A doença de Kimura (DK) foi descrita inicialmente em 1937 na literatura chinesa por Kimm e Szeto1 como “linfogranuloma eosinofílico hiperplásico”, tornando-se conhecida como DK após a publicação por Kimura et al.2 de casos similares no Japão sob o título de “Granulação atípica associada a alterações hiperplásicas em tecido linfóide”. É doença inflamatória crônica envolvendo a derme e o tecido celular subcutâneo, caracterizada por um ou múltiplos nódulos ou massas indolores. Ocorre predominantemente de forma unilateral na região da cabeça e do pescoço e com freqüência está associada à linfoadenopatia regional com ou sem comprometimento de glândulas salivares.3 Histopatologicamente caracteriza-se por infiltrado inflamatório linfocítico com formação de folículos linfóides entremeados por agregados de eosinófilos e fibrose variável em um estroma ricamente vascular. A fisiopatologia da DK permanece desconhecida, embora reação alérgica, trauma e processo auto-imune tenham sido implicados como fatores desencadeantes.3,4
A hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia subcutânea (Hale) foi descrita em 1969 por Wells e Whimpster,5 que estudaram nove pacientes com nódulos subcutâneos persistentes na cabeça e no pescoço. Esses casos apresentavam histopatologicamente proliferação vascular exuberante, infiltrado inflamatório contendo linfócitos, eosinófilos e mastócitos, porém nenhum grau de fibrose. Os autores consideraram que a fase tardia da HALE corresponderia à doença de Kimura e foram seguidos em suas observações por Reed et al.6 e Eveson et al.7Posteriormente, numerosos artigos8-10 passaram a considerar sinônimas as duas denominações.
Embora artigos recentes11,12 tenham estabelecido critérios consistentes para a diferenciação entre HALE e doença de Kimura, diversos autores ainda confundem essas duas entidades.13-15
Doença de Kimura
A DK é desordem inflamatória rara de causa desconhecida. A maior parte dos pacientes é composta por jovens do sexo masculino e de origem asiática. A prevalência em pacientes de outras raças é considerada baixa. A doença é caracterizada por uma tríade de massa ou massas subcutâneas indolores na região da cabeça e do pescoço, eosinofilia no sangue periférico e nos tecidos, e aumento acentuado de níveis séricos de imunoglobulina E (IgE).16,17
Ao exame físico, pacientes com DK apresentam uma ou mais massas subcutâneas na região da cabeça e do pescoço, acompanhadas de adenomegalias satélites e/ou aumento de volume de glândulas salivares, principalmente parótidas e submaxilares (Figura 1). As lesões são firmes à palpação, indolores e aumentam progressivamente de tamanho, podendo chegar a medir entre três e 10cm de diâmetro. Existe acentuada preponderância do sexo masculino, com relação masculino/feminino de 2:1, sendo a terceira década a faixa etária mais acometida pelo início da doença.18,19 Kung et al.3 estudaram 21 pacientes, sendo 18 homens e três mulheres, e observaram que a idade de aparecimento das lesões variava de sete a 50 anos, com média de 28 anos. Freqüentemente esses pacientes referiam prurido na pele sobrejacente. Neste estudo, a maioria das lesões encontrava-se na região da cabeça e do pescoço, havendo também em sete casos comprometimento da glândula parótida. Foram descritas também lesões nas regiões inguinal, membros superiores e parede toráxica.3
Embora a patogenia da DK permaneça desconhecida, ela é considerada atualmente doença de origem alérgica e parece ser um distúrbio imunológico sistêmico. A eosinofilia e o aumento nos níveis séricos de IgE permitem que a DK seja considerada reação alérgica tipo CD4(+) T helper 2 (Th2). Células Th2 produziriam interleucinas (IL) IL-4 IL-5 e IL-13, que por sua vez agiriam nas células B promovendo a produção de IgE antígeno específicas. A proliferação celular Th2 e a superexpressão de citocinas desempenhariam papel fundamental no desenvolvimento da doença.16,20
As alterações histopatológicas da DK consistem de infiltrado inflamatório maciço, nodular e difuso, misto, composto predominantemente por linfócitos e eosinófilos ocupando toda a extensão da derme reticular, tecido celular subcutâneo e, algumas vezes, fáscia muscular e músculo esquelético (Figura 2). O infiltrado inflamatório é mal circunscrito e contém numerosos folículos linfóides, podendo ocorrer infiltração de glândulas salivares adjacentes.13,15 Os folículos linfóides são hiperplásicos e contêm centros germinativos proeminentes (Figura 3). Ocasionalmente pode haver infiltração eosinofílica com áreas de necrose (Figura 4). Embora plasmócitos e histiócitos estejam presentes, não se observam células epitelióides, células gigantes multinucleadas ou granulomas.3,10 Verifica-se fibroplasia no tecido celular subcutâneo e ao redor da lesão. Ocasionalmente pode ser constatada fibrose estendendo-se sob a forma de septos. A celularidade da fibroplasia é variável, tendendo à hialinização em lesões mais antigas.13,21
As lesões são marcadamente vasculares, os capilares, numerosos, e seu endotélio, proeminente e sem atipias citológicas.13,21 Pequenas artérias apresentam hiperplasia ou fibrose das túnicas íntima e muscular. Raramente observam-se artérias de grande calibre. Em lesões mais antigas existem fibrose mais acentuada, folículos linfóides menos ativos, infiltrado inflamatório menos intenso e componente vascular relativamente menos exuberante.13,15,21
Devido à natureza benigna da DK, o tratamento consiste desde a observação e acompanhamento em casos discretos e assintomáticos até excisão cirúrgica conservativa, embora as lesões tendam a recidivar com certa freqüência. Outras opções terapêuticas menos utilizadas incluem corticóides intralesionais, ciclosporina, pentoxifilina e radioterapia.22-27
Hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia (HALE)
Em 1969, Wells e Whimpster5 estudaram nove pacientes com nódulos subcutâneos persistentes na cabeça e no pescoço e os descreveram sob o nome de “hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia subcutânea” (HALE). Wilson-Jones e Bleehen28 descreveram lesões semelhantes e as publicaram no mesmo ano e no mesmo periódico sob a denominação “nódulos angiomatosos inflamatórios com vasos sangüíneos anormais ocorrendo no couro cabeludo e orelhas – granuloma piogênico pseudo ou atípico”. Em 1983, Enzinger e Weiss,29 em seu livro Soft Tissue Tumor propuseram a expressão “hemangioma epitelióide” para essa formação vascular incomum e distinta.
A HALE é doença rara que se manifesta pela presença de pápulas e nódulos dérmicos, medindo cerca de dois a 3cm e de coloração variando do castanho-claro ao rosa (Figura 5). Ocorre predominantemente na região da cabeça e do pescoço, e principalmente ao redor do ouvido externo de pacientes jovens. Parece haver maior incidência no sexo feminino, sendo mais comum em pacientes com idades entre 20 e 50 anos, com pico de incidência entre 30 e 33 anos.21,30 Embora sua patogenia permaneça indefinida e alguns autores a considerem uma reação vasoproliferativa anormal, trabalhos recentes11,13 tendem a considerá-la neoplasia vascular benigna ou má-formação vascular secundária a um shunt arteriovenoso subcutâneo, que eventualmente pode estar associado a trauma prévio. A eosinofilia no sangue periférico é freqüentemente ausente na HALE, assim como os níveis de IgE, que se encontram normais.13
Histopatologicamente a HALE caracteriza-se predominantemente por proliferação vascular e infiltração inflamatória (Figura 6).13,15,30 O componente vascular é composto por capilares agrupados ao redor de vasos arteriais ou venosos, dilatados e atípicos, formando uma arquitetura lobular e algumas vezes envoltos por um estroma fibromixóide (Figura 7).13 Esses capilares apresentam endotélio protuso, com núcleos arredondados e algumas vezes poligonais (Figura 8). Um ou mais vacúolos citoplasmáticos podem ser observados nas células endoteliais anormais. A lesão pode crescer inteiramente em um vaso sangüíneo ou originar-se da parede vascular.21
O componente inflamatório caracteriza-se por infiltrado superficial e profundo, nodular e difuso, composto predominantemente por linfócitos, eosinófilos em número variável, plasmócitos e mastócitos. Folículos linfóides são raros ou ausentes na maioria dos casos. O infiltrado inflamatório tende a ser menos conspícuo em lesões papulosas do que em lesões nodulares.13,21
Além de DK, o diagnóstico diferencial de HALE deve incluir angiossarcoma, hemangioma, hemangioendotelioma e reação a picada de insetos.15
Angiossarcomas podem ser distinguidos de HALE por apresentar atipia nuclear com hipercromatismo, atividade mitótica e pela raridade de eosinófilos no infiltrado inflamatório. Hemangiomas não apresentam infiltrado inflamatório intrínseco e raramente mostram células endoteliais aumentadas, protusas ou com citoplasma eosinofílico. Além das características acima, o hemangioendotelioma tem crescimento reticulado característico.15,21
Reações a picada de inseto ou reações a vacinas podem apresentar características inflamatórias em comum com HALE, porém raramente demonstram um componente vascular exuberante.15
O tratamento de HALE é sempre um desafio.20,31 Excisão cirúrgica, incluindo os segmentos arteriais e venosos na base da lesão, parece ser o mais eficaz. Recentemente, a cirurgia de Mohs32 foi utilizada como forma de poupar mais tecido e controlar margens. Outras opções terapêuticas menos utilizadas incluem isotretinoina, interferon, pentoxifilina, imiquimod, crioterapia e laser.33-40
DISCUSSÃO
Por muitos anos, autores de publicações médicas na língua inglesa utilizaram as expressões HALE e DK como sinônimas.13 Ainda hoje, na última edição do livro Dermatology in General Medicine, de Fitzpatrick e colaboradores,14 ainda persiste a dúvida a respeito de as duas entidades representarem doenças distintas. A dificuldade em distingui-las deve-se em parte à raridade de DK na literatura ocidental e às características comuns às duas doenças.3,13
HALE e DK apresentam as seguintes características histopatológicas13 comuns: ambas podem envolver a derme e o tecido celular subcutâneo, apresentam infiltrado inflamatório composto por linfócitos e eosinófilos, vasos sangüíneos com células endoteliais que podem ser protusas e com citoplasma abundante, e fibroplasia, têm plasmócitos no infiltrado inflamatório e poupam estruturas anexiais epiteliais e não epiteliais (Quadro 1).
Apesar dessas características em comum, HALE e DK podem ser facilmente diferenciadas uma da outra (Quadro 2). Já no pequeno aumento do microscópio, HALE caracteriza-se por vasos sangüíneos dilatados, algumas vezes com formatos bizarros e irregulares, e com células endoteliais aumentadas e protusas com citoplasma abundante. Esses vasos freqüentemente são circundados por um anel de fibroplasia contendo mucina. Em contraste, DK caracteriza-se histopatologicamente no pequeno aumento por infiltrado inflamatório nodular e difuso em toda a extensão da derme e além, dominado por folículos linfóides associados à fibroplasia, que substitui muito do tecido celular subcutâneo.13,21
Em maiores aumentos, HALE caracteriza-se por células endoteliais aumentadas e muitas vezes poligonais, com vacúolos proeminentes em seu citoplasma. Esses vacúolos não estão presentes em DK. Embora eosinófilos estejam presentes em ambas as enfermidades, eles podem ser poucos ou praticamente ausentes em HALE, mas sempre abundantes em DK. Por último, enquanto folículos linfóides são uma condição sine qua non para o diagnóstico de DK, eles estão presentes em menos de 10% dos casos de HALE.13
Clinicamente também ocorrem diferenças importantes que permitem distinguir DK de HALE, particularmente o maior diâmetro das lesões, o maior tempo de evolução e a coloração eritematosa ou purpúrica da HALE, refletindo a natureza vascular do processo.4,13
CONCLUSÃO
A HALE é considerada má-formação vascular resultante de um shunt arteriovenoso. O processo é predominantemente vascular, e outras alterações, como folículos linfóides e eosinófilos, parecem ser secundárias. Em contraste, DK parece ter base imunológica, refletindo os inúmeros folículos linfóides e eosinófilos que a constituem. A noção ainda presente entre alguns autores de que HALE e DK são parte de uma mesma doença não tem respaldo clínico, histopatológico ou biológico. Histopatologicamente, as duas enfermidades podem ser diferenciadas de imediato já em um pequeno aumento do microscópio, e outras características constatadas em maiores aumentos, confirmando e permitindo sua diferenciação.
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