Síndrome de lise tumoral

Síndrome de lise tumoral:
ARTIGO DE REVISÃO
INTRODUÇÂO
Lesão renal aguda (LRA) é uma complicação freqüente, associada à alta mortalidade e morbidade em pacientes críticos com câncer.
1-6
 Múltiplas etiologias
de lesão renal aguda são frequentemente associadas, sendo à sepse e hipoperfusão as mais comuns.
4,6
 Todavia, vários fatores especificamente associados com a
malignidade subjacente podem ser esperados.
4,6
A síndrome de lise tumoral (SLT) é uma complicação temível que pode
ocorrer espontaneamente ou como conseqüência do início da quimioterapia
Michael Darmon MD1
; Sandra
Malak, MD2
; Isabelle Guichard,
MD3
; Benoit Schlemmer, MD4
1. Assistance des Hôpitaux de Paris;
Saint-Louis University Hospital,
Medical Intensive Care Unit, Paris,
France. Université Paris VII, Paris,
France.
2. Assistance des Hôpitaux de Paris;
Saint-Louis University Hospital,
Medical Intensive Care Unit, Paris,
France.
3. Assistance des Hôpitaux de Paris;
Saint-Louis University Hospital,
Medical Intensive Care Unit, Paris,
France.
4. Assistance des Hôpitaux de Paris;
Saint-Louis University Hospital,
Medical Intensive Care Unit, Université
Paris VII, Paris, France.
RESUMO
A síndrome de lise tumoral é caracterizada pela destruição maciça de células
malignas e conseqüente liberação do seu
conteúdo no espaço extracelular. Embora possa ocorrer de modo espontâneo, a
síndrome de lise tumoral aparece em geral, logo após o início do tratamento com
agentes quimioterápicos citotóxicos. Uma
vez liberados, estes metabólitos podem
subjugar os mecanismos homeostáticos resultando em hiperuricemia, hipercalemia,
hiperfosfatemia, e hipocalcemia. Estas alterações biológicas podem levar à ocorrência
de diversas manifestações clínicas, incluindo lesão renal aguda, convulsões e morte
súbita, que podem requerer cuidados intensivos. Como a síndrome de lise tumoral
está associada a um prognóstico reservado,
prevenção de sua ocorrência per se e também de suas conseqüências é obrigatória.
O objetivo desta revisão foi descrever os
mecanismos fisiopatológicos, e as manifestações clínicas e biológicas da síndrome
de lise tumoral aguda, e fornecer recomendações atualizadas para sua prevenção. Foram selecionados artigos sobre síndrome
de lise tumoral publicados nos últimos
20 anos no PubMed  www.pubmed.gov.
Estudos referenciados nos artigos selecionados na busca, também foram utilizados.
Resultados: A síndrome de lise tumoral é
uma complicação grave e freqüente em
pacientes com neoplasias de diagnóstico
recente. Estratégias de prevenção incluem
hidratação vigorosa, agentes uricolíticos,
identificação dos fatores que predispõem à
lesão renal aguda e, nos pacientes críticos,
a indicação profilática de métodos de substituição da função renal necessários para
prevenir ou limitar suas conseqüências. Entretanto, o momento adequado assim como
as modalidades de prevenção a serem oferecidas ainda são desconhecidos e podem
ser inclusive modificadas por alterações no
espectro de pacientes em risco de desenvolvê-la. O desenvolvimento e a validação de
estratégias baseadas no risco dos pacientes
são necessários para limitar a alta morbidade
e mortalidade desta complicação.
Descritores: Síndrome de Lise tumoral; Antineoplásicos/ efeitos adversos;
Hiperfosfatemia; Hipercalcemia, Hiperuricemia; Insuficiência renal aguda;
Leucemia; Linfoma não-Hodgkin; Unidades de terapia intensiva; Nefropatias/
induzido quimicamente; induzido; Acido úrico/efeitos adversos
Recebido de Saint-Louis University
Hospital, Medical Intensive Care Unit,
Paris, France
Submetido em 30 de março, 2008
Aceito em 10 de julho, 2008
Endereço para correspondência:
Michael Darmon
Service de Réanimation Médicale,
Hôpital Saint-Loris.
1 Avenue Claude Vellefaux, 75010
PARIS, France
Phone : 01 42499423;
Fax: 01 42499426
E-mail: michael.darmon@sls.ap-hopparis.frSíndrome de Lise Tumoral: uma revisão abrangente da literatura 279
Rev Bras Ter Intensiva. 2008; 20(3):278-285
para câncer.
7-8
 Esta síndrome é caracterizada por uma maciça destruição de células malignas e a liberação de seu
conteúdo no espaço extracelular.
7-8
 Portanto, SLT pode
levar ao desenvolvimento de uma lesão renal aguda, que
por sua vez, pode causar alta morbidade e mortalidade.
9
 A
associação entre SLT e lesão renal aguda pode aumentar os
níveis de potássio e fósforo levando possivelmente à arritmia cardíaca e morte súbita.
7-8
O objetivo desta revisão é descrever as conseqüências
clínicas e biológicas da SLT, os seus mecanismos fisiopatológicos e fornecer diretrizes atualizadas para garantir a
prevenção e tratamento imediatos de SLT.
Combinações de palavras-chave relacionadas à lesão renal aguda (p.ex. lesão renal aguda, insuficiência renal aguda, diálise, hemofiltração, unidade de terapia intensiva)
câncer ( câncer, malignidade, quimioterapia, transplante
de medula óssea) e síndrome de lise tumoral (síndrome de
lise tumoral aguda, síndrome de lise tumoral, “Síndrome
de Lise Tumoral” [MeSH], hiperuriocemia, hiperfosfatemia, nefropatia dos uratos nefrocalcinose [MeSH]) foram
usadas para a busca nas bases de dados MedLine, OVID e
a do Grupo Cochrane. A última busca foi feita em junho
2008. Verificamos as bibliografias dos relatórios e das revisões coletados. Verificamos cuidadosamente as revisões
e os artigos centrados em insuficiência renal aguda na população geral de unidades de terapia intensiva (UTI) e os
artigos tratando do paciente de câncer crítico.
Os autores selecionaram os artigos mais relevantes para
dar uma visão concisa e atualizada do problema. Contudo, é digno de nota que apenas alguns estudos clínicos e
experimentais foram feitos nesta área. Em conseqüência,
exceto para uso de rasburicase, o nível de evidência seria
de 2 a 4 [Estudos de caso-controle ou de coorte com alto
risco de fatores de confusão, series de casos e opiniões de
especialistas].
DEFINIÇÃO
Apesar de haver uma concordância geral sobre as anomalias metabólicas associadas à síndrome de lise tumoral,
atualmente não há um consenso sobre a definição ou o sistema de classificação. A primeira classificação foi desenvolvida por Hande e Garrow em 1993. Recentemente, Cairo
e Bishop modificaram esta definição Quadro 1.
7
Segundo esta definição o distúrbio metabólico (hipercalemia,
hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipercalemia) permite
diagnosticar a SLT biológica, enquanto as manifestações
clínicas (manifestações cardíacas, renais ou neurológicas) de SLT em um quadro de SLT biológica, levam ao
diagnóstico de SLT clínica. Apesar desta definição ser um
instrumento útil permitindo diagnóstico e classificação
da SLT, nenhuma das manifestações biológicas de SLT é
especifica. Por exemplo, a lesão renal aguda pode imitar
todas as manifestações biológicas de SLT. Assim, a diferenciação entre SLT complicada por lesão renal aguda (LRA),
de LRA sem SLT poderá ser um desafio.
Quadro 1 – Definições biológicas e clínicas da síndrome de
lise tumoral segundo Cairo e Bishop
7
SLT Biológica
pelo menos dois dos seguintes
Calcemia (não ionizada) < 1,75 mmol/L ou redução
de 25% do início
Calemia 6 mmol/L ou aumento de
25% do início
Uratos 476 µmol/L ou aumento
de 25% do início
Fosfatos 1,45 mmol/L ou aumento
de25% do início
SLT Clínica
Definida como SLT biológica (acima) mais um dos seguintes
Manifestação renal  Lesão renal aguda
Manifestação cardiovascular  Arritmia cardíaca ou morte
súbita
Manifestação neurológica  Convulsão
SLT – Síndrome de lise tumoral
INCIDÊNCIA E ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO
A identificação precoce de pacientes de alto risco
para SLT ou em alto risco de lesão renal aguda durante
SLT, pode levar a uma estratégia baseada no risco, visando evitar o desenvolvimento de uma lesão renal aguda.
Esta síndrome, tipicamente ocorre em pacientes com
malignidades hematológicas de alto grau (por exemplo,
linfoma não-Hodgkins de alto grau, leucemia mieloide
e linfóide agudas).
10-15
 De fato, apesar da urato-oxidase,
10% a 50% dos pacientes com malignidades de alto
grau podem desenvolver SLT.
16-19
 Até um terço destes
pacientes irá desenvolver uma lesão renal aguda, quadro associado a mau prognóstico.
17-19
 Fatores de risco
clássicos da SLT incluem alta carga tumoral, níveis de
desidrogenase láctica superiores a 1500 UI, comprometimento extenso da medula óssea e alta sensibilidade
tumoral para agentes quimioterápicos.
11
 SLT também
foi relatada em pacientes com tumores sólidos de crescimento rápido.como câncer de testículo
20-21
 Ainda, varias
malignidades hematológicas de baixo grau, incluindo
linfoma linfóide crônico, tumores sólidos ou mieloma
foram recentemente descritas como estando associados 280 Darmon M, Malak S, Guichard I, Schlemmer B
Rev Bras Ter Intensiva. 2008; 20(3):278-285
à SLT Quadro 2.
22-26
 Talvez isto seja o resultado da crescente eficiência das novas terapias anti-câncer, como as
com rituximab, bortezomib, talidomida, tamoxifeno ou
interferon α.
24-29
Por fim, a SLT espontânea pode ser mais freqüente do
que, em geral é esperado. De fato, estudos recentes relatam
que até um terço das SLT podem surgir antes do início da
quimioterapia.
18,30
Quadro 2 – Malignidades com um grau baixo de síndrome
de lise tumoral e malignidades recentemente associadas com
síndrome de lise tumoral em relato de casos ou em séries de
casos
Malignidades com Baixo Risco de SLT
Meduloblastoma
42
Carcinoma de mama
20
Carcinoma gastrointestinal
20
Relatórios Anedóticos Recentes
Rabdomiossarcoma
20
Carcinoma de vulva
20
Carcinoma de ovário
20
Timoma
21
Sarcoma de tecidos moles
20
Seminoma metastático
21
Melanoma
29
Neoplasia de próstata
46
Hepatoblastoma
20
Hepatocarcinoma
27,47
Carcinoma de colon
47
Feocromocitoma
47
SLT – Síndrome de lise tumoral
FISIOPATOLOGIA E APRESENTAÇÃO CLÍNICA
A síndrome de lise tumoral resulta de uma destruição
maciça de células malignas. Apesar de a SLT ocorrer de
forma espontânea antes do tratamento, em geral, se desenvolve pouco tempo após início de quimioterapia citotóxica.
12
Destruição maciça de células irá levar a uma rápida liberação de anions, cátions e produtos metabólicos
de proteínas e de ácidos nucléicos intracelulares, para
a corrente sanguínea.
21
 A LRA pode se desenvolver, o
mecanismo mais comum sendo a formação de cristais
de ácido úrico nos túbulos renais, subseqüente à hiperuricemia. Uma outra causa pode ser a deposição de
fosfatos de cálcio relacionada à hiperfosfatemia. Considerando que a LRA leva a um novo aumento nos
metabólitos acima descritos, será destarte iniciado um
circulo vicioso.
Apresentação clínica
Diversos sintomas podem surgir em conseqüência da
SLT, sendo a lesão renal aguda o mais comum. A lesão
renal aguda pode levar a uma sobrecarga de liquido e a
edema pulmonar; a hipercalemia ou hiperfosfatemia, intensificadas por insuficiência renal, podem induzir arritmia cardíaca e morte súbita. Finalmente, anomalias de cálcio e fosfatos não frequentemente podem levar a câimbras
musculares ou a convulsões.
7-8,18
 Apesar de até um terço
dos pacientes com SLT
18
poderem apresentar lesão renal
aguda, manifestações cardíacas ou neurológicas continuam raras.
Manifestações biológicas
Ácido úrico
Células malignas contem uma pesada carga de produtos de ácido nucléico por causa de sua alta atividade celular
e duplicação. A liberação no espaço intracelular de purinas dos ácidos nucléicos e sua subseqüente transformação
em ácido úrico levarão à hiperuricemia.
31-33
 Hiperuricemia é considerada necessária para o desenvolvimento da
nefropatia por uratos, pois os uratos são pouco solúveis
em água e poderiam induzir depósito de cristais.
34
 Fatores
adicionais poderiam modificar a taxa de precipitação de
uratos. Um destes fatores é´o pH da urina, sendo que o
pKa do ácido úrico (5,4-5,7) é um dos fatores responsáveis
por uma redução maior de sua solubilidade em presença
de um pH ácido. Ainda, o fluxo urinário está associado a
altas variações na concentração tubular de ácido úrico.
35
Portanto, estes dois fatores poderiam modificar o limiar de
precipitação do ácido úrico.
35
Hiperfosfatemia e hipocalcemia
A morte celular libera material dos núcleos inclusive
nucleotídios e fosfatos. Células malignas podem conter até
quatro vezes o fósforo intracelular contido em um linfó-
cito maduro.
13
 Esta grande carga pode saturar a capacidade renal de excretar fosfatos e pode levar à precipitação
de cristais de fosfatos de cálcio, nefrocalcinose, obstrução
urinária e depósitos em tecidos. A deposição de cristais de
fosfatos de cálcio poderia causar hipocalcemia, raramente
sintomática.
 Foi relatado que a deposição de cristais de fosfatos de
cálcio ocorre quando o produto molar [Cálcio não ionizado] X [Fosfatos] superar 4,6.
36
Contudo, o método que
leva a esta avaliação merece cuidados e este ponto de corte
deve ser interpretado com cautela. Ademais, a hipocalcemia que aparece em conseqüência da deposição de fosfatos de cálcio levará a uma subavaliação do produto molar
[Cálcio não ionizado] X [Fosfatos].Síndrome de Lise Tumoral: uma revisão abrangente da literatura 281
Rev Bras Ter Intensiva. 2008; 20(3):278-285
Hipercalemia
A alta carga de potássio liberada como conseqüência da
destruição celular pode superar a capacidade excretora dos
rins e levar à hipercalemia. Além disso, a lesão renal aguda ou a lise tumoral associada a ácidos podem aumentar
ainda mais esta hipercalemia. Ainda, pode surgir um pico
precoce na concentração sérica, pois supõe-se que o estresse devido à radioterapia ou quimioterapia pode reduzir os
níveis de ATP e resultar num vazamento de potássio, fora
das células tumorais, antes da lise completa.
21
Acidose
Acidose lática foi encontrada em associação com esta
síndrome e sua extensão foi correlacionada à gravidade
da SLT.
37
Provavelmente, os mecanismos fisiopatológicos levando a esta acidose lática são múltiplos, inclusive
insuficiência hepática e isquemia tumoral, resultantes de
uma revascularização precária dos tumores.
38
 Todavia, foi
recentemente demonstrado que a acidose lática pode ser
causada por perda do potencial da membrana mitocondrial durante a apoptose.
37
 Portanto, a apoptose maciça de
uma massa tumoral, durante a quimioterapia para câncer
pode levar a uma acidose lática e pode ser um evento patológico da síndrome de lise tumoral.
PREVENÇÃO E TRATAMENTO
Devem ser diferenciadas três etapas: a prevenção da
SLT; b prevenção das manifestações clínicas durante a
SLT biológica; e c prevenção de disfunção adicional de
órgãos em SLT com manifestações clínicas. A meta destas medidas continua sendo prevenir desenvolvimento
de uma lesão renal aguda, que irá aumentar dramaticamente as manifestações biológicas de SLT, bem como
suas conseqüências clínicas. Portanto, podem ser traçados
dois desfechos primários: o controle da hiperuricemia e a
prevenção de nefrocalcinose. Estas medidas deveriam incluir terapia de substituição renal, sempre que os distúrbios metabólicos não forem controlados até 6 horas após
início da prevenção. Além disso, se apesar da prevenção
ocorrer lesão renal aguda, deve ser rapidamente iniciada
um terapia extra renal, visando clearance do ácido úrico
e dos fosfatos para limitar um maior comprometimento
renal.
39
. Pacientes com tumores muito agressivos, podem
apresentar hipofosfatemia e hipocalemia antes do início da
quimioterapia para câncer. Essas anomalias mostram um
alto risco de SLT, portanto não deveriam ser corrigidas.
Medidas preventivas estão resumidas na Quadro 3.
Expansão de fluído
A base para tratamento continua sendo a hidratação
agressiva com solução salina isotônica e visa manter um
débito urinário permitindo eliminação do ácido úrico e
dos fosfatos pela urina.
7,35,39
 Além disso, a expansão do
volume irá diminuir o ácido úrico, os fosfatos e a concentração sérica de potássio.
8
Caso haja uma redução do
débito urinário, apesar da ingestão adequada de fluídos,
diuréticos foram propostos, às vezes em adição ao manitol.
7
Todavia, os diuréticos são pouco eficazes. Ademais, o
desenvolvimento de uma oligúria indica uma lesão renal
Quadro 3 – Prevenção e tratamento de síndrome de lise tumoral
Medidas Gerais
Evitar
Correção de hipocalemia ou hipofosfatemia antes da indução
Alcalinização da urina
Correção da hipocalcemia a não ser a sintomática
Uso de diuréticos
Prevenção de SLT Prevenção de SLTc Terapia de SLTc
Expansão de volume Expansão de volume Expansão de volume
Urato-oxidase se risco real de SLT, caso
contrário alopurinol
Urato-oxidase Urato-oxidase
Remover fosfatos, potássio e cálcio da perfusão
Remover fosfatos, potássio e cálcio da perfusão
Remover fosfatos, potássio e cálcio da perfusão
Iniciar TRR após 6 horas de tratamento se
não foi possível normalizar a fosfatemia
Iniciar TRR:
Depois de 6 horas se não foi possível normalizar a fosfatemia
Imediatamente se houver manifestação cardíaca ou neurológica
SLT – Síndrome de lise tumoral. SLTc – Síndrome de lise tumoral clínica. TRR – terapia de substituição renal282 Darmon M, Malak S, Guichard I, Schlemmer B
Rev Bras Ter Intensiva. 2008; 20(3):278-285
aguda e os diuréticos podem retardar o inicio da necessá-
ria terapia profilática de substituição renal. Finalmente,
ainda não foi demonstrada a inocuidade de diuréticos
em LRA.
40
Apesar de ser, em geral, recomendada para ativar a eliminação de uratos, a alcalinização da urina continua controversa. A disponibilidade de uma terapia de ação rápida
por urato-oxidase recombinante reduziu consideravelmente o risco de nefropatia.
15,41
 Além disso, a alcalinização da
urina pode induzir deposição de fosfatos de cálcio.
42-43
Por
fim, há muito tempo foi reconhecido que um alto fluxo de
líquido tubular é o principal mecanismo de proteção em
nefropatia aguda por uratos e que a alcalinização da urina
desempenha um papel menos importante na prevenção.
35
Portanto, acreditamos que este tratamento pouco eficiente
e potencialmente nocivo não deveria ser mais rotineiramente recomendado.
Agentes hipouricemiantes
Além da hidratação, vários agentes hipouricemiantes
podem reduzir os níveis de urato. A urato-oxidase não-
recombinante Uricozyme
®
, disponível na Europa, foi associado com uma alta taxa de reações alérgicas. Mais recentemente a urato-oxidase recombinante Rasburicase
®
, comprovadamente reduziu os níveis de ácido úrico, diminuindo o risco de nefropatia por deposição de ácido úrico.
15,
41
 Este agente transforma urato em alantoína muito mais
solúvel na urina.
7
Foi demonstrado que a urato-oxidase
recombinante diminui a concentração mediana de ácido
úrico de 577 para 60 µmol/L no período de 4 horas de
terapia.
14
 Além disso, a urato-oxidase recombinante tem
demonstrado reduzir de fato o tempo de exposição ao urato quando comparada ao alopurinol.
15
 Apesar de muito
eficaz, a urato-oxidase recombinante é também muito cara
e seu uso deveria ser restrito à prevenção de SLT em pacientes de alto risco ou tratamento da síndrome de lise tumoral definida.
44
 Ademais, rasburicase é contra-indicada
em pacientes com deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).
45
 De fato, rasburicase degrada o ácido
úrico e acelera o catabolismo de seus precursores, levando
à produção de peróxido de hidrógenio e, em pacientes com
deficiência G6PD, a um risco maior de anemia hemolítica
e de metemoglobinemia.
Em pacientes com baixo ou moderado risco de SLT,
alopurinol pode ser usado como agente hipouricemiante. Alopurinol é um análogo da xantina que irá reduzir a
transformação de xantina em ácido úrico.
15
 Contudo, se
limita o risco de nefropatia por uratos em alguns pacientes, o alopurinol irá também induzir uma concentração
maior de xantina e hipoxantina no soro. A solubilidade
destes compostos é mais baixa do que a do ácido úrico e,
portanto, poderá ocorrer nefropatia por xantina.
43
 Contudo, esta complicação é pouco freqüente e alopurinol ainda
é indicado para esta população.
Prevenção de nefrocalcinose
A prevenção de nefrocalcinose depende do tratamento
de hiperfosfatemia e suspensão de qualquer terapia com
cálcio. No que diz respeito à prevenção ou tratamento de
hiperfosfatemia, apenas alguns tratamentos podem ser
propostos além da hidratação. Ligantes de fosfatos orais
não dão resultado. A persistência da hiperfosfatemia 4 a 6
horas após início da infusão de soro deveria levar a uma terapia de substituição renal. Além do mais, é de capital importância para o médico ter em mente que a coexistência
de uma hiperfosfatemia e de uma hipocalcemia é a marca
característica de deposição de cristais de fosfatos.
Indicação e momento adequado para as terapias de
substituição renal
Apesar de nenhum estudo ter sido feito especificamente neste campo, a terapia de substituição renal deveria ser
iniciada como emergência quando a hidratação deixar
de produzir uma melhora imediata no metabolismo ou
quando se desenvolver uma LRA. De fato, nesta situação,
o impacto prognóstico do desenvolvimento de uma LRA
foi recentemente demonstrado.
18
 A terapia de substituição
renal permite tanto o controle metabólico quanto a prote-
ção renal durante a SLT. Poucos relatos de casos e séries de
casos sugerem que o clearance dos fosfatos pode ser mais
alto com diálises seqüenciais do que com hemofiltração.
Além disso, parece que a hemodiálise está freqüentemente
associada ao efeito rebote após a diálise.
8
Além do mais,
hemofiltração pode não ser capaz de produzir controle
metabólico eficiente durante uma SLT mais grave. Portanto, o padrão de tratamento deveria ser a diálise diária prolongada ou diálise seqüencial isolada seguida por hemofiltração continua nos casos de SLT que demandem terapia
de substituição renal. Um estudo está em andamento para
definir a farmacocinética da quimioterapia para câncer durante a terapia de substituição renal.
CONCLUSÂO
Em malignidades recém-diagnosticadas, a SLT é uma
complicação freqüente e que ameaça a vida. O desenvolvimento de uma lesão renal aguda ou de distúrbios metabó-
licos pode levar a admissão na UTI. Todavia, é importante
que o médico previna a SLT clínica, quadro associado a
prognóstico precário. Medidas preventivas incluindo te-Síndrome de Lise Tumoral: uma revisão abrangente da literatura 283
Rev Bras Ter Intensiva. 2008; 20(3):278-285
rapia profilática de substituição renal são necessárias para
prevenir ou limitar as conseqüências clínicas da SLT. Contudo, a escolha ideal do momento oportuno e das modalidades de prevenção continua desconhecida e pode sofrer
alterações conforme o espectro de pacientes em risco de
desenvolver SLT. Desenvolvimento e validação de estratégias baseadas em risco são imprescindíveis para limitar a
alta morbidade e mortalidade desta complicação.
ABSTRACT
Tumor lysis syndrome is characterized by the massive destruction of malignant cells and the release in the extra-cellular
space of their content. While Tumor lysis syndrome may occur
spontaneously before treatment, it usually develops shortly after
the initiation of cytotoxic chemotherapy. These metabolites can
overwhelm the homeostatic mechanisms with development of
hyperuricaemia, hyperkalaemia, hyperphosphataemia, and hypocalcaemia. These biological manifestations may lead to clinical
manifestations including, acute kidney injury, seizure, or sudden
death that require intensive care. Since clinical tumor lysis syndrome is associated with a poor prognosis both prevention of tumor lysis syndrome and prevention of clinical consequences of
tumor lysis syndrome are mandatory. The objective of this review
is to describe pathophysiological mechanisms, biological and clinical manifestations of tumor Lysis syndrome, and to provide upto-date guidelines to ensure prevention of tumor lysis syndrome.
Review of selected studies on tumor lysis syndrome published at
the PubMed database www.pubmed.gov during the last 20 years.
Additional references were retrieved from the studies initially selected. Tumor lysis syndrome is a frequent and life-threatening
complication of the newly diagnosed malignancies. Preventive
measures, including hydration, uricolytic agents, eviction of factors predisposing to acute kidney injury and, in the more severe
patients, on prophylactic renal replacement therapy, are required
to prevent or limit clinical consequences of Tumor lysis syndrome. However optimal timing and modalities of prevention remains unknown and may be modified by the changing spectrum
of patients at risk of tumor lysis syndrome. Development and validation of risk based strategies is required to limit the high morbidity and mortality of this complication.
Keywords: Tumor Lysis syndrome; Antineoplastic agents/
adverse effects Hyperphosphataemia; Hypercalcemia; Hyperuricemia; Renal insufficiency, acute; Leukemia;, Lymphoma,
non-Hodgkin; Intensive care units; Kidney diseases/chemically
induced; Uric acid/adverse effects
Figura 1 – Fisiopatologia da síndrome de lise tumoral.
Células Tumorais
Terapia anti-neoplásica
Fosfatos Cálcio Lactato Ácidos Nucléicos Potássio
Precipitação de cristais
Cálcio/fosforo
Hiperfosfatemia
/Hipocalcemia
Acidoses
Uratos
Hipercalemia
Hiperuricemia
Lesão renal aguda284 Darmon M, Malak S, Guichard I, Schlemmer B
Rev Bras Ter Intensiva. 2008; 20(3):278-285
REFERÊNCIAS
01. Azoulay E, Moreau D, Alberti C, Leleu G, Adrie C, Barboteu M, et al. Predictors of short-term mortality in critically
ill patients with solid malignancies. Intensive Care Med.
2000;26(12):1817-23.
02. Azoulay E, Recher C, Alberti C, Soufir L, Leleu G, Le Gall
JR, et al. Changing use of intensive care for hematological
patients: the example of multiple myeloma. Intensive Care
Med. 1999;25(12):1395-401.
03. Benoit DD, Hoste EA, Depuydt PO, Offner FC, Lameire
NH, Vandewoude KH, et al. Outcome in critically ill medical patients treated with renal replacement therapy for
acute renal failure: comparison between patients with and
those without haematological malignancies. Nephrol Dial
Transplant. 2005;20(3):552-8.
04. Darmon M, Thiery G, Ciroldi M, Porcher R, Schlemmer B, Azoulay E. Should dialysis be offered to cancer
patients with acute kidney injury? Intensive Care Med.
2007;33(5):765-72.
05. Lanore JJ, Brunet F, Pochard F, Bellivier F, Dhainaut JF,
Vaxelaire JF, et al. Hemodialysis for acute renal failure in
patients with hematologic malignancies. Crit Care Med.
1991;19(3):346-51.
06. Soares M, Salluh JI, Carvalho MS, Darmon M, Rocco JR, Spector N. Prognosis of critically ill patients
with cancer and acute renal dysfunction. J Clin Oncol.
2006;24(24):4003-10.
07. Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. Br J Haematol.
2004;127(1):3-11.
08. Davidson MB, Thakkar S, Hix JK, Bhandarkar ND, Wong
A, Schreiber MJ. Pathophysiology, clinical consequences, and treatment of tumor lysis syndrome. Am J Med.
2004;116(8):546-54.
09. Metnitz PG, Krenn CG, Steltzer H, Lang T, Ploder J, Lenz
K, et al. Effect of acute renal failure requiring renal replacement therapy on outcome in critically ill patients. Crit Care
Med. 2002;30(9):2051-8. Comment in: Crit Care Med.
2002;30(9):2156-7; Crit Care Med. 2003;31(9):2417.
10. Jeha S - Tumor lysis syndrome. Semin Hematol.
2001;384Suppl10):4-8. Review.
11. Cohen LF, Balow JE, Magrath IT, Poplack DG, Ziegler JL.
Acute tumor lysis syndrome. A review of 37 patients with
Burkitt’s lymphoma. Am J Med. 1980;68(4):486-91.
12. Altman A. Acute tumor lysis syndrome. Semin Oncol.
2001;28:(2 Suppl 5):3-8.
13. Flombaum CD. Metabolic emergencies in the cancer patient. Semin Oncol. 2000;27(3):322-34.
14. Pui CH. Urate oxidase in the prophylaxis or treatment of
hyperuricemia: the United States experience. Semin Hematol. 2001;38(4 Suppl 10):13-21.
15. Goldman SC, Holcenberg JS, Finklestein JZ, Hutchinson
R, Kreissman S, Johnson FL, et al. A randomized comparison between rasburicase and allopurinol in children with
lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. Blood.
2001;97(10):2998-3003.
16. Annemans L, Moeremans K, Lamotte M, Garcia Conde J,
Van Den Berg H, et al. Incidence, medical resource utilisation and costs of hyperuricemia and tumour lysis syndrome in patients with acute leukaemia and non-Hodgkin’s
lymphoma in four European countries. Leuk Lymphoma.
2003;44(1):77-83.
17. Mato AR, Riccio BE, Qin L, Heitjan DF, Carrol M, Loren
A, et al. A predictive model for the detection of tumor lysis
syndrome during AML induction therapy. Leuk Lymphoma. 2006;47(5):877-83. Comment in: Leuk Lymphoma.
2006;47(5):782-5.
18. Montesinos P, Lorenzo I, Martín G, Sanz J, Pérez-Sirvent
ML, Martínez D, et al. Tumor lysis syndrome in patients
with acute myeloid leukemia: identification of risk factors and development of a predictive model. Haematologica. 2008;93(1):67-74. Comment in: Haematologica.
2008;93(1):9-13.
19. Razis E, Arlin ZA, Ahmed T, Feldman EJ, Puccio C,
Cook P, et al. Incidence and treatment of tumor lysis syndrome in patients with acute leukemia. Acta Haematol.
1994;91(4):171-4.
20. Kalemkerian GP, Darwish B, Varterasian ML. Tumor lysis
syndrome in small cell carcinoma and other solid tumors.
Am J Med. 1997;103(5):363-7.
21. Yarpuzlu AA. A review of clinical and laboratory findings
and treatment of tumor lysis syndrome. Clin Chim Acta.
2003;333(1):13-8.
22. Hussain K, Mazza JJ, Clouse LH. Tumor lysis syndrome
TLS following fludarabine therapy for chronic lymphocytic
leukemia CLL: case report and review of the literature. Am
J Hematol. 2003;72(3):212-5.
23. Fassas AB, Desikan KR, Siegel D, Golper TA, Munshi NC,
Barlogie B, et al. Tumour lysis syndrome complicating high-dose treatment in patients with multiple myeloma. Br J
Haematol. 1999;105(4):938-41.
24. Terpos E, Politou M, Rahemtulla A. Tumour lysis syndrome
in multiple myeloma after bortezomib VELCADE administration. J Cancer Res Clin Oncol. 2004;130(10):623-5.
25. Yang H, Rosove MH, Figlin RA. Tumor lysis syndrome
occurring after the administration of rituximab in lymphoproliferative disorders: high-grade non-Hodgkin’s lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol.
1999;62(4):247-50.Síndrome de Lise Tumoral: uma revisão abrangente da literatura 285
Rev Bras Ter Intensiva. 2008; 20(3):278-285
26. Cany L, Fitoussi O, Boiron JM, Marit G. Tumor lysis syndrome at the beginning of thalidomide therapy for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2002;20(8):2212.
27. Lee CC, Wu YH, Chung SH, Chen WJ. Acute tumor lysis
syndrome after thalidomide therapy in advanced hepatocellular carcinoma. Oncologist. 2006;11(1):87-8; author
reply 89. Comment in: Oncologist. 2005;10(6):392-8.
28. Cech P, Block JB, Cone LA, Stone R. Tumor lysis syndrome
after tamoxifen flare. N Engl J Med. 1986;315(4):263-4.
29. Stoves J, Richardson D, Patel H. Tumour lysis syndrome in
a patient with metastatic melanoma treated with biochemotherapy. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(1):188-9.
30. Darmon M, Thiery G, Ciroldi M, de Miranda , Galicier L,
Raffoux E, et al. Intensive care in patients with newly diagnosed malignancies and a need for cancer chemotherapy.
Crit Care Med. 2005;33(11):2488-93. Comment in: Crit
Care Med. 2005;33(11):2689-91.
31. Seegmiller JE, Laster L, Howell RR. Biochemistry
of uric acid and its relation to gout. N Engl J Med.
1963;268:821-7.
32. Seegmiller JE, Laster L, Howell RR. Biochemistry
of uric acid and its relation to gout. N Engl J Med.
1963;268:764-73.
33. Seegmiller JE, Laster L, Howell RR. Biochemistry
of uric acid and its relation to gout. N Engl J Med.
1963;268:712-6.
34. Berliner RW, Hilton JG, Yu TF, Kennedy TJ. The renal
mechanism for urate excretion in man. J Clin Invest.
1950;29(4):396-401.
35. Conger JD, Falk SA. Intrarenal dynamics in the pathogenesis and prevention of acute urate nephropathy. J Clin
Invest. 1977;59(5):786-93.
36. Hebert LA, Lemann J Jr, Petersen JR, Lennon EJ. Studies of the mechanism by which phosphate infusion
lowers serum calcium concentration. J Clin Invest.
1966;45(12):1886-94.
37. Tiefenthaler M, Amberger A, Bacher N, Hartmann L,
Margreiter R, Kofler R, et al. Increased lactate production
follows loss of mitochondrial membrane potential during apoptosis of human leukaemia cells. Br J Haematol.
2001;114(3):574-80.
38. Lettieri CJ, Berg BW. Clinical features of non-Hodgkins
lymphoma presenting with acute liver failure: a report of
five cases and review of published experience. Am J Gastroenterol. 2003;98(7):1641-6.
39. Humphreys BD, Soiffer RJ, Magee CC. Renal failure associated with cancer and its treatment: an update. J Am Soc
Nephrol. 2005;16(1):151-61.
40. Mehta RL, Pascual MT, Soroko S, Chertow GM; PICARD Study Group. Diuretics, mortality, and nonrecovery of renal function in acute renal failure.
JAMA. 2002;288(20):2547-53. Comment in: JAMA.
2002;288(20):2599-601; JAMA. 2003;289(11):1379-80;
author reply 1380-1; JAMA. 2003; 289(11):1379; author
reply 1380-1.
41. Coiffier B, Mounier N, Bologna S, Fermé C, Tilly H, Sonet A, Christian B, Casasnovas O, Jourdan E, Balhadj K,
Herbrecht R; Groupe d´Etude des Lymphomes de l´Adulte
Trial on Rasburicase Activity in Adult Lymphoma. Efficacy and safety of rasburicase recombinant urate oxidase
for the prevention and treatment of hyperuricemia during
induction chemotherapy of aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: results of the GRAAL1 Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte Trial on Rasburicase Activity in Adult
Lymphoma study. J Clin Oncol. 2003;21(23):4402-6.
42. Baeksgaard L, Sorensen JB. Acute tumor lysis syndrome
in solid tumors--a case report and review of the literature.
Cancer Chemother Pharmacol. 2003;51(3):187-92.
43. Haas M, Ohler L, Watzke H, Bohmig G, Prokesch R, Druml
W. . The spectrum of acute renal failure in tumour lysis syndrome. Nephrol Dial Transplant. 1999;14(3):776-9. Comment in: Nephrol Dial Transplant. 1999;14(8):2051-2.
44. Annemans L, Moeremans K, Lamotte M, Garcia Conde
J, Van Den Berg H, Myint H, et al. Pan-European multicentre economic evaluation of recombinant urate oxidase
rasburicase in prevention and treatment of hyperuricaemia
and tumour lysis syndrome in haematological cancer patients. Support Care Cancer. 2003;11(4):249-57.
45. Browning LA, Kruse JA.- Hemolysis and methemoglobinemia secondary to rasburicase administration. Ann Pharmacother. 2005;39(11):1932-5.
46. Tanvetyanon T, Choudhury AM. Fatal acute tumor lysis syndrome, hepatic encephalopathy and flare phenomenon following combined androgen blockade. J Urol.
2004;171(4):1627.
47. Vaisban E, Braester A, Mosenzon O, Kolin M, Horne Y.
Spontaneous tumor lysis syndrome in solid tumors: really
a rare condition? Am J Med Sci. 2003;325(1):38-40.