Alcaptonúria é caracterizada pela acumulação de ácido homogentísico (HGA), ácido acético e os seus produtos oxidados benzoquinona (BQA), levando a um escurecimento da urina quando é deixada exposta ao ar, coloração azul-acinzentada da esclerótica do olho e o hélice orelha (ochronosis) e uma doença articular incapacitante envolvendo tanto o axial e articulações periféricas (artropatia ocronótica). A prevalência é estimada em 000 000 1-9/1. Muitos indivíduos afetados são assintomáticos e desconhecem sua condição até a idade adulta; no entanto, aciduria homogentísico pode ser reconhecido no início da infância (fraldas sujas de escuros). Pigmentação incomum da cartilagem sobrejacente da pele por todo o corpo pode ser observada após a terceira década. Sintomas músculo-esquelético começar na terceira década com dor nas costas e rigidez: o envolvimento das grandes articulações periféricas geralmente ocorre vários anos após as alterações da coluna vertebral, muitas vezes levando a fase final da doença articular exigindo a substituição cirúrgica. Artropatia periférica ocronótica é geralmente degenerativa na natureza, mas a inflamação das articulações podem ser observadas em alguns casos. A mobilidade articular é diminuída. Anquilose podem estar presentes. Sinais de valvulite mitral ou aórtica podem estar presentes. Alcaptonúria, herdada de forma autossómica recessiva, envolve um bloco da fenilalanina e tirosina via catabólica. Os pacientes são heterozigotos ou homozigotos composto por mutações no HGD (homogentisate 1,2-dioxigenase) gene. Mais do que 70 mutações pontuais diferentes têm sido descritas em todo o mundo, o que interfere com a estrutura hexamérica complexo da enzima de HGD. Danos do tecido resulta da presença de BQA, que tende a polimerizar de um pigmento do tipo melanina, com uma elevada afinidade para o tecido conjuntivo. Este pigmento é capaz de desencadear numerosas reacções redox e induzir a produção de radicais livres, causando danos adicionais ao tecido conjuntivo. Embora não demonstrado, presume-se que a acumulação de polímero, também provoca uma resposta inflamatória que resulta na deposição de cálcio em articulações afectadas. Ácido homogentísico pode ser identificado na urina utilizando a espectroscopia de massa de cromatografia de gás. Como muitos pacientes apresentam sem urina escura, pode ser aconselhável procurar homogentisate em todos os pacientes com evidência radiográfica de osteoartrite. Um raio-x da coluna vertebral vai revelar degeneração de disco combinado com calcificação densa, especialmente na região lombar. Porfiria aguda intermitente (que pode causar urina escura), pode ser descartada pela presença de homogentisate, enquanto a artrite reumatóide, osteoartrite e espondilite anquilosante pode ser excluído por radiografias. Os membros da família devem ser encaminhadas para aconselhamento genético. A terapia médica pode diminuir a taxa de deposição de pigmento. Isso deve minimizar as complicações articulares e cardiovasculares na vida adulta. Infelizmente, não existem medidas preventivas ou curativas para a doença até o momento. Restrição dietética é benéfica, mas o cumprimento é muitas vezes limitada. As estratégias terapêuticas com foco em perturbando o caminho fenilalanina-tirosina alteradas foram concebidos (por exemplo, a nitisinona). No entanto, a eficácia a longo prazo e segurança dessa droga ainda não foram estabelecidas. Outras abordagens possíveis são destinadas a explorar os efeitos de biomoléculas antioxidantes na prevenção da conversão de HGA ao material polimérico depositado nos tecidos cartilaginosos (por exemplo, N-acetilcisteína). No entanto, as tentativas anteriores com vitamina C têm provado ser amplamente insatisfatório. Os indivíduos mais velhos podem exigir a remoção e fusão de discos lombares. Anca ou do joelho substituição da articulação pode ser necessária. A expectativa de vida não é significativamente reduzida, mas o declínio funcional progressivo é observado com uma perda de mobilidade.
Editor (es)
- Pr Berardino PORFIRIO
| Alcaptonúria | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Títulos alternativos; símbolos | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| AKU HOMOGENTÍSICO ACID Oxidase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Fenótipo-Gene Relacionamentos | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Sinopse Clínic
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| TEXTO | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque alcaptonúria é causada por mutação no gene homogentisate 1,2-dioxigenase (HGD; 607.474 ). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características Clínicas | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alcaptonúria goza da distinção histórica de ser uma das primeiras condições em que foi proposto herança recessiva mendeliana (por Garrod de 1902 , por sugestão de Bateson) e de ser uma das quatro condições do grupo Carta de erros inatos do metabolismo. As manifestações são urina que fica escuro em repouso e alcalinização, a pigmentação preta ocronótica de cartilagem e tecidos colagenosos, e artrite, especialmente característica na coluna vertebral. Cunningham et al. (1989) observaram em rápida evolução da osteoartrose do quadril direito em uma mulher de 65 anos que teve estresse incomum depois de ter sido forçado a abandonar um trem, como resultado de uma ameaça de bomba e ter que carregar duas malas pesadas. Transportadora e Harris (1990 ) relataram o caso de um homem de 70 anos que sofreu quadril bilateral e artroplastias totais do joelho conjuntas para o tratamento da artropatia ocronótica. Dereymaeker et al. (1990) descreveu um paciente no qual a doença da válvula aórtica calcificada secundária a ochronosis exigiu a substituição urgente da válvula aórtica. Há relatos de litíase urinária em pacientes AKU na idade adulta média e tardia que já desenvolveram o quadro clínico completo da doença (por exemplo, Sener, 1992 ). Zibolen et al. (2000) enfatizou o aumento da freqüência de litíase urinária em pacientes AKU menores de 15 anos. Eles relataram cinco destes pacientes, num dos quais o diagnóstico de urolitíase havia sido feito com a idade de 2 anos. Phornphutkul et al. (2002) apresentou uma revisão da história natural da alcaptonúria. Eles basearam a revisão de uma avaliação de 58 pacientes com a doença na faixa etária 4-80 anos. Eles descobriram que a substituição da articulação foi realizada em uma idade média de 55 anos e que cálculos renais desenvolvidos em 64 anos, o envolvimento cardíaco válvulas em 54 anos, e calcificação da artéria coronária em 59 anos. Análise de regressão linear indicou que o escore radiológico para a gravidade da doença começou a aumentar após a idade de 30 anos, com um aumento mais rápido nos homens do que nas mulheres. Nos 58 pacientes revisados por Phornphutkul et al. (2002) , pedras nos rins foram documentadas em 13 3 pacientes masculinos e femininos. Dos 27 homens que eram 31 a 60 anos, 8 tinham pedras da próstata. O desenvolvimento de pedras da próstata não estava associada com o desenvolvimento de pedras nos rins. Três pacientes, cada um sobre a idade de 50 anos, tinha sofrido substituição da válvula aórtica. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gestão Clínica | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Lustberg et al. (1970) apresentaram provas de que o ácido ascórbico em doses elevadas, diminui a ligação de C (14)-ácido homogentísico (HGA) nos tecidos conjuntivos de ratos com Alcaptonúria experimental. Terapia a longo prazo em pacientes jovens com alcaptonúria é indicado. Wolff et al. (1989), tratado duas adultos e três crianças com elevadas doses de ácido ascórbico e foi estudado o efeito sobre a excreção de ácido homogentísico e seu produto de oxidação tóxico, ácido acético benzoquinona (BQA). O objectivo foi o de determinar se as concentrações em fluidos corporais de última substância, o metabolito tóxico putativo em Alcaptonúria, seria reduzida. De facto, o desaparecimento de BQA a partir da urina foi observada em adultos, ao passo que o nível de excreção de ácido homogentísico não se alterou. Isto pode ter relevância para a patogênese da artrite ocronótica. Em 2 dos lactentes estudados (um 4 - e um de 5 meses de idade), o ácido ascórbico pode ter duplicado a quantidade de ácido homogentísico na urina, possivelmente através de um efeito sobre o imaturo ácido p-oxidase hydroxyphenylpyruvic. Redução da ingestão dietética de tirosina e reduziu substancialmente a excreção de ácido homogentísico. Em um homem de 48 anos de idade, em que alcaptonúria tinha sido diagnosticada durante a infância, Mayatepek et al. (1998) estudaram os efeitos de quatro ensaios de 1 mês terapêuticos diferentes consistindo de suplementação com ácido ascórbico (1 g / dia e 10 g / dia) ou uma dieta de baixo teor em proteína (0,3 g / kg / dia e 1,3 g / kg / dia). A administração de ácido ascórbico, em doses de 1 g / dia ou mais resultou numa diminuição significativa e constante de BQA urinária, ao passo que a excreção de HGA não pode ser substancialmente reduzida. Redução da dieta leve e grave de só a ingestão de proteína também reduziu substancialmente a excreção de BQA, enquanto o nível de excreção HGA não poderia ser reduzido drasticamente. Tal restrição extrema proteína não teria, no entanto, ter sido aceitável para um longo período de tempo. Eles concluíram que a suplementação de ácido ascórbico em doses de 1 g / dia representa um tratamento simples e racional em pacientes com alcaptonúria. La Du (1998) analisou a pergunta "Será que estamos prontos para tentar curar alcaptonúria? Ele explorou as possibilidades e indicou que os sistemas de modelo animal, tanto os que representam conhecidas deficiências hereditárias espontâneas de ácido homogentísico ou animais apropriadas 'knockout' com deficiências criadas da enzima, precisam ser testados antes de testes em humanos sejam realizados. Ele disse que é de se esperar que alguns, talvez todos, os efeitos adversos da alcaptonúria pode ser prevenida através de novas abordagens terapêuticas moleculares; no entanto, a negociação problemas alkaptonuric para distúrbios metabólicos ainda mais graves por causa da toxicidade pronunciada dos metabólitos da tirosina posteriores não é uma alternativa aceitável. Suzuki et al. (1999) utilizados 2 (-2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1,3-ciclo-hexanodiona (NTBC) como um agente terapêutico para Alcaptonúria. NTBC é um potente inibidor de p-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, que catalisa a formação de ácido homogentísico de ácido p-hydroxyphenylpyruvic, e que tinha sido utilizado no tratamento de tipo I tirosinemia ( 276700 ). Em um modelo murino de Alcaptonúria que haviam sido criadas com ethylnitrosurea por Montagutelli et al. (1994) , foi observada uma diminuição dependente da dose na produção de ácido homogentísico urinária com administração de NTBC. Phornphutkul et al. (2002) relataram que, em uma mulher de 51 anos de idade, a excreção urinária HGA caiu 2,9-0,13 g por dia depois de um curso de 10 dias de nitisinona. Em uma mulher de 59 anos de idade, foram observadas reduções semelhantes após 9 dias de tratamento. Níveis de tirosina no plasma destes pacientes aumentou, sem sinais ou sintomas clínicos. Eles enfatizaram que a segurança a longo prazo e eficácia deste tratamento requer uma avaliação mais aprofundada. Nitisinona é um herbicida que inibe tricetona 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase pela rápida, ávidos ligação que é reversível. O agente havia sido aprovado pela FDA para o tratamento da tirosinemia tipo I. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Cartografia | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Em 6 pedigrees eslovacos selecionados de um total de 191 pacientes com alcaptonúria registrados no Instituto de Genética Clínica em Martin, Eslováquia, Janocha et al. (1994) demonstraram ligação com marcadores microssatélites de 3q proximal. Marcadores nesse cromossomo foram selecionados para o estudo de já demonstraram homologia de synteny com o mouse cromossomo 16. Independentemente, Pollak et al. (1993), utilizado para mapeamento de homozigotia localizar o gene para Alcaptonúria 3q2 numa região de 16 cM. Eles estudaram duas famílias consangüíneas com 4 crianças afetadas e 2 famílias não consangüíneos que apoiaram a ligação. Eles apontaram que Garnica et al. (1981) descreveu co-hereditariedade de alcaptonúria e deficiência de sacarase-isomaltase ( 222900 ), que mapeia para 3q25-q26. Além disso, Steinmann et al. (1984) descreveu co-hereditariedade de hiperparatireoidismo grave neonatal e alcaptonúria. O ex-condição é pensado para ser o (ou seja, homozigoto) forma recessiva da hipercalcemia hipocalciúrica familiar ( 145980 ), que mapeia para 3q21-q24. No caso relatado por Steinmann et al. (1984) , ambos os pais, que foram relacionados, teve hipercalcemia hipocalciúrica familiar. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética Molecular | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Em pacientes com alcaptonúria, Fernandez-Canon et al. (1996) missense mutações identificadas no gene da 1,2-dioxigenase homogentisate que cosegregated com a doença ( 607474,0001 , 607474,0002 ), e forneceu evidência bioquímica de que pelo menos uma destas mutações de sentido errado é uma mutação de perda de função. Estudando 4 Alcaptonúria pacientes da Eslováquia, onde alcaptonúria tem uma freqüência notavelmente alta, Gehrig et al. (1997) encontraram duas novas mutações no gene HGD ( 607474,0003 , 607474,0004 ). Outras mutações no gene de HGD foram identificadas em pacientes com Alcaptonúria por Beltran-Valero de Bernabe et al. ( 1998 , 1999 ), Muller et al. (1999) , Rodriguez et al. (2000) , Zatkova et al. (2000) , e Phornphutkul et al. (2002) . Na Turquia, Elcioglu et al. (2003) descreveu um paciente do sexo masculino de 39 anos de idade, com características típicas de alcaptonúria. Além das mudanças típicas da pele em muitos sites e na pinas e escleras, houve aparelhamento longitudinal azul-acinzentado de suas unhas e deposição de pigmento cinza-azulada na membrana timpânica. Ele foi encontrado para ser heterozigótica composto por duas mutações no gene HGD: gly270 para Arg (G270R; 607474,0011 ) no exão 11 e 342delA ( 607474,0006 ) no exão 3 que conduzem a um desvio de enquadramento após Arg58 e um codão de paragem prematuro subsequente. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética de populações | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alcaptonúria foi encontrado para ser extraordinariamente freqüentes na República Dominicana ( Milch, 1960 ) e na Eslováquia ( Cervenansky et al., 1959 ). De acordo com O'Brien et al. (1963) , mais casos (126) haviam sido notificados da Tchecoslováquia do que em qualquer outro lugar. Da Alemanha 108 foram notificados, e dos Estados Unidos 90. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Modelo Animal | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No curso de um estudo de mutação etilnitrosoureia, Guenet (1990) e seu grupo detectou uma mutação para alcaptonúria no rato pelo achado de aparas de madeira pretas nas caixas de mouse. Camundongos afetados apresentaram altos níveis de ácido homogentísico urinário sem sinais de ochronosis ou artrite. Montagutelli et al. (1994) demonstraram que o locus, simbolizado aku, mapas de rato cromossoma 16, numa região de homologia com sintênica 3q humana. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| História | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Stenn et al. (1977) forneceram evidências de que o egípcio múmia Harwa, que data de 1500 aC, teve alcaptonúria. Uma fenocópia (um fenótipo nongenetically produzido semelhante a um determinado gene) de alcaptonúria é fornecido pelo ochronosis que se desenvolve após o uso prolongado de curativos ácido carbólico para úlceras cutâneas crônicas ( Beddard, 1910 ; Beddard e Plumtre, 1912 ). Felizmente isso é uma coisa do passado. Quinacrina (atabrine), após administração prolongada, também provoca uma mudança ocronótica com pigmentação em muitos dos mesmos locais que em Alcaptonúria, e provavelmente com uma artrose comparável ( Ludwig et al. de 1963 ). Snider e Thiers (1993) descrito um caso de ochronosis exógena devido ao uso de cremes clareadores que contêm hidroquinona por mulheres negras para clarear sua pele. Sandler et al. (1970) levantou a questão de saber se o parkinsonismo ocorre com maior frequência com Alcaptonúria, ou como uma complicação ou como uma entidade separada a partir syndromal Alcaptonúria comum. Phornphutkul et al. (2002) apresentou uma revisão da história natural da alcaptonúria, no ano que marca o centésimo aniversário da descrição de Garrod da doença como a primeira doença em seres humanos considerado em conformidade com os princípios da mendeliana herança autossômica recessiva ( Garrod, 1902 ). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Veja também: | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Abe et al. (1960) ; Christensen e Manthorpe (1983) ; Knox (1958) ; La Du (1978) ; Levine et al. (1978) ; Reginato et al. (1972) ; Srsen et al. (1978) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Referências | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Muito top! Adoreiiiiiiiii.....
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