Doença de Niemann-Pick Tipo A

Niemann-Pick, TIPO A

Títulos alternativos; símbolos

Esfingomielina Lipidose  DEFICIÊNCIA esfingomielinase

Outras entidades representadas nesta entrada:

Niemann-Pick, Intermediário, NEUROVISCERAL PROLONGADA, incluído

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 11p15.4 Niemann-Pick do tipo A 257200 SMPD1 607608

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque Niemann-Pick Tipo A doença é causada por mutação no esfingomielina fosfodiesterase-1 gene (SMPD1; 607.608 ), que codifica o ácido esfingomielinase (ASM). Niemann-Pick Tipo B ( 607616 ) é uma desordem caracterizada por alélica envolvimento visceral e única de sobrevivência até a idade adulta.

Descrição

Niemann-Pick tipos de doenças A e B são causados ​​por uma deficiência hereditária de actividade esfingomielinase ácido. As gamas de fenótipo clínico de uma forma grave infantil com degeneração neurológica resultando em morte geralmente por 3 anos de idade (tipo A) para uma forma nonneurologic depois de início (tipo B) que é compatível com a sobrevivência na idade adulta. Desde que os casos intermediários também têm sido relatados, a doença é mais considerado uma única entidade com um espectro clínico (resumo por Schuchman, 2007 ). Knudson e Kaplan (1962) sugeriu que 3 tipos da doença podem ser distinguidos: infantil cerebral, cerebral juvenil , e noncerebral. Mais tarde, 5 formas de Niemann-Pick doença foram distinguidos. Quatro foram delineados porCrocker (1961) : a forma clássica infantil (tipo A), a forma visceral (tipo B), a forma subaguda ou juvenil (tipo C;257.220 ), e da Nova Escócia variante (tipo D, ver 257220 ) . O quinto, a forma adulta (E tipo, ver 607616 ), foi descrito por Terry et al. (1954) e Lynn e Terry (1964) . Schneider et al. (1978) utilizaram o tipo F designação (ver607,616 ) para uma forma caracterizada em 2 pacientes por uma enzima termolábil. A maioria dos pacientes caem em grupo Crocker A, com a morte antes da idade de 3 anos. Schuchman (2007 ), desde uma revisão detalhada de Niemann-Pick Tipo A doença, incluindo a gestão clínica.

Características Clínicas

Em lípido doença de Niemann-Pick,, principalmente esfingomielina, acumula-se em tipos de células reticuloendoteliais e outras por todo o corpo. O acúmulo nas células ganglionares do sistema nervoso central leva à morte celular. Crocker e Farber (1958) apresentou um relato detalhado clínico e patológico de 18 pacientes com doença de Niemann-Pick. Icterícia precoce persistente, abdômen ampliação e evolução nutricional e de desenvolvimento pobres foram as queixas iniciais mais comuns. Hepatoesplenomegalia, crescimento físico e mental retardado e graves distúrbios neurológicos, incluindo hipotonia, rigidez, e retardo mental, eram características. Os sintomas geralmente desenvolvidos por 6 meses e óbito por 3 anos de idade. Crocker e Farber (1958) , Forsythe et al. (1959) , e outros sugeriram que o comportamento biológico pode ser muito variável. Wiedemann et al. (1965)encontraram células de armazenamento de grandes na medula óssea de ambos os progenitores clinicamente normais de um sibship com várias crianças afectadas. Os pais eram primos em primeiro grau. Os autores observaram que cerca de 40% dos casos eram judeus. A heterogeneidade foi enfatizado por Lowden et al. (1967)que descreveu não judeus sibs com diferenças tanto clínicas e químicas da doença usual. Além de uma mancha de cereja vermelho, Walton et ai. (1978) encontrou opacificação da córnea e de cor marrom a cápsula anterior do cristalino em todas as 4 crianças com tipo A doença de Niemann-Pick, que foram estudados em seu primeiro ano.Barness et al. (1987) apresentou um caso bem estudado de Niemann-Pick Tipo A doença em uma conferência clínico-patológica. McGovern et al. (2006) relatou a história natural de 10 pacientes não relacionados com o tipo A doença de Niemann-Pick. Todas as crianças afetadas tinham um curso normal neonatal e desenvolvimento inicial.O sintoma presente em todos os pacientes foi hepatoesplenomegalia, ea idade média ao diagnóstico foi de 6 meses.Idade mediana de desenvolvimento para todos os 10 não progredir para além de 12 meses para marcos do desenvolvimento. Nenhum alcançado sessão independentes, engatinhar ou andar, a maioria tinha hipotonia progressiva, com perda de reflexos profundos. Todos os pacientes tiveram cereja manchas vermelhas por 12 meses de idade. Nonneurologic sintomas incluíram insuficiência vômitos, para prosperar, infecções respiratórias, irritabilidade e distúrbios do sono. O tempo médio desde o diagnóstico até a morte foi de 21 meses. McGovern et al.(2006) concluiu que o tipo A doença de Niemann-Pick-mostra uma homogêneo, implacável, claro neurodegenerativa clínica com a morte dentro de 3 anos do início. Clínica Variabilidade Pavlu-Pereira et al. (2005)descreveram 25 pacientes Checa e da Eslováquia com a deficiência de esfingomielinase ácida. Cinco pode ser claramente classificados como tendo de Niemann-Pick tipo de doença A e 4 como tendo tipo B. No entanto, 16 (64%) de 25 pacientes mostraram características variáveis, que os autores considerados uma forma intermediária da doença. Doze destes pacientes tiveram uma combinação de armazenamento visceral com um curso prolongado de envolvimento neurológico e um curso geral da doença prolongada. Três pacientes tiveram envolvimento visceral proeminente com um curso rápido e armazenamento neuronal discreto observado na autópsia. Um paciente teve um curso rápido e fatal de envolvimento visceral, sem envolvimento neuronal, morreu na idade de 8 anos. A mutação Q292K ( 607.608,0015 ) foi fortemente associado a um fenótipo prolongada neurovisceral em 10 dos 12 pacientes. Pavlu-Pereira et al. (2005) concluíram que um continuum fenotípica existe entre o neurovisceral de base (tipo A) e puramente viscerais (tipo B) as formas de doença de Niemann-Pick, e que o tipo intermediário engloba um cluster de variantes combinando características clínicas de ambos os tipos A e B .

Patogênese

No tipo clássico infantil (tipo A), Brady et ai. (1966) demonstraram que o defeito bioquímico é deficiente actividade da enzima que catalisa a clivagem de esfingomielina a fosforilcolina e ceramida. Uhlendorf et al. (1967) descobriu que o defeito metabólico em cultura de células. Esfingomielina aumento foi demonstrada em células da medula óssea, pele e âmnio, o último torna possível diagnóstico pré-natal. Schneider e Kennedy (1967) descobriram que esfingomielinase é deficiente apenas nas formas infantis e visceral (tipo B).

Características bioquímicas

Kirkegaard et al. (2010) mostraram que Hsp70 ( 140,550 ) estabiliza lisossomas por ligação a um endolysosomal aniónico fosfolípido bis (monoacylglycero) fosfato (BMP), um cofactor essencial para o metabolismo esfingomielina lisossomal. Em ambientes ácidos Hsp70 se liga com elevada afinidade e especificidade para BMP, facilitando assim a ligação BMP e actividade de esfingomielinase ácido (ASM). A inibição da interacção Hsp70-BMP por anticorpos BMP ou uma mutação pontual em Hsp70 (trp90 para phe), bem como a inibição farmacológica e genética de ASM, eficazmente reverteu a estabilização Hsp70-mediada de lisossomas. Notavelmente, a actividade reduzida ASM em células de pacientes com doença de Niemann-Pick A e B ( 607,616 ), graves distúrbios de armazenamento lisossómicas causadas por mutações no esfingomielina fosfodiesterase-1 gene (SMPD1; 607,616 ) de codificação ASM, também está associada com uma acentuada diminuição da estabilidade lisossomal, e este fenótipo poderia ser eficazmente corrigido por tratamento com recombinante Hsp70. Kirkegaard et al. (2010) concluiu que, em conjunto, os dados abriu excitantes possibilidades para o desenvolvimento de novos tratamentos para doenças de depósito lisossômico e câncer com compostos que entram no lúmen lisossomal pela via endocítica de entrega.

Genética Molecular

Levran et al. (1991) identificaram uma mutação pontual no gene SMPD1 ( 607608,0001 ) em um paciente Ashkenazi judaica com o tipo A doença de Niemann-Pick. Takahashi et al. (1992) caracteriza-3 SMPD1 mutações (607.608,0005 - 607.608,0007 ) que causam a doença de Niemann-Pick tipo A. Ida et al. (1996) identificou 3 novas mutações no gene SMPD1 em pacientes japoneses com tipo A e B de Niemann-Pick doença. Rodriguez-Pascau et al. (2009) identificou 17 diferentes mutações no gene SMPD1, incluindo 10 novas mutações (ver, eg, A482E;608607,0016 e Y467S; 608607,0017 ), em 19 pacientes espanholas e 2 pacientes de Magrebe no Norte de África com doença de Niemann-Pick tipo doença A ( 8 pacientes) ou tipo B (13 pacientes). As mutações mais comuns foram R608del ( 607.608,0002 ), encontrada em 38% dos alelos, ea mutação A482E, encontrada em 9% dos alelos. A mutação R608del foi sempre encontrados em pacientes com doença de tipo B; as mutações A482E e Y467S foram encontrados em tipo A pacientes. Estudos de expressão funcionais das proteínas mutantes em células COS-7 mostraram diminuição da actividade da enzima.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Takahashi et al. (1992) concluiu que pequenas deleções ou mutações nonsense que resultam em mutações truncadas ASM polipeptídicas e missense que tornam o tipo de causa enzima noncatalytic A doença de Niemann-Pick, enquanto mutações missense que produzem uma enzima defeituosa com atividade catalítica residual causar um tipo mais suave B nonneuronopathic fenótipo.

Genética de Populações

Apesar da incerteza considerável sobre a história demográfica de judeus Ashkenazi e os seus antepassados, Slatkin (2004) considerou os dados genéticos disponíveis para ser consistente com um efeito fundador resultante de um gargalo grave no tamanho da população entre 1100 dC e 1400 dC e um gargalo no início do ano 75 dC , no início da diáspora judaica. Ele concluiu que um efeito fundador pode explicar a freqüência relativamente alta de alelos que causam 4 tipos diferentes de doenças de depósito lisossômico, incluindo doença de Niemann-Pick, doença de Tay-Sachs (TSD; 272.800 ), e doença de Gaucher ( 230.800 ), se a doença associada alelos são recessivos nos seus efeitos sobre a aptidão reprodutiva.

Modelo Animal

Por recombinação homóloga em células-tronco embrionárias, Otterbach e Stoffel (1995) alcançado rompimento alvejado do gene SMPD1 em camundongos transgênicos. Ratinhos homozigóticos acumulado esfingomielina extensivamente no sistema reticuloendotelial do fígado, baço, medula óssea, e pulmão, assim como no cérebro.Mais notavelmente, a camada de células ganglionares de células de Purkinje do cerebelo degenerou completamente, levando a grave comprometimento da coordenação neuromotora. A imagem foi semelhante àquela do formulário neurovisceral de doença de Niemann-Pick (tipo A). Horinouchi et al. (1995) obtiveram resultados semelhantes em camundongos knockout asm.

Veja também:

Brady (1966) ; Daloze et al. (1977) ; Elleder e Cihula (1983) ; Gal et al. (1975) ; Kampine et al. (1967) ; Miyawaki et al. (1986) ; Sakiyama et al. (1983) ; Wenger et al. (1980) ; Wenger et al. (1978)

Referências

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▸ Colaboradores: Cassandra L. Kniffin - atualizada: 11/11/2009 Data de criação: Victor A. McKusick: 1986/06/04 ▸ Editar História: alopez: 03/10/2010