95:5, um padrão que foi encontrado em apenas 11 dos 148 controles do sexo feminino. Dos 11 portadores com um padrão distorcido, a origem parental do cromossomo X inativo foi materna em todos os 7 casos para os quais isso poderia ser determinados. Em 2 famílias, as empresas com um padrão extremamente distorcida e operadoras com um padrão aleatório foram encontrados. A inativação do X distorcido em 11 de 16 portadores é provavelmente o resultado de uma seleção contra células com o gene mutante no cromossomo X ativo. Desde BTHS também mostra uma variação grande clínica no seio das famílias, fatores adicionais podem influenciar a expressão do fenótipo. Tais fatores também podem influenciar o mecanismo de seleção de transportadores. Barth (2005) afirmou que não portadores obrigatórios ou geneticamente comprovada mulheres haviam sido relatados com sintomas da doença, ea sobrevida dos portadores não diferem da população geral. Comentários Barth et al . (2004) informações atualizadas sobre a síndrome de Barth. Após a previsão de que o gene TAZ codifica um ou mais Aciltransferases ( Neuwald, 1997 ), estudos lipídicas em pacientes com síndrome de Barth mostrou uma deficiência de cardiolipina, especialmente a sua forma tetralinoleoyl (L4-CL) ( Vreken et al., 2000 ). Deficiência de L4-CL foi subsequentemente demonstrado em uma variedade de tecidos de pacientes com síndrome de Barth ( Schlame et al., 2002 ), com determinação do número de plaquetas ou fibroblastos de pele em cultura, sendo o teste mais bioquímica específica. Barth síndrome foi identificada pela primeira vez o erro inato do metabolismo que afecta directamente a cardiolipina, um componente da membrana mitocondrial interna necessária para o funcionamento apropriado da cadeia de transporte de electrões. Barth et ai. (2004) descobriu que alguns pacientes com síndrome de Barth tem o ácido docosahexaenóico deficiente e ácido araquidônico. Eles apontaram que a impressão inicial de uma doença uniformemente fatal infantil teve de ser modificado. A distribuição por idade em 54 pacientes vivos variou de recém-nascido a 49 anos e atingiu um pico em torno da puberdade. A mortalidade foi maior nos primeiros 4 anos. Uma atualização sobre uma família com membros afetados em 3 gerações sucessivas e, por inferência, em 2 gerações anteriores relatados por Barth et al. (1983) foi fornecido. Barth (2005) traçou a história médica de miopatia ligada ao cromossomo X cardioskeletal e neutropenia (síndrome de Barth) para estudos na década de 1970 que sugeriam um modo ligada ao X de herança para algumas famílias com a chamada 'endocárdica fibroelastose , "um termo para o endocárdio perolado branco fibrótica visto na autópsia em indivíduos afetados, este termo descritivo caiu em desuso quando a ênfase se deslocou para o estudo da dinâmica cardíaca com o advento da ecocardiografia, com o foco na cardiomiopatia dilatada. BTHS comumente se apresenta na infância com 1 dos seguintes sintomas:. Falha de crescimento, principalmente devido à cardiomiopatia dilatada; desenvolvimento motor retardado, com fraqueza muscular proximal, ou infecções bacterianas e / ou fúngica, devido à neutropenia Barth (2005) observou que alguns pacientes atingir a idade adulta, no entanto, existe uma variabilidade intrafamiliar notável. Cardiomiopatia e neutropenia são as principais causas da alta mortalidade, principalmente nos primeiros 5 anos de vida. Fraqueza proximal parece estar presente desde o nascimento, fraqueza facial leve pode ser observado, mas não há dificuldades em engolir, movimentos oculares, ou de ventilação. Não há progressão da fraqueza muscular e sem perda da deambulação. A dificuldade de aprendizagem leve podem fazer parte do transtorno. Aumento da excreção de 3-methylglutaconic ácido é o marcador bioquímico mais característico da doença, embora não seja invariavelmente presentes. A contagem de neutrófilos pode variar entre o normal eo zero. Embora não mais necessários para o diagnóstico, análise histoquímica da biópsia muscular mais comumente apresenta um aumento de sarcoplasmáticas gotículas de gordura na coloração do óleo-vermelho-O, com alterações mínimas mitocôndrias visto em microscopia eletrônica; músculo cardíaco mitocôndrias em BTHS apresentam alterações macroscópicas de forma, tamanho e alinhamento das cristas.

Diagnóstico

Cantlay et al. (1999) identificou 5 famílias distintas dentro de um período de 7 anos em 1 hospital na área de Bristol, Inglaterra, com BTHS. Mutações no gene G4.5 foram encontrados em todos os casos (ver, eg, 300394,0006 ). Os autores questionaram se BTHS é subdiagnosticada e sugeriu que todos os bebês do sexo masculino ou crianças pequenas que se apresentam com cardiomiopatia dilatada idiopática ser criteriosamente investigadas para BTHS.Eles observaram que a neutropenia associada é variável, e os níveis urinários de ácido 3-methylglutaconic flutuar.Defendem a análise de mutação, se disponível. Valianpour et al. (2002) utilizado líquida de alta eficiência espectrometria de massa de cromatografia electrospray para quantificar cardiolipina total e subclasses moleculares em fibroblastos de 5 pacientes com síndrome de Barth e comparados os valores com os de um grupo controle sadio e um grupo com outras doenças. Os pacientes com síndrome de Barth tinha diminuído cardiolipins totais e subclasses cardiolipina, especialmente tetralinoleoyl-cardiolipina. Sugeriram utilização deste teste bioquímico para o diagnóstico, seguido por análise de mutação. Steward et al. (2010) afirmou que cerca de 160 casos não relacionados eram conhecidos no banco de dados Barth Fundação Síndrome de genética, e notou que havia múltiplas barreiras para averiguação caso: o aumento relativamente pequeno na excreção de ácido orgânico é facilmente perdida ou podem estar ausentes; neutropenia pode ser intermitente ou inexistente, e uma etiologia viral para CMD aguda é frequentemente assumido quando CMD é visto em combinação com neutropenia, e desta confusão de diagnóstico é agravado pela melhoria notável no CMD muitas vezes com a idade, aparentemente confirmando a suspeita de que o paciente se recuperou de um viral aguda insultar.

Gestão Clínica

Ostman-Smith et al. (1994) descreveram um caso do tipo II ligada ao X acidúria 3-methylglutaconic em uma criança do sexo masculino que foi admitido no hospital com insuficiência cardíaca congestiva grave com a idade de 3 semanas. A causa metabólica para sua cardiomiopatia dilatada foi suspeitado por causa do desenvolvimento no eletrocardiograma de forma "corcova de camelo" incomum das ondas T e espessamento progressivo da parede do ventrículo esquerdo com ecogenicidade crescente. Digitalis não proporcionar melhoria sustentada e suplementação com L-carnitina foi associada com uma deterioração rápida no estado cardíaco e podem ser contra-indicada nesta condição. Em um ponto, quando o paciente era moribundo, grandes doses de ácido pantoténico, um precursor da coenzima A, produziu uma melhoria dramática e sustentado em função do miocárdio e em crescimento, contagem de neutrófilos célula, hipocolesterolemia, e hiperuricemia, o que sugeriu que a disponibilidade limitada de coenzima Um era o processo fundamental patológica nesta condição. Após 13 meses, a melhora clínica tivesse sido mantido, e função miocárdica era quase normal. Pantothenol oral, ao contrário de ácido pantoténico, não foi eficaz. Uma vez que o defeito enzima específica nesta desordem foi então desconhecida, o tratamento sugerido na dieta foi totalmente empírico.

Nomenclatura

Barth et ai. (2004) afirma que as descrições iniciais da síndrome de Barth que se refere o "fibroelastose ligada ao X endocárdica '(EFE) por causa do aspecto perolado brilhante da fibrose do endocárdio visto na autópsia. No entanto, como métodos para visualizar a dinâmica do coração in vivo desenvolvido, a falta de contração adequada tornou-se o foco de atenção ea terminologia descritiva alterado para 'cardiomiopatia dilatada.'

Mapeamento

Por meio de estudos de ligação em grande família holandesa relatado por Barth et ai. (1983) , Bolhuis et al. (1991)demonstraram que o locus BTHS está localizado em Xq28. Multiponto análise de ligação resultou em um escore LOD máximo de 5,24, com DXS305 ser a mais próxima dos marcadores utilizados. Bolhuis et al. (1991) comentou sobre o grande número de genes que foram mapeados para Xq28, apesar do seu tamanho relativamente pequeno físico, que é estimado em 5 a 6 Kb. Em uma grande família australiana em que os machos afectados mais de 3 gerações com cardiomiopatia dilatada, baixa estatura, e neutropenia, Ades et al. ( 1991 , 1993 ) encontraram um escore LOD máximo de 2,8 na teta = 0,0 com Xq28 marcador polimórfico DXS52. Em uma grande família australiana com ligado ao X cardiomiopatia dilatada, Gedeon et al. (1995) encontraram ligação do transtorno de Xq28, obtendo escores de logaritmo de 2.3 a teta = 0,0 com marcadores dinucleotidicos repita perto DXS15 e em F8C ( 300.841 ). O limite proximal da localização do gene nesta família foi definida por um recombinante no DXS296, enquanto o limite distai não pôde ser diferenciado do telómero. Numa família Utah 4-geração em que os machos afectadas apresentado com disfunção ventricular no primeiro ano de vida, associada a arritmias, insuficiência cardíaca, não compactação isolada do ventrículo esquerdo e retardo do crescimento, Bleyl et al. (1997)encontraram ligação no cromossomo Xq28, obtendo um escore LOD máximo de 3,64 (theta = 0) no DXS52.Eventos de recombinação estreitou a região crítica para um intervalo de aproximadamente 6,8 Mb distal para DSX1193.

Genética Molecular

Em um probando macho de cada um dos 4 famílias distintas com síndrome de Barth, incluindo o pedigree grande Holandês originalmente descrito por Barth et ai. ( 1981 , 1983 ) e da grande família australiana estudada por Ades et al. (1993) , Bione et al. (1996) identificaram 4 diferentes mutações no gene truncando G4.5 (TAZ; 300394,0001 -300394,0004 ). As mutações segregados com a doença em cada família e não foram encontrados na população normal. D'Adamo et al. (1997) analisaram o gene G4.5 em 8 probandos adicionais com síndrome de Barth e mutações identificadas em 6 deles (ver, eg, 300394,0006 ). Eles também identificaram uma deleção 1-bp (300394,0005 ) em indivíduos afectados da família grande australiana originalmente relatado por Gedeon et al.(1995) como tendo ligado ao X cardiomiopatia infantil fatal, e uma mutação missense ( 300.394,0014 ) em 2 famílias não relacionadas com diagnóstico de fibroelastose endocárdica, 1 dos quais era a família estudada anteriormente por Lindenbaum et al. (1973) . D'Adamo et al. (1997) observou que os dados clínicos sobre os pacientes dos últimos 3 famílias foi limitado e se outras características síndrome Barth estavam presentes não pôde ser estabelecida; sugeriram que mutações no gene G4.5 deve ser considerada como uma possível causa de CMD infantil afectando homens, mesmo na ausência de sinais síndrome típica Barth. Numa família Utah 4-geração em que os machos afectadas apresentados com disfunção ventricular durante o primeiro ano de vida, associada a arritmias, insuficiência cardíaca, não compactado ventricular esquerda isolada, e retardo de crescimento, Bleyl et al. (1997)identificaram uma mutação no gene missense G4.5 (G197R; 300394,0006 ) que segregaram com doença e não foi encontrado em 300 fêmeas não relacionados. Neutropenia foi observada em 2 dos pacientes, e fraqueza muscular em 1. Johnston et al. (1997) avaliaram 14 pedigrees Sindroma de Barth, incluindo os 5 pedigrees previamente estudadas por Kelley et ai. (1991) e os 4 famílias originalmente relatados por Christodoulou et al. (1994) , e encontraram mutações no gene G4.5 no total, incluindo 5 mutações missense (ver, eg, 300394,0006 ), 4 mutações no local de splice (ver, eg, 300394,0007 ), 3 deleções, 1 de inserção, e uma mutação sem sentido . Em indivíduos afetados e portadores obrigatórios de 5 famílias não relacionadas com síndrome de Barth, que apresentou para um hospital em Bristol, Inglaterra, durante um período de 7 anos, Cantlay et al. (1999) identificaram mutações no gene G4.5 (ver, eg, 300394,0006 ). Os autores sugeriram que a síndrome de Barth pode ser mais comum do que se acreditava anteriormente, e concluiu que todas as crianças do sexo masculino com cardiomiopatia dilatada idiopática deve ser investigado para a síndrome de Barth subjacente. Chen et al. (2002) analisaram o gene G4.5 em 27 pacientes japoneses com não compactação isolada do ventrículo esquerdo, incluindo 14 casos familiares de 10 famílias e 13 casos esporádicos, e identificou uma mutação sítio de splice em 1 família ( 300.394,0013 ) que não foi encontrada em 100 japonês ou 100 controles caucasianos. A família este tinha uma história de mortalidade infantil inexplicável macho, com o probando e um Apresentando parente distante do sexo masculino com 2 meses e 3 meses de idade, respectivamente, com insuficiência cardíaca. Nem o paciente nem quaisquer outros membros da família apresentava sinais de síndrome de Barth, como retardo de crescimento ou miopatia esquelética. Revisão dos G4.5 mutações identificadas até o momento em 38 casos notificados de síndrome de Barth e outras cardiomiopatias não revelou correlação entre localização ou tipo de mutação e ou fenótipo cardíaco ou gravidade da doença.

Patogênese

Schlame e Ren (2006) forneceu uma visão geral da base molecular da síndrome de Barth, sugerindo que a remodelação acil-específica de cardiolipina por tafazzin promove uniformidade estrutural e simetria molecular entre as espécies moleculares cardiolipina, e que a inibição desta via conduz a alterações nos arquitetura mitocondrial e função.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Nas famílias estudadas por Johnston et ai. (1997) , não houve correlação entre a localização ou tipo de mutação em qualquer das anormalidades clínicos e laboratoriais de Barth síndrome foi encontrado, sugerindo que factores adicionais modificar a expressão do fenótipo Barth. As histórias clínicas da maioria dos sujeitos investigados porJohnston et al. (1997) tinha sido relatado por Kelley et ai. (1991) ou por Christodoulou et al. (1994) . O diagnóstico de síndrome de Barth baseou-se na tríade de cardiomiopatia dilatada, neutropenia, e aumentou 3-methylglutaconic acidúria nos machos.

Modelo Animal

Xu et al. (2006) gerado mutantes homozigóticos de Drosophila que foram incapazes de expressar de comprimento completo tafazzin e observou uma redução de 80% de cardiolipina com diversificação da sua composição molecular, semelhantes às alterações observadas em pacientes com síndrome de Barth. Fosfolipídios Outros não foram afetados. As moscas com a mutação tafazzin mostraram redução da atividade locomotora, e seus músculos de vôo indiretos exibido freqüentes anormalidades mitocondriais, principalmente nas membranas cristas. Xu et al.(2006) concluíram que uma falta de todo o comprimento tafazzin é responsável pela cardiolipina deficiência, que é parte integrante do mecanismo da doença e conduz a miopatia mitocondrial. Usando a interferência de RNA,Acehan et al. (2011) gerados tafazzin knockdown-ratos, o sistema primeiro modelo de mamíferos para a síndrome de Barth. Tafazzin deficientes em ratinhos desenvolveram normalmente durante as primeiras 2 meses, mas menos 8 meses pesaram 17% menos do que littermates de controlo. Knockdown Tafazzin resultou numa diminuição dramática de cardiolipina tetralinoleoyl nos músculos cardíacos e esquelético e acumulação de monolysocardiolipins e espécies moleculares com cardiolipina aberrantes grupos acilo. A microscopia eletrônica revelou a mudanças patológicas na mitocôndria, miofibrilas, mitocôndrias e membranas associadas nos músculos cardíacos e esqueléticos. Nenhum efeito global foi visto nos parâmetros medidos da função cardíaca em 2 meses de idade em tafazzin camundongos deficientes, mas ecocardiograma e ressonância magnética em 8 meses, revelaram graves distúrbios cardíacos, incluindo a dilatação do ventrículo esquerdo, redução da massa ventricular esquerda e depressão da fração de encurtamento e fração de ejeção.

Veja também:

Neustein et al. (1979)

Referências

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