SINDROME DE LI FRAUMENI

A síndrome de Li-Fraumeni apresenta um padrão de herança autossômico

dominante negativo, que se caracteriza pela ocorrência de múltiplos cânceres primários,

resultantes de mutações germinativas. 70% das mutações são no gene supressor de

tumor TP53 que promove a parada do ciclo celular ou a apoptose, quando há dano do

DNA. Apesar dos avanços dos métodos moleculares para se detectar a mutação, ainda

não se desenvolveu um método efetivo de tratamento para as famílias com síndrome de

Li Fraumeni

A síndrome de Li-Fraumeni (LFS) caracteriza-se por mutações na linhagem

germinativa, principalmente no gene TP53 (1). Lee e Berstein sugerem que esse gene

funcione como um guardião do genoma, evitando a proliferação de uma célula que

tenha um dano genético (2). Essas alterações gênicas proporcionam uma alta taxa de

tumores malignos na infância e em adultos jovens. Embora a mutação hereditária no

TP53 seja muito rara nos diferentes cânceres humanos, ela tem sido freqüentemente

detectada na LFS (3). As mutações do gene supressor de tumor TP53 em células

germinativas tem sido demonstradas em 70% das famílias com diagnóstico clínico de

LFS (4) .

A mutação do TP53, que é a mais freqüente alteração genética detectada nos

cânceres humanos, inativa as funções regulatórias de crescimento celular, causa a

perda da atividade supressora de tumor e, em alguns casos, confere uma função

promotora do tumor, com a ativação de genes envolvidos na proliferação celular, no

aumento da sobrevida da célula e na angiogênese(5).

Clinicamente essa síndrome afeta crianças e adultos jovens caracterizando-se por

um grande espectro de tumores, incluindo tumores de partes moles, sarcomas ósseos,

tumores de cérebro, da adrenal e de mama pré-menopausa(6). O diagnóstico clínico se

faz através de critérios que relacionam o número de neoplasias, a idade em que surgem,

os tipos e a distribuição dessas dentro da família (7).

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A LFS é considerada uma desordem autossômica dominante negativa, padrão de

herança característico de moléculas como a proteína p53. Esse padrão ilustra a

complexidade genética que está por trás das mutações e justifica o crescimento das

investigações no campo da patologia molecular.

Desde o advento de testes diagnósticos para detectar alterações em nível

molecular, o número de casos diagnosticados tem aumentado drasticamente. Com o

desenvolvimento do PCR e do Single-Strand Conformation Polymorfism (SSCP) podese

detectar a presença de alterações no DNA, que permite levantar expectativas sobre o

surgimento de neoplasias na população.

A LFS está relacionada a uma alta taxa de morbimortalidade em conseqüência das

diferentes localizações das neoplasias e das repercussões sistêmicas por elas provocada.

Não há um tratamento definitivo para familiares portadores dessa síndrome; entretanto,

a detecção precoce da mutação poderá fornecer informações e orientar para futuras

intervenções.

Muitos estudos de acompanhamento de famílias portadoras da LFS foram

realizados identificando os tipos de cânceres e a faixa etária das pessoas afetadas. O

osteossarcoma está entre os tumores mais freqüentes quando associado a mutações do

TP53. Os sarcomas de tecido mole e o câncer de mama são predominantes na LFS e

aproximadamente 10% dos pacientes desenvolvem tumores cerebrais (12).

Portanto, a LFS foi inicialmente organizada através de observações clínicas

seguidas de estudos epidemiológicos. A definição clínica desta síndrome tem sido

ampliada para abranger tumores de células germinativas e tumor de Wilms (8). O

espectro de cânceres, desta síndrome tem sido determinado incluindo carcinoma de

mama, sarcomas de partes moles, tumores de cérebro, osteossarcomas, leucemias e

carcinomas adrenais. Existem outros tumores freqüentemente observados nessa

síndrome como melanoma, neoplasias gonadais , carcinomas de pulmão, pâncreas,

próstata, entre outros (3).

Após inúmeras observações de famílias com um grande número de neoplasias e

de acometimento de crianças e de adultos relativamente jovens, foram elaborados

critérios para o diagnóstico da LFS.