Síndrome de Leigh, TIPO francês canadense; LSFC

CITOCROMO Oxidase c, francês canadense TIPO  COX DEFICIÊNCIA, FRANCÊS TIPO CANADENSES  COX DEFICIÊNCIA, Saguenay-Lac-Saint-Jean TIPO  síndrome de Leigh, de Saguenay-Lac-Saint-Jean TIPO

Gene Relacionamentos fenótipo

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 2p21 Síndrome de Leigh, franco-canadense tipo 220111 LRPPRC 607544

Sinopse clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque o tipo franco-canadense de Leigh síndrome é causada por mutação homozygous ou composta heterozygous no gene LRPPRC ( 607.544 ) no cromossomo 2p21.

Descrição

Tipo francês canadense de síndrome de Leigh é uma herança autossômica recessiva grave distúrbio neurológico com início na infância. As características incluem o desenvolvimento psico-motor, retardo mental leve, características faciais dismórficas, hipotonia, ataxia, eo desenvolvimento de lesões no tronco encefálico e gânglios basais. Indivíduos afetados tendem a ter metabólica episódica e / ou crises neurológicas na infância, que muitas vezes levam à morte precoce (resumo por Debray et al., 2011 ). Para uma descrição fenotípica e uma discussão de heterogeneidade genética da síndrome de Leigh, ver 256.000 .

Características clínicas

Duas formas clínicas da citocromo c oxidase (COX, complexo IV) deficiência ( 220.100 ) são reconhecidos (DiMauro et al, 1990. ): uma forma "muscular", no qual predomina a fraqueza acentuada, e uma forma "nonmuscular 'que se apresentam com a doença de Leigh, uma condição neurodegenerativa do tronco cerebral, cerebelo e gânglios basais, com simétricos e bem demarcadas regiões de necrose, gliose e proliferação vascular ( van Erven et al., 1987 ). Leigh doença também pode resultar de outros erros inatos do metabolismo energético, tais como deficiência de piruvato desidrogenase ( 266.150 ), complexo I deficiência ( 252.010 ), e mutação em um gene do DNA mitocondrial para V complexos ( 516.060 ). No Saguenay-Lac-Saint Jean-região (SLSJ) província de Quebec, no Canadá, Merante et al. (1993) descreveu uma forma bioquimicamente distintos de síndrome de Leigh com deficiência de COX. Trinta e quatro crianças foram observadas para ter um fenótipo semelhante consistindo de atraso no desenvolvimento, hipotonia, dismorfismo facial leve, bem-acidose metabólica crónica compensada, e alta mortalidade devido a episódios de acidose grave e coma. Atividade enzimática foi próximo do normal nos rins e coração, 50% do normal em fibroblastos e músculo esquelético, e quase ausente no cérebro e fígado. A deficiência da atividade enzimática parecia resultar de uma falha de montar um complexo de enzima ativa. As sequências de cDNA do citocromo oxidase subunidades VIa e VIIa foram normais. Merante et al. (1993) demonstrou que o defeito subjacente foi a deficiência de COX, que foi particularmente grave no fígado. Morin et al. (1993) descreveu os achados clínicos, de 15 dos 34 pacientes referidos por Merante et al. (1993) que havia evidências bioquímicas de deficiência de COX. Quinze pacientes nos quais achados clínicos foram relatados em detalhe tinham entre 6 meses a 11 anos, 11 crianças morreram em episódios de acidose metabólica fulminante. Esses pacientes tinham arterial e os níveis de lactato líquido cefalorraquidiano, diminuição dos níveis sanguíneos de bicarbonato e pH do sangue normal. Alterações características da doença Leigh foram encontradas no sistema nervoso central e microvesicular esteatose foi encontrada no fígado em todos os pacientes afetados, nos quais o exame post-mortem foi realizado.Merante et al. (1993) descobriu que a gravidade do defeito bioquímico variou muito em diferentes tecidos. A atividade da COX em fibroblastos da pele, amniócitos, e músculo esquelético foi de 50% do normal, enquanto que no rim e coração era próximo do normal. Cérebro e fígado, por outro lado, tinha atividades muito baixo. A deficiência da atividade parecia resultar de uma falha de montagem do complexo citocromo oxidase no fígado, mas os níveis de mRNA de subunidades tanto mitochondrially codificados e codificados nuclear em fibroblastos fígado e pele foram encontrados para ser os mesmos que nos controles. A seqüência de cDNA do fígado-específica do citocromo oxidase subunidades VIa e VIIa foram determinados em amostras de fígado do paciente e fibroblastos de pele e mostrou sequência de codificação normal. Análise de segregação foi consistente com herança autossômica recessiva. Debray et al. (2011) revisaram retrospectivamente o curso clínico de 56 pacientes com síndrome geneticamente confirmada francês Leigh canadense. A idade média de início foi de 5 meses, e os pacientes apresentaram com a angústia neonatal, retardo psicomotor, déficit de crescimento, ataxia, e acidose metabólica aguda. Outras características durante o período neonatal incluídos hipotonia (58%), taquipnéia transitória do recém-nascido (47%), dificuldade de sucção (44%), tremor (28%) e hipoglicemia (17%). Houve leve características craniofaciais, como testa proeminente, hipoplasia média facial, nasal larga ponte, hipertelorismo, hirsutismo, e sobrancelhas arqueadas. Todos tinham atraso de desenvolvimento e da linguagem. Mais velhos pacientes ambulatoriais tiveram ataxia truncal proporcionando uma ampla marcha e tremor de intenção suave. A maioria (90%) tiveram um ou mais episódios de metabólica aguda e / ou descompensação neurológica, a maioria dos quais (82%) resultaram em morte em uma idade mediana de 1,6 anos. Crises metabólicas foram muitas vezes associada a uma doença infecciosa e foram caracterizados por lactato sérico aumentado, hiperglicemia, hipotonia, coma, disfunção hepática, choque, insuficiência respiratória e falência múltipla de órgãos. Crises neurológicas foram caracterizadas por hipotonia, ataxia, coma, padrões respiratórios anormais, convulsões e acidente vascular cerebral-como episódios. Houve uma maior incidência destes episódios agudos em pacientes com mutações LRPPC em comparação com pacientes com síndrome de Leigh, devido à SURF1 ( 185.620 ) mutações (veja 256000 ).

Cartografia

Para identificar o gene envolvido na forma Saguenay-Lac-Saint-Jean de Leigh doença, Lee et al. (1998) realizaram um mapeamento desequilíbrio de ligação com uma varredura de genoma 318-marcador usando o DNA de 14 indivíduos afetados e seus pais. Um marcador no cromossomo 2 mostrou desequilíbrio de ligação significativo.Outros testes adicionais com os indivíduos afetados e marcadores adicionais que medem cerca de 8 a 10 cm e observação de eventos de recombinação estreitou o SLSJ citocromo oxidase deficiência região crítica para cerca de 1-2 cM. Lee et al. (2001) realizaram uma varredura genoma desequilíbrio de ligação e localizou o gene LSFC para 2p16. Ao identificar um haplótipo ancestral comum, que limita a região crítica para cerca de 2 cm entre D2S119 e D2S2174.

Genética Molecular

Lee et al. (2001) realizado rastreamento de mutações do gene COX7A2L ( 605.771 ), que mapeia para cromossomo 2, em pacientes com LSFC e em controles e não encontraram mutações funcionais. Em 21 dos 22 pacientes com LSFC, Mootha et al. (2003) identificaram uma mutação homozigótica no gene LRPPRC ( 607.544,0001 ). O paciente restante foi um heterozigoto composto; ver 607.544,0001 .

Genética de Populações

Na população franco-canadense da região de Saguenay-Lac-Saint-Jean província de Quebec, De Braekeleer (1991)estimaram a prevalência ao nascer de citocromo c oxidase deficiência será de 1 em 2473, dando uma frequência portadora de 1 em 28. Morin et al. (1993) estimaram a incidência de LSFC menos 1 em cada 2.063 nascidos vivos entre 1979 e 1990, dando uma taxa de portador de uma em 23 entre os habitantes da região SLSJ. A reconstrução genealógica de 54 portadores obrigatórios identificou 26 ancestrais comuns a todos eles. Destes, 22 eram do século 17 os europeus, sugerindo que o gene COX-deficiente foi introduzido na população francesa do Canadá pelos primeiros colonos.

Referências

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