Neurodegenerescência com acumulação cerebral de ferro 1; NBIA1

prevalência de 1 a 3 por 1 milhão. Neurodegenerescência com acumulação cerebral de ferro 1; NBIA1

Títulos alternativos; símbolos

Pantotenato-Quinase Quinase ASSOCIADOS; PKAN  DISTROFIA PKAN neuroaxonal, JUVENIL-INÍCIO  DA DOENÇA Hallervorden-Spatz

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque neurodegeneração com ferro cérebro acumulação-1 (NBIA1), também conhecida como doença de Hallervorden-Spatz, é causada por mutação no gene pantotenato quinase PANK2 (606,157). HARP síndrome ( 607,236 ) é uma doença rara alélica com um fenótipo menos grave e da presença de hypobetalipoproteinemia e acantocitose.

Descrição

Neurodegeneração com acúmulo de ferro cerebral é uma desordem geneticamente heterogênea, caracterizada por acúmulo de ferro progressiva nos gânglios da base e em outras regiões do cérebro, resultando em movimentos extrapiramidais, como parkinsonismo e distonia. A idade de início, gravidade e envolvimento cognitivo são variáveis ​​(revisão por Gregory et al., 2009 ). PKAN foi classificado clinicamente como 'clássico', 'atípico', ou 'intermediário'. Na forma clássica, os pacientes apresentam dentro da primeira década de vida com doença rapidamente progressiva e perda da deambulação aproximadamente 15 anos mais tarde. Na forma atípica, os pacientes têm início na segunda década com progressão lenta e manter a deambulação independente após 15 anos.Na forma intermediária, os pacientes têm início precoce e progressão lenta ou progressão início mais tardio e rápido. Pacientes com início precoce tendem a desenvolver retinopatia pigmentar, enquanto aqueles com início mais tardio tendem a ter distúrbios da fala e características psiquiátricas. Todos os pacientes têm o "olho do tigre 'sinal na ressonância magnética cerebral ( Hayflick et al, 2003. ; . Pellecchia et al, 2005 ). Kumar et al. (2006)observou que o "olho do tigre 'sinal não é patognomônico para PANK2 mutações. Eles relataram 2 independentes pacientes adultos com disfunção cognitiva que tinha o sinal característico na ressonância magnética, mas não apresentam mutações no gene PANK2. Gregory et al. (2009) proporcionou uma revisão detalhada das diferentes formas de neurodegeneração com a acumulação de ferro cérebro. Além disso, alguns pacientes com síndrome de Kufor-Rakeb ( 606,693 ), também conhecida como doença de Parkinson-9 (Park9), têm deposição de ferro nos gânglios basais . Heterogeneidade genética de neurodegeneração com acúmulo de ferro cerebralneurodegeneração com acúmulo de ferro cerebral é um termo genérico que engloba um grupo de doenças geneticamente heterogêneos. Ver também NBIA2A ( 256,600 ) e NBIA2B ( 610,217 ), ambos causada por mutação no gene PLA2G6 ( 603,604 ); NBIA3 ( 606,159 ), causada pela mutação no gene FTL ( 134,790 ), e NBIA4 ( 614,298), causada pela mutação no o gene C19ORF12 ( 614,297 ).

Características Clínicas

A descrição original desta síndrome por Hallervorden e Spatz (1922) dizia respeito a um sibship de 12, na qual 5 irmãs mostraram disartria clinicamente crescente e demência progressiva, descoloração e na autópsia marrom do globo pálido e substância negra. Casos familiares foram relatados por outros também. Cerca de 30 casos foram relatados por Meyer (1958) . Clinicamente, a condição é caracterizada por rigidez progressiva, em primeiro lugar na. Inferior e mais tarde nas extremidades superiores Uma deformidade equino do pé foi o primeiro sinal em vários casos. Os movimentos involuntários do tipo coréicos ou atetóide vezes preceder ou acompanhar rigidez. Ambos os movimentos involuntários e rigidez pode envolver músculos supridos por nervos cranianos, resultando em dificuldades na articulação e deglutição. Deterioração mental e epilepsia ocorrer em alguns. O início é na primeira ou segunda década ea morte ocorre geralmente antes da idade de 30 anos. Elejalde et al. (1978) observaram 5 pessoas afetadas pela parentela e sugeriu que a condição se originou na Europa central. Elejalde et al. (1979)proporcionou uma análise clínica e genética. Este distúrbio afeta o tônus ​​muscular e movimentos voluntários progressivamente, fazendo movimentos coordenados e mastigar e engolir quase impossível. A deterioração mental, emagrecimento, dificuldades de alimentação severas, e deficiência visual ocorrem comumente como manifestações tardias. O tempo médio de sobrevida após o diagnóstico foi 11,18 anos (DP = 7,8). O sistema de dopamina neuromelanine pode estar envolvida na patogênese básica. Malmstrom-Groth e Kristensson (1982) relataram o caso de 2 primos de segundo grau que desenvolveram sinais clínicos de uma doença motora progressiva extrapiramidais e retardo mental e morreu em idades de 8 e 11 anos. Depósitos de ferro e distrofia axonal foram encontrados no pallidum. Todos os 5 irmãos na família originalmente estudados por Hallervorden e Spatz (1922) morreu antes dos 25 anos. Jankovic et al. (1985) descreveu uma determinada tribo através de um homem de 68 anos que morreu após 13 anos de demência progressiva, rigidez, bradicinesia, tremor leve, postura curvada, lento e baralhando o porte, distonia, blefaroespasmo, apraxia da abertura palpebral, anartria, afonia, e incontinência. Na autópsia, ele teve atrofia cerebral generalizada com grandes depósitos de pigmento de ferro no globo pálido, núcleo caudado e substantia nigra. Esferóides axonais foram encontrados no globo pálido, substância negra, o bulbo, ea medula espinhal. Análise Neurochemical do cérebro mostrou perda acentuada de dopamina nas áreas nigral-estriados de preservação relativa de dopamina nas áreas límbicas. Dos seus 4 irmãos, 3 também foram afetados. O mais novo, uma irmã, tinham sido diagnosticados como portadores de doença de Alzheimer. Os pais, não consangüíneos, morreu acidentalmente aos 46 anos. O diagnóstico de Hallervorden-Spatz doença geralmente tem sido feita pós-morte, no entanto, a descrição de imagens de ressonância magnética (MRI) alterações nos gânglios da base (Littrup e Gebarski, 1985 ; Tanfani et al ., 1987 ; . Sethi et al, 1988 ) sugeriram a possibilidade de um diagnóstico in vivo. Angelini et al. (1992) apresentou os achados clínicos e ressonância magnética de 11 pacientes diagnosticados como portadores de doença de Hallervorden-Spatz. Distonia generalizada com predominância de envolvimento oromandibular, alterações comportamentais seguido por demência, e degeneração da retina estavam presentes em todos os pacientes. Ressonância magnética anormalidades palidal consistiu de intensidade de sinal diminuída em T2, compatível com depósitos de ferro, e de uma pequena área de hiperintensidade em seu segmento interno ("olho do tigre 'sinal). Casteels et al. (1994) descreveu uma menina de 8 anos de idade que se apresentou com 3 anos de deficiência visual e atrofia óptica bilateral antes de desenvolver distonia e outras características típicas da doença de Hallervorden-Spatz. A RM demonstrou intensidade de sinal extremamente baixa do pallitus globus e na zona reticular da substantia nigra nas imagens T2. O núcleo vermelho foram poupados. Os autores sugeriram que uma série maior de doentes com doença de Hallervorden-Spatz deve ser estudado oftalmologicamente para excluir a ocorrência coincidência de atrofia óptica em um paciente com doença de outra forma típica de Hallervorden-Spatz.Embora não haja nenhuma miopatia clínico associado Hallervorden-Spatz doença, Malandrini et al. (1995)encontrou semelhantes alterações morfológicas no músculo esquelético em 2 pacientes não relacionados com a doença de Hallervorden-Spatz típico. Ambos os pacientes tiveram discreta elevação da creatina quinase no soro. A análise histológica da biópsia do músculo quadríceps demonstrou acúmulo subsarcolemal de estruturas mielóides, corpos densos e detritos, ativação de macrófagos, necrose focal endomisial e divisão de fibra. Pellecchia et al. (2005)relataram 16 pacientes com PKAN confirmados por análise genética. Clinicamente, 5 pacientes tiveram a doença clássica, 4 pacientes tinham doença atípica, e 4 apresentavam doença intermediário, 3 pacientes não puderam ser classificados. Independentemente do tipo de clínica, a maioria dos pacientes apresentaram anormalidades da marcha ou dificuldade de escrita. Dois pacientes apresentaram com atraso psicomotor, e 2 apresentam com tiques motores e transtorno obsessivo-compulsivo características semelhantes para a síndrome de Tourette ( 137.580 ). As características mais comuns foram corticoespinhal sinais, disartria, distonia e rigidez. Três pacientes apresentaram retinopatia pigmentar, e quase 50% dos pacientes tiveram envolvimento psiquiátrico, incluindo hiperatividade e depressão. Todos os pacientes tiveram "olho do tigre" a característica sinal na ressonância magnética cerebral.

Diagnóstico

Diagnóstico Diferencial Usando emissão de fóton único tomografia computadorizada (SPECT), Cossu et al. (2005) encontrou a atividade da dopamina no estriado normal de pré-sináptica em 2 irmãos com PKAN confirmados por análise genética. Os autores sugeriram que estes resultados de SPECT, em combinação com os resultados clássicos de ressonância magnética em PKAN, seria auxiliar no diagnóstico diferencial da desordem.

Mapeamento

A utilização do mapeamento homozigose em uma grande família Amish, Taylor et al. ( 1996 , 1996 ) mapearam Hallervorden-Spatz doença a 20p13-p12.3. Análise de 9 outras famílias de Nova Zelândia, Austrália, Espanha, Itália e apoiada ligação a esta região com um total máximo de lod score de 2 pontos de 13,75 em theta = 0,0 para 1 marcador microssatélite polimórfico. Homozigotia na família Amish e haplótipos recombinantes em 3 das outras famílias sugeriram que o gene envolvido está localizado em um intervalo de 4-cM entre D20S906 e D20S116.Taylor et al. (1996) encontraram heterogeneidade de locus para a doença; uma família japonesa não mostrar ligação a esta região, indicando a existência de um outro lugar para a desordem. Usando análise de ligação de um pedigree estendida Amish, Zhou et al. (2001) reduziu o intervalo crítico em 20p13 do cromossoma para um intervalo de 1,4 Mb que continha 21 genes conhecidos ou previstos.

Genética Molecular

Em membros afectados da família um Amish com Hallervorden-Spatz síndrome, Zhou et al. (2001) identificaram uma deleção 7-bp ( 606157,0001 ) na sequência de codificação do gene PANK2. Missense adicional e mutações no gene nulos PANK2 foram identificados em 32 de 38 indivíduos com clássico síndrome de Hallervorden-Spatz.Mutações em ambos os alelos poderia ser contabilizado em 22 desses 32 indivíduos. DNA de indivíduos com PKAN atípico também demonstrou mutações missense em PANK2. Estes indivíduos têm início mais tardio, e seus fenótipos diferentes incluem início precoce da doença de Parkinson, distonia severa intermitente, a gagueira com palilalia ou tiques faciais com cabelos acariciando repetitivo, todos tinham evidência de ferro gânglios aumento basal. Uma família consangüínea com retinopatia pigmentar e distonia de início tardio, mas sem evidência radiográfica de acúmulo de ferro cerebral, mesmo em seus trinta anos carregava uma mutação missense homozygous ( 606.157,0007 ). No grupo estudado, a maioria das mutações eram únicos, com uma notável exceção da mutação gly411 para arg ( 606.157,0002 ), que esteve presente tanto em indivíduos clássicos e atípicos. Em 16 pacientes com PKAN, Pellecchia et al. (2005) identificaram 12 mutações no gene PANK2, incluindo 5 novas mutações.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Hayflick et al. (2003) estudaram 123 pacientes de 98 famílias com diagnóstico de síndrome de Hallervorden-Spatz e classificou-os como portadores de doença clássico ou doença atípica. Todos os pacientes com síndrome de clássico de Hallervorden-Spatz e um terço dos pacientes com doença atípica tinha PANK2 mutações. Considerando que quase todas as mutações em pacientes com doença atípica levou a alterações de aminoácidos, aqueles em pacientes com doença clássica mais frequentemente resultou em truncamento de proteína prevista. Pacientes com doença atípica que tiveram PANK2 mutações eram mais propensos a ter sintomas proeminentes discurso relacionados e psiquiátricos do que os pacientes com doença clássica ou mutação negativa pacientes com doença atípica. Em todos os pacientes com PKAN clássico ou atípico, T2-weighted MRI do cérebro mostrou um padrão específico de hiperintensidade no globo pálido medial hipointensa. Este padrão não foi observado em todos os doentes sem PANK2 mutações. Níveis previstos de proteína quinase-2 pantotenato correlacionados com a gravidade da doença.Pellecchia et al. (2005) não encontraram correlações genótipo / fenótipo entre 16 pacientes com PKAN confirmados por análise genética. Hartig et al. (2006) identificou homozigotos ou heterozigotos composto PANK2 mutações em 48 dos 72 pacientes com PKAN. Exclusões responsável por 4% de alelos mutados. Houve uma correlação entre os dados simulados perda de função-alelos e antes da idade de início da doença.

Genética de Populações

Em 4 membros afetados de famílias holandesas com neurodegeneração quinase associada pantotenato de Rump et al. (2005) identificaram uma deleção 3-pb no gene PANK2 ( 606157,0014 ). Análise de haplótipos sugere um efeito fundador que surgiu na Frísia, uma província do norte dos Países Baixos, no início do século IX, cerca de 38 gerações atrás. Rump et al. (2005) forneceu uma breve história do isolamento geográfico da região.

Modelo Animal

Kuo et ai. (2005) gerou um rato knockout do gene Pank2 murino. Homozigotos camundongos nulos gradualmente desenvolvidos degeneração da retina com o declínio progressivo de fotorreceptores, significativamente menor escotópica a-e b-onda amplitudes, diminuiu o número de células e ruptura do segmento externo e reduzida resposta constrição pupilar. Homozigotos mutantes masculinos eram inférteis devido à azoospermia, uma condição que não foi apreciado em seres humanos afetados. Em contraste com os humanos, murganhos homozigóticos nulos exibiram nenhuma alteração dos gânglios da base ou distonia. Por imuno-histoquímica, Pank2 foi localizada na mitocôndria em ambos retina e espermatozóides.

História

Julius Hallervorden (1882-1965), cujo nome, com a de Hugo Spatz, está ligada a esta desordem, fez importantes contribuições à ciência neurológica ( Richardson, 1990 ). No entanto, conforme detalhado por Shevell (1992) , o seu envolvimento ativo em um programa de eutanásia na Alemanha durante a Segunda Guerra Mundial levanta sérias questões sobre as obrigações morais da ciência médica. Muller-Hill (1987) , examinou muito desta informação em seu Ciência "Murderous '. Nenhuma lei da eutanásia jamais foi promulgada no Terceiro Reich. Em vez disso, os médicos foram capacitados para realizar assassinatos de misericórdia ", mas nunca foram obrigados a fazê-lo.Nunca houve uma ordem direta para participar, e recusa a cooperar não resultar em ação legal ou revés profissional. Os opositores ativos eram muitos e incluiu esses médicos proeminentes como a doença de Creutzfeldt, outro neuropatologista para quem a doença de Creutzfeldt-Jakob ( 123.400 ) é nomeado. Incentivo entusiasmado Hallervorden de os assassinatos e os outros aspectos que levaram à desumanização de ambas as vítimas e os participantes foi detalhado por Shevell (1992) . Em resposta ao artigo de Shevell (1992) , vários autores (por exemplo, Gordon, 1993 ) sugeriram que o nome de Hallervorden deverá ser removido desta desordem. Shevell (1992) sugeriram que a doença pode ser chamado 'doença Martha-Alma' para o 2 irmãs infelizes cujos cérebros foram dissecados primeiro na descrição original da doença ( Hallervorden e Spatz, 1922 ). Zhou et al. (2001)sugeriram que esta desordem ser referido como 'neurodegeneração quinase associada pantotenato' para evitar o epônimo censurável e refletir a etiologia da doença. Shevell (2003) analisou a história infeliz de Adolf Hitler "Aktion T-4 'programa , o que resultou na morte de 70,273 indivíduos julgados doentes incuráveis ​​'e desde Hallervorden com seu material de estudo.

Referências

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▸ Colaboradores: Cassandra L. Kniffin - actualização: 2009/03/26 Data de criação: Victor A. McKusick: 1986/06/03 ▸ Editar História: terry: 2012/05/25