TIMOTHY SÍNDROME; TS , QT LONGO

TIMOTHY SÍNDROME; TS Títulos alternativos; símbolos Síndrome do QT Longo com sindactilia  Síndrome do QT Longo 8; LQT8 Gene Fenótipo Relacionamentos Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 12p13.33 Timothy síndrome 601005 CACNA1C 114205 Série fenotípica Sinopse Clínica TEXTO Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque a síndrome de Timothy é causada por mutação no gene CACNA1C ( 114.205 ). Para uma discussão sobre a heterogeneidade genética da síndrome do QT longo, ver LQT1 ( 192.500 ). Descrição Timothy síndrome é caracterizada por múltiplos órgãos disfunção, incluindo arritmias letais, correias de dedos e artelhos, cardiopatia congênita, deficiência imunológica, hipoglicemia intermitente, alterações cognitivas e autismo ( Splawski et al., 2004 ). Características Clínicas Reichenbach et ai. (1992) e Marks et al. (1995) descreveu 3 homens e 2 crianças do sexo feminino com síndrome do QT longo, sindactilia, e um alto risco de morte súbita. Quatro morreu repentinamente em uma idade adiantada.Todos os 5 tinham bloqueio atrioventricular transitório 2:1. Bloqueio AV havia sido relatado na síndrome do QT longo e resulta da repolarização ventricular prolongada ao invés de um distúrbio de condução intrínseca. A história familiar foi negativo em cada caso. Nova mutação dominante, herança recessiva, ou uma síndrome contígua do gene foram consideradas possibilidades. O primeiro paciente tinha uma patente pequeno canal arterial (veja607411 ) pelo ecocardiograma, o segundo tinha um defeito septal ventricular pequeno membranosa e forame oval patente por ecocardiograma. Marks et al. (1995) observou que o bloqueio atrioventricular ocorre em pacientes com síndrome do QT longo, como resultado da repolarização ventricular prolongada, em vez de uma condução intrínseca anormalidade. Splawski et al. (2004) referiu-se ao distúrbio relatado por Reichenbach et al. (1992) eMarks et al. (1995) como Timothy síndrome (TS) e descritos 17 crianças afetadas. Herança era esporádica em todas, mas uma família na qual 2 de 3 irmãos foram afetados. Nenhum dos pais foi afetado. Dez das 17 crianças com TS morreu, ea idade média de morte foi de 2,5 anos. Todos os indivíduos afetados tiveram prolongamento grave do intervalo QT no eletrocardiograma, sindactilia, e os dentes eram anormais e careca à nascença. Arritmias foram o aspecto mais grave da TS, e 12 de 17 crianças tiveram episódios de risco de vida. Os indivíduos com TS também teve a doença cardíaca congênita, incluindo persistência do canal arterial, forame oval patente, defeitos do septo ventricular, e tetralogia de Fallot. Algumas crianças tinham características faciais dismórficas, incluindo ponte nasal achatada, maxilar superior pequeno, baixa de orelhas, ou dentes pequenos ou extraviado. Hipocalcemia soro episódica foi descrita em 4 indivíduos. Muitas das crianças sobreviventes apresentaram atrasos de desenvolvimento compatíveis com a linguagem, motoras, e comprometimento cognitivo generalizado, e Splawski et al. (2004)demonstraram uma associação significativa entre transtornos do espectro autista e TS. Genética Molecular Splawski et al. (2004) mostraram que, em todos os pacientes disponíveis, TS resultou de uma idênticos, de novo gly406-a-Arg (G406R; 114205,0001 ) mutação no exão 8A do gene CACNA1C. Eles descobriram que CACNA1C foi expresso em todos os tecidos afectados em TS. Expressão funcional revelou que a mutação G406R produzido mantida Ca interior (2 +) correntes por causando a perda quase completa da dependente da voltagem do canal de inactivação. Splawski et al. (2004) afirmou que esta provavelmente induz Ca intracelular (2 +) sobrecarga em vários tipos de células. Eles observaram que, no coração, prolongada Ca (2 +) actuais atrasos repolarização cardiomiócitos e aumenta o risco de arritmia, a causa final da morte no TS. Estes resultados estabeleceram a importância da CACNA1C na fisiologia humana e do desenvolvimento e implicados Ca (2 +) de sinalização no autismo. Splawski et al. (2005) relataram 2 indivíduos com uma variante grave de TS em quem eles identificaram mutações missense De Novo em exon 8 do gene CACNA1C (ver 114205,0001 e 114205,0002 ). Eles descobriram que a variante emenda exon 8 foi altamente expressa no coração e cérebro, responsável por cerca de 80% do mRNA CACNA1C. Em contraste com pacientes com ST previamente relatados com uma mutação no exon 8A, estes 2 pacientes não tinham sindactilia, teve um intervalo QT média que foi de 60 ms mais tempo, e teve vários episódios de arritmia não provocada; arritmias múltiplos eram raros nos pacientes com mutações no exão 8A, e mais estavam associados com medicamentos e / ou anestesia. Splawski et al. (2005) concluíram que o ganho de função de mutações em exons CACNA1C 8 e 8A causar formas distintas de TS. Para explorar o efeito da síndrome Timothy gly406 mutação para arg ( 114205,0001 ) no canal de CaV1.2 sobre a actividade eléctrica e contracção de cardiomiócitos humanos, Yazawa et al. (2011) reprogramar células de pele humanas de pacientes com síndrome de Timothy para gerar células-tronco pluripotentes induzidas, e essas células diferenciadas em cardiomiócitos. Eletrofisiológicos estudos de gravação de imagem e cálcio dessas células revelou contração irregular, o influxo de cálcio em excesso, os potenciais de ação prolongada, a atividade elétrica irregular, e transientes de cálcio anormais no ventricular células semelhantes. Yazawa et al. (2011) descobriram que roscovitina, um composto que aumenta a inactivação e dependente da voltagem de CaV1.2, restaurada a sinalização de cálcio eléctricos e propriedades de cardiomiócitos de pacientes com síndrome de Timothy. Yazawa et al. (2011) concluíram que o seu estudo proporcionou novas oportunidades para estudar os mecanismos moleculares e celulares de arritmias cardíacas em seres humanos e desde um ensaio robusto para o desenvolvimento de drogas para tratar estas doenças. História Splawski et al. (2004) nomeou esta doença síndrome de Timothy, em honra do Dr. Katherine W. Timothy, que estava entre os primeiros a identificar um caso de síndrome do QT longo grave e sindactilia e realizou grande parte da análise fenotípica que revelou outras anomalias ( Keating, 2004 ) . Referências 1. Keating, MT Comunicação Pessoal. Boston, Massachusetts 2004/10/18. 2. Marcas, ML, DL, Trippel Keating, MT síndrome do QT longo associado a sindactilia identificados em mulheres. Am. J. Cardiol. 76:. 744-745, 1995 [PubMed: 7572644 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Elsevier Science , Pubget ] 3. Reichenbach, H., Meister, EM, Theile, H. Herz-Hand Syndrom: Eine neue Cariante mit Erregungsleitungsstorungen sou Herzen und Syndaktylien einschleisslich ossarer Veranderungen um Handen und Fussen. Kinderarztl. Prax. 60:. 54-56, 1992 [PubMed: 1318983 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 4. Splawski, I., Timóteo, KW, Decher, N., Kumar, P., Sachse, FB, Beggs, AH, Sanguinetti, MC, Keating, MTdoença grave causada por arritmia cardíaca tipo L, mutações dos canais de cálcio. Proc. Nat. Acad. Sci.102:. 8089-8096, 2005 [PubMed: 15863612 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 5. Splawski, I., Timóteo, KW, Sharpe, LM, Decher, N., Kumar, P., Bloise, R., Napolitano, C., Schwartz, PJ, Joseph, RM, Condouris, K., Tager-Flusberg, H., Priori, SG, Sanguinetti, MC, Keating, MT Ca (V) 1,2 disfunção dos canais de cálcio provoca uma desordem multissistêmica incluindo arritmia e autismo. celular 119: 19-31, 2004. [PubMed: 15454078 , citações relacionadas ] [Full Texto: Elsevier Science , Pubget ] 6. Yazawa, M., Hsueh, B., Jia, X., Pasca, AM, Bernstein, JA, Hallmayer, J., Dolmetsch, RE Usando células-tronco pluripotentes induzidas para investigar fenótipos cardíacos na síndrome de Timothy. Nature 471: 230-234 , 2011. [PubMed: 21307850 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Grupo Nature Publishing , Pubget ]