FENILCETONÚRIA

Fenilcetonúria (PKU)

Existem duas formas patogênicas de hiperfenilalaninemia, denominadas coletivamente fenilcetonúria. A forma clássica é determinada pela deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH) e a forma ‘maligna’ por um defeito no ciclo do BH4 (tetrahidrobiopterina), cofator para PAH (1 a 3% de todos os casos de PKU).

Na hiperfenilalaninemia benigna persistente, os níveis plasmáticos de fenilalanina não causam o aparecimento de sintomatologia clínica e quem tem esse tipo de fenilcetonúria geralmente não necessita tratamento. Entretanto, a gravidez de uma gestante com hiperfenilalaninemia constitui risco para o concepto saudável, pois os níveis de fenilalanina atingidos nos tecidos fetais podem causar lesões cerebrais (embriopatia tóxica). Assim, mães com hiperfenilalaninemia, algumas das quais com inteligência normal, ou com hiperfenilalaninemia benigna persistente, têm crianças sem o erro metabólico, mas com cardiopatia, microcefalia e retardo mental. A prevenção da embriopatia tóxica é feita com dieta pobre em fenilalanina, de modo a manter-se os níveis plasmáticos do aminoácido entre 4 e 6 mg/dl (alguns autores preconizam níveis ainda menores), três meses antes da concepção, devendo persistir nesses níveis por toda a gestação. O descontrole metabólico durante o período gestacional, mesmo por curtos períodos, coloca o feto em risco para malformações.

Nas formas patogênicas, ao nascimento as crianças são clinicamente normais, mas já nos primeiros meses pode haver atraso do desenvolvimento psicomotor e distúrbio da pigmentação, traduzido clinicamente por uma tendência das crianças a terem a pele, os cabelos e os olhos mais claros do que o restante dos familiares. Irritabilidade e vômitos podem ser proeminentes. Crises convulsivas são observadas em 25 por cento dos casos, podendo, nas crianças menores, assumir as características de espasmos em flexão. Microcefalia, retardo mental e hiperatividade são achados comuns nas crianças maiores. Aumento do tônus muscular e outras alterações observadas quando há lesão das vias nervosas responsáveis pelo início dos movimentos voluntários podem, também, estar presentes. Na forma ‘maligna’, as alterações neurológicas são mais graves do que na clássica e representadas, principalmente, por distúrbio do tônus muscular.

Típicamente, a urina de crianças com fenilcetonúria não tratada tem odor peculiar (descrito como semelhante ao encontrado em ninhos de rato), embora isto seja observado somente em uma porcentagem de pacientes.

Exames Complementares

1. O diagnóstico é confirmado pelo nível de fenilalanina no sangue.
2. Dosagens das pterinas na urina e de neurotransmissores são realizadas nos casos em que há suspeita de hiperfenilalaninemia ‘maligna’. O teste de sobrecarga de BH4 é realizado através da administração de BH4, sendo realizadas dosagens de fenilalanina basal, quatro e oito horas após a ingestão da droga. Nos casos em que há deficiência do cofator, os níveis plasmáticos de fenilalanina se normalizam rapidamente.
3. Grande porcentagem das crianças apresenta eletroencefalograma alterado.

Tratamento

1. Dietas com concentrações baixas em fenilalanina, orientadas por equipes de nutricionistas especializadas, objetivando prevenir ou minimizar as seqüelas neurológicas. Para os lactentes existem preparações comerciais de leite em pó pobre em fenilalanina. O tratamento deve ser mantido preferencialmente por toda a vida.
2. Administração de BH4, DOPA e triptofano nos casos de fenilcetonúria por deficiência de BH4.
3. Anticonvulsivantes, se indicados.

Prognóstico

As crianças diagnosticadas e tratadas precocemente apresentam desenvolvimento cognitivo normal, mas algumas persistem com hiperatividade ou outros distúrbios de comportamento.

Fenilcetonúria A Fenilcetonúria (PKU - PhenylKetonUria) é uma doença genética caracterizada pelo defeito ou ausência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH). Esta proteína catalisa o processo de conversão (hidroxilização) da fenilalanina em tirosina. A tirosina está envolvida na síntese da melanina. A ação da enzima é transferir um átomo de oxigênio para o anel aromático da fenilalanina. Posteriormente, um íon de hidrogênio (H+) liga-se ao oxigênio completando a transformação em tirosina. A doença é autossômica recessiva e afeta aproximadamente um em cada dez mil indivíduos da população caucasiana. As pessoas com PKU possuem uma mutação no gene da PAH que muda a estrutura da enzima. A mutação pode acontecer em qualquer um das milhares de bases de ADN dentro do gene. Mutações diferentes têm efeitos desiguais na enzima. Algumas mutações fazem com que a enzima não mais reconheça a fenilalanina. Outras mutações não impedem, mas lentificam a ação da enzima. Existem também mutações que tornam a enzima instável, com o catabolismo (velocidade de degradação) acelerado. Esta doença pode ser detectada logo após o nascimento através de triagem neonatal (conhecida popularmente por teste do pezinho). São sintomas da doença não tratada: oligofrenia, atraso do desenvolvimento psicomotor (andar ou falar), convulsões, hiperatividade, tremor e microcefalia. Identificam-se as alterações com cerca de um ano de vida. Praticamente todos os pacientes não tratados apresentam um QI inferior a 50. O tratamento consiste em uma dieta pobre em fenilalanina (300 a 500 mg/dia em uma criança de 10 anos). A expectativa de vida sem tratamento é baixa, em torno de 30 anos. O gene da PAH está localizado no cromossomo 12. Normal => FF ou Ff (portador) Doente => ff