Edição Araraquara do Ciclo de Palestras sobre Doenças Raras que fazem parte do projeto

"Doenças Raras e as Deficiências"

Dia 07 de Julho  de 2012

Centro Internacional de Convenção de Araraquara
"Dr. Nelson Barbieri"

Rua Ivo Antonio Magnani, s/nº - Jardim Primavera - Araraquara/SP

09:30 - Mesa com a presença do Sr. Wanderley de Assis - Presidente do Conselho Estadual para
09:30 - Assuntos da Pessoa com Deficiência e do Núcleo Regional V
10:00 - Palestra Magna - Sra. Martha Carvalho - Presidente da Aliança Brasileira de Genética
09:30 - e membro do Grupo de Trabalho sobre Doenças Raras do Ministério da Saúde
11:00 - Doença de Machado Joseph - Uma Doença Rara - Biomédica Eliana de Cássia Righini Novaes
11:30 - Mapa dos Municípios e As Deficiências" - Professor Orosco – GEDR
            Intervalo
13:00 - Workshop com o Dr. Esquindolelê  (clown de hospital ) - Operação Conta-Gotas
13:15 - Convivendo com Miastenia Grave -  Srta. Andréa M. A. Oliveira - ABRAMI
13:45 - Anomalias Cardíacas Raras - Síndrome de Marfan - Enfermeira Zenilda Martins
14:20 - Síndrome de Angelman e Introdução aos Erros Inatos do Metabolismo - Sra. Adriana Ueda -
09:30 - Instituto Canguru - Síndrome de Angelman


Mais informações: estudandoraras@hotmail.com - http://estudandoraras.blogspot.com

Síndrome de Angelman (SA)

O síndrome de Angelman (SA) é uma patologia neurogenética (prevalência 1/12.000) que afecta o sistema nervoso central e causa um quadro clínico que inclui um atraso nas aquisições do desenvolvimento motor (ex: início da marcha), marcha atáxica, atraso mental com linguagem escassa ou ausente, convulsões, alterações do sono, anomalias faciais e semblante alegre. As convulsões surgem habitualmente antes dos três anos e podem estar associadas com as seguintes alterações no EEG: 1) traçado de actividade delta de grande amplitude com um predomínio frontal e alta voltagem (muitas vezes superior a 300 mv); 2) traçado de actividade teta rítmica superior a 100 mv em várias derivações; 3) traçado de actividade de pontas teta rítmicas a 5-6/s nas derivações posteriores, formando complexos com pequenos picos. O SA é causado pela perda de função de um (ou mais) genes na região 15q11-q13, que está sujeito a imprinting genético. O(s) gene(s) do SA é expresso exclusivamente a partir do cromossoma materno. A perda da região do SA com origem materna pode ocorrer devido a cinco mecanismos genéticos: deleção, dissomia uniparental paterna, defeitos de imprinting, mutação no gene da ubiquinina-proteína ligase (UBE3A) e por mecanismos ainda não identificados. Embora todos estes mecanismos tenham consequências semelhantes no que diz respeito ao desenvolvimento neurológico, existem diferenças muito importantes entre as classes de SA em relação ao risco de recorrência. O seguimento de doentes com SA inclui terapia física e psicomotora, terapia da fala e apoios psicológico e educativo, bem como terapêutica farmacológica para o tratamento da epilepsia e das alterações do sono e comportamento.

A síndrome de Angelman; AS

Angelman região cromossômica SÍNDROME, incluído; ANCR, incluído

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque 4 conhecidos mecanismos genéticos podem causar a síndrome de Angelman (AS). Aproximadamente 70% dos casos AS resultado de deleções de novo cromossomo 15q11.2 maternas envolvendo-q13; cerca de 2% resultam de dissomia uniparental paterna de 15q11.2-q13; e 2 a 3% do resultado imprimindo defeitos. Um subconjunto de os restantes 25% são causadas por mutações no gene que codifica a proteína ubiquitina-ligase E3A gene (UBE3A; 601.623 ) ( . Kishino et al, 1997 ). Muitos pacientes com um diagnóstico clínico de Angelman síndrome semelhante têm sido relatados com mutações no gene MECP2 ( 300,005), que é o gene mutado em síndrome de Rett ( 312,750 ). Um paciente com uma síndrome de Angelman-like tem sido relatada com uma mutação no gene CDKL5 ( 300,203 ), que é mutante em X-linked epiléptico precoce encefalopatia-2 (EIEE2; 300.672 ). Ver também ligada ao X atraso mental, tipo Christianson ( 300.243 ), que mostra sobreposição fenotípicas com síndrome de Angelman.

Descrição

A síndrome de Angelman é um distúrbio neurológico caracterizado por retardamento mental, movimento ou perturbações do equilíbrio, típicos comportamentos anormais, e severas limitações de fala e linguagem. A maioria dos casos são causados ​​pela ausência de uma contribuição materna para a região de imprinted no cromossomo 15q11-q13. Síndrome de Prader-Willi (PWS; 176270 ) é uma doença clinicamente distintos resultantes da exclusão paterna da região 15q11-q13 mesmo. Além disso, o cromossoma 15q11-q13 síndrome duplicação ( 608,636 ) mostra características clínicas sobrepostas. Clayton-Smith e Pembrey (1992) proporcionou uma revisão de síndrome de Angelman. Cassidy e Schwartz (1998) revistos os aspectos moleculares e clínicos de ambos de Prader-Willi e síndrome de Angelman. Horsthemke e Wagstaff (2008) proporcionou uma revisão detalhada dos mecanismos de impressão da região síndrome de Prader-Willi/Angelman. Van Buggenhout e Fryns (2009 ), desde uma revisão da síndrome de Angelman e discutidos aconselhamento genético do distúrbio , o qual pode mostrar um risco de recorrência de até 50%, dependendo do mecanismo genético subjacente.

Características Clínicas

Angelman (1965) relataram 3 'crianças de fantoches ", como ele chamou. Angelman (1965) enfatizou a forma anormal do crânio e sugeriu que o occipital deprimida pode refletir uma anormalidade cerebelar. (Harry Angelman pronuncia o seu nome como se ele significa 'anjo do sexo masculino;' em outras palavras, ele usa uma "longa" e um "g mole. ') e Bower Jeavons (1967) cunhou a síndrome 'marionete feliz "o nome para o condição de que eles observada em 2 pacientes. As características clínicas incluíram motora grave e retardo intelectual, ataxia, hipotonia, epilepsia, ausência de fala, e fácies rara, caracterizada por uma expressão de grande mandíbula e de boca aberta revelando a língua. O francês referem-se à síndrome como a do 'marionete joyeuse' ( Halal e Chagnon, 1976 ) ou 'pantin hilare' ( PELC et al., 1976 ). Williams e Frias (1982) sugeriram a utilização da síndrome epônimo Angelman porque o 'marionete feliz "termo pode parecer irônica e até depreciativo para a família do paciente. Berg e Pakula (1972) relataram um caso e revisou os relatados por Angelman (1965) e Bower e Jeavons (1967) . Todos os pacientes demonstraram riso excessivo, um sulco occipital, uma grande facilidade para sair a língua, pigmentação anormal da coróide, e característicos eletroencefalograma (EEG) descargas. Dos 3 pacientes relatados por Angelman (1965) , pelo menos, um desenvolveu atrofia óptica. Dois pacientes apresentaram movimentos bruscos e tinha dificuldade em andar, que foi acreditado para resultar da falta de equilíbrio. Um deles, um menino de 9 anos que foi percebida como uma criança para ser "flexível", poderia levar apenas alguns passos sem apoio. Ambos os pacientes tiveram convulsões e mostrou grandes períodos de agitar os braços para cima e para baixo com os cotovelos flexionados. O padrão de EEG visto nestas 2 casos e nos casos de Bower e Jeavons (1967) consistiu de alta amplitude pico-a actividade e da onda-bilateral que foi simétrico, síncrono, e mais frequentemente monorhythmic, tendo um componente de ondas lentas menos 2 ciclos por seg. O paciente relatado por Berg e Pakula (1972) teve um sib afetado que também mostraram padrões anormais de EEG. Cariótipo normal foi encontrada em 5 dos pacientes estudados. Williams e Frias (1982) demonstrou atrofia cerebelar unilateral por tomografia computadorizada em uma paciente com AS. Em 6 de 8 crianças com AS, com idades entre 3 a 10 anos, Dickinson et al. (1988) encontrou uma associação da deficiência marcante de pigmento coroidal com reflexos normais fóvea. Todos 6 tinha luz íris azuis com arquitetura íris normal. Todos os casos foram isolados nascido saudáveis, pais alheios. A presença ou ausência de microdeleções 15q não se correlacionam com os achados oculares. Em uma revisão das características clínicas em 36 crianças com síndrome de Angelman, Robb et al. (1989) relataram atraso de desenvolvimento global, convulsões, crises de riso paroxística e deglutição atípica. O distúrbio do movimento consistiu em uma ampla baseada em marcha atáxica com frequentes movimentos bruscos dos membros e agitando as mãos. Fryburg et al.(1991) descreveu as características clínicas em 4 pacientes diagnosticados com menos de 2 anos de idade. Um de seus pacientes apresentavam albinismo oculocutâneo, e todos foram hipopigmentadas em relação aos seus parentes de primeiro grau. Todos 4 tiveram pigmento coroidal hipoplasia severa para atraso global de desenvolvimento profundo e microcefalia de início pós-natal, convulsões, hipotonia, hiperreflexia, e hipercinesia. Clayton-Smith (1993) relatou observações sobre 82 indivíduos afetados. Todos eles tinham discurso ausente ou falou menos de 6 palavras. Trinta e nove por cento foram hipopigmentadas em comparação com seus familiares. Freqüente sorrindo estava presente em 96%. King et al. (1993) concluíram a partir do estudo de 6 indivíduos com AS que hipopigmentação caracterizada por pele luz, reduziu pigmentar da retina, a actividade de tirosinase baixo hairbulb, e melanização incompleto de melanossomas faz parte do fenótipo de AS, e é semelhante à encontrada em Prader- Willi. Veraspir et al. (1995) encontraram evidências de EEG de estado de mal epiléptico transitória mioclônica em 9 de 18 pacientes de Angelman, que provavelmente correspondem a recorrentes bruscos movimentos anormais observadas nesses pacientes. Além disso, 7 pacientes apresentavam crises parciais com desvio ocular e vômitos semelhantes aos das epilepsias occipitais da infância. Reish e King (1995) estabeleceu o diagnóstico da síndrome de Angelman em uma mulher de 50 anos de idade. Ela estava saudável, sem convulsões e teve uma história de fratura pélvica decorrente da sua marcha desequilibrada. Ela nasceu de uma mãe de 40 anos de idade. A sua altura era de 148 cm e seu QI foi medido em menos de 20. Ela não falava e tinha freqüentes explosões de riso.Reish e King (1995) demonstraram uma deleção 15q11.2-q12 pelo exame cariotípica e hibridização fluorescente in situ (FISH). Buntinx et al. (1995) comparou as principais manifestações da síndrome de Angelman em 47 pacientes em diferentes idades. A maioria dos pacientes entre as idades de 2 e 16 anos apresentaram pelo menos 8 das principais características da síndrome (explosões de riso, boa disposição, hiperatividade, micro e braquicefalia, macrostomia, protusão da língua, prognatismo, dentes amplamente espaçados, fantoche, como movimentos, wide-base da marcha), além de retardo mental e ausência de fala. A maioria dos pacientes (80,8%) tiveram ataques epiléticos, com início após a idade de 10 meses. Em crianças menores de 2 anos, explosões de riso foi encontrado em 42,8% e macrostomia em apenas 13,3%, mas projetando a língua foi uma característica constante. Em pacientes com mais de 16 anos de idade, a língua saliente foi encontrada em 38,8%, enquanto que prognatismo e macrostomia foram achados quase constantes. Uma deleção citogenética foi encontrada em 61% e uma deleção molecular em 73% dos pacientes. Nenhum caso de dissomia paterna foi encontrado. Buntinx et al. (1995) não encontraram diferenças entre pacientes com ou sem supressão em 15q do cromossomo. Os autores notaram que o diagnóstico de síndroma de Angelman pode ser dificultada em crianças pequenas, devido à ausência de algumas manifestações típicos e em pacientes mais velhos por causa das características mudança de comportamento. Smith et al. (1996) analisou as características clínicas de 27 pacientes australianos com AS, todos com uma deleção do DNA envolvendo 15q11-q13 e marcadores que vão desde D15S9 para D15S12 (cerca de 3,5 Mb de DNA). Havia 9 homens e 18 mulheres, todos os casos esporádicos, com idade variando de 3 a 34 anos, e todos atáxicas, severamente retardado, e com falta de discurso reconhecível. O perímetro cefálico ao nascimento foi normal em todos, mas enviesada na distribuição, com 62,5% no percentil décimo. A epilepsia esteve presente em 96% com início durante o terceiro ano de vida em 20 dos 26 pacientes. Hipopigmentação estava presente em 19 (73%). Um paciente teve albinismo ocular cutâneo. A boa disposição foi observado na infância em 95% e todos eles tinham uma boca grande e larga. Entre 22 adultos institucionalizados selecionados por critérios sugestivos de síndrome de Angelman, Sandanam et al. (1997) encontraram deleção na região 15q11-q13 em 11 (9 homens e 2 mulheres). A idade média na última revisão foi de 31,5 anos (variando de 24 a 36 anos). A avaliação clínica documentada resultados de boca grande e queixo, com olhos profundos e microcefalia em 9 pacientes (2 com um tamanho de cabeça grande para a altura). Nenhum paciente foi hipopigmentada; 1 paciente era justo. As explosões de riso ocorreu em todos os pacientes, mas raramente em 7 de 11 (64%), e um comportamento constante feliz estava presente em 5 de 11 (46%). Todos tiveram epilepsia, com melhoria em 5 (46%), nenhuma mudança na 4 (36%), e deterioração 2 (18%). O EEG foi anormal em 10 dos 10 doentes. As alterações oculares foram relatadas em 3 de 8 pacientes (37,5%), portadores de ceratocone presente em 2 e 4 de 11 (36%) cifose desenvolvido. Dois nunca tinha andado. Todos 9 que andou eram atáxica com um estranho, marcha, desajeitado pesado, e / ou cadenciado.Nenhum paciente teve uma única palavra do discurso, mas um paciente poderia usar a linguagem de sinais para 2 necessidades, comida e bebida. As conclusões do Sandanam et al. (1997) apoiou a idéia de que como resultado da eliminação é uma síndrome neurológica grave na idade adulta. Lossie e Driscoll (1999) descreveu uma gravidez em uma mulher 15-year-old com AS que havia sido relatado por Williams et al. (1989) . Williams et al. (1989) levantou a possibilidade que a mãe do probando, que tinha inteligência normal, era de mosaico de uma deleção submicroscópica de 15q11-q13, porque ela demonstrou braquicefalia, perda auditiva, um forame magno alargada, e ataxia leve. No entanto, citogenética extensa e análises moleculares de sangue periférico e fibroblastos da pele não revelaram qualquer anormalidade no 15q11-q13 na mãe. A filha teve clássico como recursos, com retardo mental grave, como comportamento específico, a falta completa de expressão, e um distúrbio do movimento caracterizado por ataxia. Ela mostrou microbrachycephaly com um perímetro cefálico inferior a -2 desvios padrão, prognatismo relativo, uma língua saliente, salivação excessiva, e um feliz inadequadamente afetar com riso excessivo. Menarca começaram aos 11,5 anos. Chefe TC e RM foram notáveis ​​apenas por um forame magno alargada. A gravidez foi terminada em uma gestação de 15 a 16 semanas. O feto tinha herdado grandes deleções de 15q11-q13 materna e paterna demonstrada somente marcas de metilação de DNA junto 15q11-q13. UBE3A foi paternalmente expresso em tecido do olho do feto. Estes resultados indicaram que as mulheres com EA são plenamente capazes de reprodução e que UBE3A não é impresso no olho fetal. Valente et al. (2006) relatou as características de epilepsia de 19 pacientes com AS causados ​​pela exclusão de 15q11-q13. Todos tiveram convulsões generalizadas, e 10 (53%) também apresentavam crises parciais. Tipos de convulsões incluído ausência atípica (84%), mioclónica (68%), generalizada tónico-clónico ou tónico (63%), parcial simples com os fenómenos de motor (32%), parcial complexo (26%), e mioclónica-Astatic ( 11%). A idade média de início das crises foi de 13 meses (intervalo de 4 meses a 2 anos e 11 meses). Em 18 pacientes, o início apreensão precedida diagnóstico de AS. Dezesseis (84%) pacientes apresentavam estado de mal epiléptico, dos quais 7 casos foram recorrentes, e 53% dos pacientes apresentaram piora com febre. Apesar do controle de crises foi alcançado em apenas 37% dos pacientes, houve uma tendência de melhoria relacionada com a idade durante a infância tardia ea puberdade. Michieletto et al. (2011) achados oftalmológicos detalhados em 34 pacientes consecutivos com diagnóstico confirmado de síndrome de Angelman admitiu a sua instituição para exame neurológico. Os pacientes representaram 3 classes genéticos: deleção, dissomia uniparental e mutação. As ametropias (erros de refração) superior a 1 dioptria (D) esteve presente em 97% dos casos: miopia em 9%, hipermetropia em 76%, e astigmatismo em 94%. Miopia e anisometropia (erros de refração desiguais) foram encontradas apenas no grupo deleção genética. Estrabismo, mais freqüentemente exotropia, foi encontrada em 24 pacientes (75%). Hipopigmentação ocular foi observada em 18 indivíduos (53%), com o envolvimento da coróide em 3 casos e envolvimento íris isolado em 4. Hipopigmentação foi observada em todas as classes genéticos. Michieletto et al. (2011) afirmou que as alterações oftálmicas foram observados com maior freqüência neste estudo que havia sido anteriormente relatada, com exceção de hipopigmentação ocular, o que foi observado com menor freqüência.

Diagnóstico

Boyd et ai. (1988) apontou a utilidade do EEG no diagnóstico precoce da síndrome de Angelman. Dorries et al.(1988) descreveu 7 casos e concluiu que o diagnóstico é difícil nos primeiros anos de vida. A Sociedade Americana de Genética Humana / American College of Medical Genetics teste e Transferência de Tecnologia Comissão (1996)Comentários testes de diagnóstico para a síndrome de Prader-Willi e Angelman síndrome. Stalker e Williams (1998) abordou os desafios do aconselhamento genético nesta doença com múltiplas causas. A maioria dos casos resultar de típicos grandes deleções de novo de 15q11-q13 e espera-se que têm um risco (menos de 1%) de baixo de recorrência. Como devido a dissomia uniparental paterna, que ocorre na ausência de uma translocação parental, é igualmente esperado que têm um risco de recorrência de menos de 1%. Transmissão parental de um complemento cromossômico estrutural ou funcionalmente desequilibrada pode levar a 15q11-q13 deleções ou UPD e irá resultar em riscos de recorrência de casos específicos. Nos casos em que não haja supressão identificável grande ou UPD, o risco de recorrência pode ser tão elevada como 50%, como um resultado de qualquer mutação de um centro de maternalmente herdado imprinting ou uma mutação no gene UBE3A. Indivíduos com AS que não têm nenhuma das anormalidades acima compreendem uma proporção significativa dos casos, e alguns podem estar em risco de recorrência de 50%. Diagnósticos equivocados podem ser representados neste grupo também. À luz das muitas condições que são clinicamente semelhante ao AS, é essencial para enfrentar a possibilidade de incerteza diagnóstica e equívocos potencial antes de fornecer aconselhamento genético. Stalker e Williams (1998) apresentou um gráfico algorítmica resumindo as diferentes classes causais da AS para a consideração para determinar os riscos de recorrência. Tekin et al. (2000) descreveu um paciente com características clínicas da síndrome de Angelman, nos quais a análise dos peixes revelaram mosaicismo para uma deleção na região como crítica, mas cujos resultados do estudo foram metilação normal. Os autores recomendaram que estudos de peixes, para detecção de mosaicismo ser feito em pacientes com quadro clínico de AS mesmo estudos de metilação é normal. Salão (2002) relataram uma resposta aparentemente único por pessoa com síndrome de Angelman ao diapasão, quando foi realizada até suas orelhas. A resposta foi um sorriso largo, muitas vezes com uma explosão de riso, seguido por uma tendência a inclinar-se para o diapasão. Em 6 indivíduos consecutivos Angelman variando em idade de 18 meses a 43 anos, eles demonstraram uma positiva "resposta diapasão. Os 2 indivíduos mais idosos, com idades entre 17 e 43 anos, tende a ser um pouco menos demonstrativo principalmente com sorrisos e um riso mais controlada. Os pais tinham observado os seus filhos afectados, tal como gosto de som. Este recurso foi manifestada pelo seu deitada ou encostada aparelhos que fizeram um barulho como se relaxado eles ou os fez sentir bem. Salão (2002) levantou a possibilidade do uso potencial do som em estratégias de intervenção para esses indivíduos. Hall e Cadle (2002)descreveu uma criança de 12 meses de idade, mais tarde confirmou ter síndrome de Angelman, que teve uma resposta positiva garfo de afinação. Os autores sugeriram que este teste, se verificou ser positiva em crianças síndrome de Angelman em idades de 2 a 12 meses, pode auxiliar na muitas vezes difícil diagnóstico do primeiro ano. Williams et al. (2006) forneceu um consenso atualizado para os critérios de diagnóstico da síndrome de Angelman. A lista de achados associados foi ampliado para incluir comportamentos alimentares anormais relacionados, obesidade, constipação e escoliose. Além disso, alguns pacientes apresentam atração ou fascínio com água e 'enrugado' itens, tais como papéis e plásticos. Os distúrbios do sono anormais incluem ciclos de sono-vigília e redução da necessidade de sono. O diagnóstico clínico da síndrome de Angelman é baseado na presença de todos os 4 principais critérios, ou seja, atraso no desenvolvimento, deficiência na fala, movimentos ou alterações do equilíbrio e características comportamentais, como bem como a presença de 3 dos 6 critérios menores, incluindo a desaceleração do crescimento pós-natal cabeça, convulsões, EEG anormal, distúrbios do sono, atração ou fascínio com água, e babando (resumo por Tan et al., 2011 ). Diagnóstico Diferencial Scheffer et al . (1990) apontou para a possível confusão com a síndrome de Rett. Lembrando que o diagnóstico da síndrome de Angelman pode ser confirmado por um laboratório de genética em apenas cerca de 80% dos casos, Williams et al. (2001) revista várias condições que imitam, incluindo microdeleções ou microduplicações. Condições de um único gene incluem deficiência metilenotetrahidrofolato redutase ( 236.250 ), síndrome de Rett, alfa-talassemia síndrome de retardo (ATRX; 301.040 ), e Gurrieri síndrome ( 601.187 ). Há, além disso, complexos de sintomas, incluindo paralisia cerebral (veja 603513 ), transtorno do espectro do autismo ( 209.850 ), e atraso do desenvolvimento generalizado (PDD), que pode sugerir síndrome de Angelman.

Herança

Síndrome de Angelman resultados da falta de contribuição materna do cromossomo 15q11-q13, decorrentes de supressão de novo na maioria dos casos ou de dissomia uniparental, em casos raros. A maioria das famílias são, portanto, associada a um baixo risco de recorrência. Embora a síndrome de Angelman não é tipicamente mendeliano, a ocorrência familiar tem sido relatada. Pashayan et al. (1982) relataram síndrome de Angelman em 2 irmãos, Hersh et al. (1981) relataram afetadas gêmeos monozigóticos, e Kuroki et al. (1980) relataram 2 irmãs afectadas. Dijkstra et al. (1986) e Fisher et ai. (1987) relataram irmãos e irmãs afetados. Baraitser et al. (1987)relataram 7 casos de síndrome de Angelman a partir de 3 famílias: 2 irmãos na família em primeiro lugar, 3 irmãs no segundo, e 2 irmãos no terceiro. As alterações de EEG foram golpeando em todos os 7 pacientes. Robb et al.(1989) observou 3 sibships com mais de 1 sib afetado:. 3 irmãs afetadas, 2 irmãos afetados, e 2 irmãs afetadasPashayan et al. (1982) encontraram relatos de 27 casos esporádicos com uma relação macho-fêmea de 1:1. Idade paterna não foi notável nos pacientes de Williams e Frias (1982) . Willems et al. (1987) relataram que eles acredita-se ser da família quarto com sibs afectadas a partir de um total de 52 casos na literatura. Os resultados indicaram a baixo risco de recorrência, mas não desprezível. Clayton-Smith et al. (1992) estudou 11 pacientes e seus pais a partir de 5 famílias por meio de análise de cromossomos de alta resolução e sondas moleculares da região 15q11-q13. Sem deleções foram detectados. Todos os conjuntos de irmãos herdaram o mesmo cromossomo 15 materno, enquanto que em 3 famílias irmãos herdaram um cromossomo 15 paterno diferente. Marcadores polimórficos deu à mesma conclusão. Os resultados indicaram que a herança autossômica recessiva é muito improvável e sugeriu transmissão maternal de uma mutação dentro de 15q11-q13. Abaied et al. (2010) relataram um tunisiano grande altamente consangüíneo de parentesco com uma forma severa da síndrome de Angelman, com retardo mental, deficiência motora, convulsões, hiperatividade e freqüente rindo. A análise genética identificada uma mutação heterozigótica truncando no gene UBE3A ( 601623,0011 ). Houve 14 indivíduos afetados, que estavam todos na mesma geração, e todos os pacientes herdado a mutação de suas mães portadoras, que eram 4 irmãs. Estas 4 irmãs aparentemente herdado a mutação de seu pai afetado, que já tinha falecido. Abaied et al. (2010) observou que a detecção de mutações em grande medida que as famílias enfatiza a importância do aconselhamento genético disponível e investigação meticulosa história da família.

Citogenética

Maternas Exclusões 15q e imprinting genômico Aproximadamente 70% dos casos de síndrome de Angelman resultado de deleções de novo maternas envolvendo a região 15q11.2-q13 crítica ( Kishino et al., 1997 ). Magenis et al. (1987) relataram 2 raparigas independentes com uma supressão da parte proximal do cromossoma 15q semelhantes às observadas em Prader-Willi. No entanto, as meninas apresentaram características clínicas compatíveis com síndrome de Angelman, incluindo ataxia-como incoordenação, freqüente, ataques não provocados e prolongada de riso, e uma aparência facial compatível com o diagnóstico. Nenhuma das características típicas da síndrome de Prader-Willi estavam presentes. Kaplan et al.(1987) também descreveu deleção em 15q11-q12 em uma criança com síndrome de Angelman. Magenis et al.(1988) propôs que os pacientes com AS e PWS compartilhar uma exclusão idêntica em 15q11 do cromossoma.Análise de 6 pacientes com EA e 6 pacientes PWS sugeriu que a eliminação na AS foi um pouco maior e também incluiu banda q12. Magenis et al. (1988) propôs que os genes em 15q12 de banda são responsáveis ​​pela maior gravidade de atraso mental e de expressão na AS, e que estes genes podem também suprimir ou alterar o presumível hipotalâmico anormalidade que resulta em o apetite e da obesidade descontrolada de PWS. Por análises moleculares , Donlon (1988) , Williams et ai. (1988) , e Knoll et al. (1989) mostrou que exclusões similares de 15q11.2 estavam presentes em pacientes com síndrome de Prader-Willi e síndrome de Angelman. No entanto, enquanto o cromossomo excluído era de origem paterna no PWS, o cromossomo excluído era de origem materna em AS. Caso contrário, as supressões nos distúrbios 2 eram indistinguíveis citogeneticamente ou por moleculares métodos genéticos. Os resultados foram interpretados como uma indicação de imprinting de cromossomos, ou seja, alterações no cromossomo de acordo com o pai de origem, com conseqüências para o desenvolvimento precoce.Através de estudos de alta resolução citogenética, Magenis et al. (1990) constatou que a mesma banda proximal, 15q11.2, foi eliminado em ambos os PWS e AS. Em geral, a supressão em pacientes com síndrome de Angelman foi maior, embora variável, e incluídos bandas Q12 e parte da q13. Os autores confirmaram a origem materna do cromossomo excluído no AS, contrastando com a origem predominante paterna da deleção em pacientes com síndrome de Prader-Willi. Depois de descobrir dois independentes como doentes com uma pequena deleção de 15q proximal, Pembrey et al. ( 1988 , 1989 ) reviu 10 pacientes adicionais. Quatro mostrou uma eliminação dentro de 15q11-q13, 1 mostrou uma inversão aparente pericêntrica com pontos de interrupção em 15q11 e q13 herdado da mãe, e 5 apresentaram nenhuma anormalidade perceptível. Dos 5 filhos, sem qualquer alteração cromossômica visível, 1 teve um sib definitivamente afetado e 1 teve um sib possivelmente afetados. Dos 4 conjuntos de pais estudados, 3 tinham cromossomos normais, e em 1 a mãe teve uma deleção de 15q11.2, mas não 15q12. ComoPembrey et al. (1989) , Fryns et al. (1989) encontrou uma mudança visível cromossômica em metade dos pacientes estudados. Não há qualquer supressão foi encontrada em 2 irmãs afetadas. Por análise de fluxo de cariótipo em linhas celulares linfoblastóides, Cooke et al. (1989) confirmou a presença de uma deleção de novo 15q em uma criança com síndrome de Angelman. O segmento excluído representou 6,1-9,5% do cromossomo 15, ou aproximadamente 6-9.300.000 pares de bases. Evidência citogenética sugerido que o cromossoma excluído foi derivado do menor homólogo cromossoma 15 da mãe. Knoll et al. (1990) estudou o DNA de 19 pacientes com EA, incluindo 2 pares de irmãos, com 4 marcadores de ADN específicos de 15q11-q13. Eles identificaram 3 classes: Classe I, eliminação de 2 marcadores foi detectado, na classe II, a exclusão de um marcador, e na classe III, incluindo dois pares de irmãos, nenhuma exclusão foi detectado. Dados de alta resolução citogenéticas estavam disponíveis em 16 dos pacientes, e concordância completa entre a presença de uma deleção citogenética e uma deleção molecular foi observada. Sem deleções submicroscópicas foram detectados pelos estudos de DNA.Amostras de DNA dos pais de 10 pacientes com uma ou outra classe um eu ou uma classe de eliminação II estavam disponíveis para estudo. Em 7 das 10 famílias, RFLPs foram informativos quanto à origem parental da deleção, e em todos, o cromossomo foi excluído de origem materna. Imaizumi et al. (1990) descreveu 6 ​​pacientes, incluindo 2 irmãos, com síndrome de Angelman. Os 4 casos esporádicos mostrou uma microdeleção na parte proximal do 15q, enquanto que os sibs afectados não tinha supressão visível. Nenhuma diferença clínica entre os casos esporádicos e os casos de irmãos foi percebido. Usando 2 sondas de DNA que detectam uma deleção molecular, na maioria dos pacientes com síndrome de Prader-Willi, eles descobriram que por densitometria 2 pacientes tinham apenas um cópia de cada sonda, enquanto que os outros 4, incluindo os sibs, tinha 2 cópias de cada sequência. Imaizumi et ai.(1990) concluíram que o segmento causando AS pode ser diferente da que PWS causando. Williams et al. (1990)estudou AS 6 pacientes com a deleção de novo de 15q11-q13. Em 4 dos pacientes, estudos citogenéticos foram informativos de origem dos pais, em tudo, a exclusão foi herdado da mãe, sugerindo imprinting genômico.Malcolm et al. (1990) estudaram 37 casos típicos. Uma delecção 15q11-q13 foram observadas em 18 dos 24 casos isolados. Não há qualquer supressão foi observada em 13 casos a partir de 6 famílias com mais de 1 criança afetada. Em 11 casos, foi possível para elucidar a origem parental do cromossoma suprimido e estes foram mostrado ser predominantemente materna. Greenstein (1990) apresentaram uma linhagem na qual tanto o de Prader-Willi e Angelman foram encontrados; o padrão de herança foi consistente com imprinting genética. Hulten et al. (1991) relataram uma extraordinária família mostrando a segregação de um T translocação equilibrada (15; 22) (q13; Q11) e 2 casos de Prader-Willi e 1 da síndrome de Angelman. Parecia que as fêmeas portadores da translocação equilibrada tinham um risco elevado de ter crianças com AS, enquanto seus irmãos tinham um risco elevado de ter crianças com PWS, novamente indicando imprinting genômico. All 4 AS pacientes descritos porFryburg et al. (1991) apresentou deleções na região 15q11.2-q13. Cromossomos dos pais estavam disponíveis para o estudo em 3 desses casos, em todos os 3 do cromossomo 15 foi excluído de origem materna. Da mesma forma,Smith et ai. (1992) encontrou a supressão da banda 15q12 ser de origem materna em todos os 25 casos de AS que eles examinaram. A origem parental foi determinada utilizando marcadores citogenéticos em 13 dos casos, pelo padrão de herança de RFLPs em 9, e por ambas as técnicas em 3. Tonk et al. (1992) encontraram supressão citogenético de 15q12 em 3 casos de AS e por estudos heteromorfismo mostrou que o cromossoma excluído foi materna em todos os 3. Chan et al. (1993) apresentou uma série de 93 pacientes com síndrome de Angelman, mostrando a contribuição relativa dos diferentes mecanismos genéticos. Casos esporádicos representaram 81 como pacientes, enquanto 12 casos vieram de 6 famílias. Deleções em 15q11-q13 foram detectados em 60 casos através da utilização de um conjunto de marcadores altamente polimórficos (CA) n repetição e RFLPs convencionais. Em 10 casos esporádicos e em todos os 12 casos familiares, não foi detectável supressão. Além disso, 2 casos de deleções de novo ocorreu em um cromossoma 15 carregando uma inversão pericêntrica. Em uma delas o. AS criança tinha um primo com síndrome de Prader-Willi decorrentes de uma deleção de novo em um cromossomo invertido 15 herdado de seu pai O outro caso surgiu de um t materno equilibrado (9; 15) (p24; Q15) translocação. Houve 3 casos de dissomia uniparental. Nos casos familiares, todos os irmãos afetados herdou os mesmos materna do cromossomo 15 marcadores para a região 15q11-q13. A análise citogenética detectou apenas 42 dos 60 casos de exclusão. Chan et al. (1993) afirmou que a análise citogenética ainda era essencial para detectar anormalidades cromossômicas diferentes exclusões, como inversões e translocações equilibradas, sendo que ambos têm um risco aumentado para as eliminações. Para elucidar o mecanismo subjacente às exclusões que levam a PWS e AS, Amos- Landgraf et al.(1999) caracterizou as regiões que contêm 2 clusters de ponto de interrupção proximal e distal um cluster. Análise de roedor-humanos híbridos de células somáticas, contíguos YAC, e peixes de cromossomos normais ou rearranjado 15 seqüências duplicadas identificadas, denominadas 'END' repete, ou perto dos pontos de interrupção.END-repetição de unidades são derivadas a partir de grandes duplicações genómica do gene HERC2 ( 605,837 ) ( Ji et al., 1999 ). Muitas cópias do gene HERC2 são transcricionalmente ativo nos tecidos da linhagem germinativa.Amos-Landgraf et al. (1999) postulou que se repete END acompanhamento 15q11-q13 mediar a recombinação homóloga, resultando em exclusão. Além disso, eles propuseram que a transcrição ativa desses repete em células germinativas masculinas e femininas podem facilitar o processo de recombinação homóloga. Em um estudo finlandês de 45 pacientes com EA, Kokkonen e Leisti (2000) encontrou 2 irmãos afetados, um menino 16-year-old e uma menina de 5 anos, nos quais o diagnóstico foi feito a 8 anos e aos 3 meses de idade, respectivamente. Ambos os pais e um irmão de 18 anos, eram saudáveis. Os 2 irmãos foram encontrados para ter del (15) (q11q13); cromossomos da mãe, 15 eram estruturalmente normal, enquanto que os pacientes e seu irmão afetado compartilhavam um haplótipo idêntico maternos fora da região de exclusão. Esses achados foram sugestivos de mosaicismo germinal materna de del (15) (q11q13). deleções Síndrome de Angelman e rearranjos tendem a ocorrer em momentos específicos 'hotspots' ou ponto de interrupção (BP) clusters em 15q proximal (ver Pujana et al, 2002.): 2 aglomerados proximais, referidos como BP1 e BP2, são os pontos críticos para a classe I e classe II pacientes, respectivamente. O ponto de interrupção mais comum distai, BP3, está localizado entre os marcadores D15S12 e D15S24. Duas regiões de ponto de interrupção outros chamados BP4 e BP5 foram mapeados distai para BP3, entre os marcadores D15S24 e D15S144. Gimelli et al. (2003) relatou que algumas mães de AS pacientes com a deleção da região 15q11-q13 ter uma inversão heterozigotos envolvendo a região que é eliminado na prole afetada. A inversão foi detectado nas mães de 4 de 6 como os casos com o ponto de interrupção 2-3 (BP2 / 3) 15q11-q13 deleção, mas não em 7 mães de AS casos devido à UPD 15 paterno. Pontos de interrupção de inversão variáveis ​​foram identificados dentro de duplicações de ponto de interrupção no segmentares invertido como mães, bem como em pacientes AS excluídos. A inversão BP2-BP3 cromossomo 15q11-q13 foi detectado em 4 dos 44 indivíduos controle. Gimelli et al. (2003) a hipótese de que a inversão BP2 / 3 pode ser um estado intermédio que facilita a ocorrência de 15q11-q13 BP2 / 3 deleções na descendência. Aproximadamente um terço dos pacientes Angelman tem um defeito imprinting (ID), mas não a exclusão centro imprinting , sugerindo que podem mosaicismo de células de identificação e as células normais. , Em 2 pacientes estudados, Nazlican et al. (2004) demonstraram mosaicismo somático por clonagem molecular e celular. X-inactivação estudos de fibroblastos clonados a partir de 1 paciente sugeriram que identificação ocorreu antes do estágio de blastocisto. Utilizando um ensaio de metilação quantitativa baseada em PCR em tempo real, os autores detectados entre menos de 1% a 40% de células normais entre 24 pacientes Angelman testados. A análise de regressão sugerem que pacientes com maior percentagem de células normalmente metilados tendem a ter mais leves sintomas clínicos. dissomia uniparental paternaAproximadamente 2% dos casos de síndrome de Angelman resultado de dissomia uniparental paterno (UPD) de 15q11-q13 ( Kishino et al., 1997 ). Malcolm et al. (1991) encontraram evidências de dissomia uniparental paterna em 2 pacientes com AS. Knoll et al. (1991) examinaram o DNA de 10 pacientes com EA, pelo menos, 7 dos quais eram casos familiares, sem citogenética molecular ou eliminação do cromossomo 15q11-q13. Em cada caso, uma cópia materno e 1 cópia paternal de 15q11-q13 foi observada. Os autores concluíram que UPD não é uma causa freqüente de familiares AS. Engel (1991) , que introduziu o conceito de dissomia uniparental em 1980 ( Engel, 1980), levou Knoll et al. (1991) a tarefa para a sua conclusão de que dissomia uniparental pode ser raro nesta desordem e pediu mais estudos. dissomia uniparental paterna foi demonstrada por Freeman et al. (1993) em uma criança com um 15 equilibrado, 15 de translocação. Polimorfismos de DNA demonstraram que o paciente era homozygous em todos os loci para que o pai é heterozigoto, o que sugere que o rearranjo estrutural foi um 15q isocromossomo e não uma translocação Robertsoniana. Engel (1993) analisou os possíveis mecanismos para dissomia uniparental. Uma possibilidade é a complementação de gâmetas, isto é, o gameta a partir de uma mãe contendo ambos os cromossomas do par e que a partir do outro progenitor não contendo nem. Quando complementação gameta é o mecanismo, os centrómeros do par resultante será heterodisomic se resultante de um erro de meiose 1, e isodisomic se resultante de um erro de meiose 2. Além disso, a meiose 1 UPD, dependendo crossing-over e segregação, pode ser totalmente heterodisomic (holo-heterodisomy) ou parcialmente isodisomic (mero-isodisomy); meiose 2 UPD deve sempre resultar em um elemento de isodisomy encarnada nos 2 segmentos de as cromátides nonseparated deixou afetado por crossing-over. Este segmento afetado, portanto, tende a ser juxtacentromeric. Gamética complementação UPD foi relatada por Wang et al. (1991) , que encontrou heterodisomy paterna para o cromossomo 14, em 45, XX, t (13q14q) der pat proposita, cujos pais eram heterozigotos 2 equilibradas para uma translocação envolvendo o cromossomo 14. Esta situação é análoga aos efeitos da translocação biparental como nas experiências com ratos de Cattanach e Kirk (1985) . Um segundo mecanismo de UPD é a chamada trissomia do resgate ou correção. Espera-se que o par restante, após a perda do homólogo extra, será biparental em dois terços dos casos e uniparentais em um terço dos casos. Em tais casos, como no complementação de gâmetas, isodisomy pode ou não estar presente. Casos de UPD de Prader-Willi cujo cromossomo 15 dissomia materna poderia ser atribuída a um mosaicismo placentário para trissomia do 15 documentado no momento da choriocentesis (córion biópsia de vilo), realizado para a idade materna avançada foram relatados por Cassidy et al. (1992) e Purvis-Smith et al. (1992) . Uma terceira situação é semelhante ao segundo, a situação inicial anormal zigótica é monossomia ao invés de trissomia ea anomalia é "corrigido" através da duplicação do homólogo único disponível. O caso da fibrose cística com materna isodisomy cromossoma 7 e atraso de crescimento relatado por Spence et al. (1988) pode ter sido deste tipo, embora não haja pelo menos uma outra explicação. Donnai (1993) observou que translocações Robertsonianas, ocorrendo com uma frequência de cerca de 1 em 10000 nados-vivos, pode ser uma causa importante de UPD; tais Foi demonstrado que ser o caso de 13/15, 13/14, 14/14, e 22/22 translocações.Dysmorphologic características e / ou retardo mental são indícios clínicos de dissomia uniparental na prole aparentemente equilibrada de portadores de translocação. Entre os produtos de aborto de portadores de translocação balanceada Robertsonianas, um excesso de "normais equilibradas" concepções tem sido notado.Translocações envolvendo os cromossomos Robertsonianas 13 e / ou 21 são freqüentemente determinado através de uma criança trissômicas. Entre os apurado através de um probando com retardo mental, mas nontrisomic, parece haver uma sobre-representação de translocações envolvendo o cromossomo 14. Desde nonmosaic trissomia 14 é inviável, tal concepção se sobreviver a uma gravidez só reduzindo a dissomia. Fridman et al. (1998) relataram um paciente com AS e constituição do cromossomo 45, XY, t (15q15q). Ela tinha algumas características incomuns clínicas, incluindo hiperfagia e obesidade. A análise de metilação com uma sonda para pequenas nuclear ribonucleoproteína N (SNRPN; 182.279 ) em 15q12, análise de microssatélites de D15S11, GABRB3 ( 137.192 ) e D15S113 loci, e FISH utilizando sondas SNRPN e GABRB3 indicado isodisomy paternal. Este foi o quarto caso relatado de 15q15q translocação com dissomia uniparental paterna. Fridman et al. (1998) discutido explicações possíveis, tais como homozigotia devido à isodisomy paterna para variação da sequência (mutação) em um dos genes envolvidos na patogénese de Prader-Willi. Eles observaram que hiperfagia e obesidade pode ocorrer especificamente em associação com AS no contexto de certas origens genéticas, como ratinhos com UPD paterna para a região UBE3A têm um início pós-natal de obesidade grave ( Cattanach et al., 1997 ). Em estudos relatados por Robinson et ai. (1993) , a maioria dos casos de UPD paterna que conduzem a síndrome de Angelman foram erros meiose II ou, mais provavelmente erros, mitóticas. Em contraste, em mais de 82% dos casos de UPD materno que conduzem a Prader-Willi, o cromossoma extra foi devido a um evento meiose I disjunção. Uma observação semelhante foi feita de trissomia 21: a maioria (78%) de erros maternos que conduzem a trissomia 21 são atribuíveis a eventos meiose I, enquanto que a maioria dos erros paternos são atribuídos a quer a meiose II ou eventos mitóticos (40% e 33%, respectivamente) ( Antonarakis et ai, 1993. ). Defeitos no Centro de Imprinting aproximadamente 2 a 3% dos casos de síndroma de Angelman resultado de um defeito de impressão ( Kishino et al, 1997. ; . Buiting et al, 1998 ). Reis et al . (1994) demonstraram defeitos de metilação em 2 AS irmãos, 2 pacientes com esporádicos, como, e 2 sibs de uma outra família com PWS com nondeletion, dissomia nonuniparental. Nos pacientes como, a materna como cromossomo carregava uma marca metilação paterna, e os autores postularam uma "mutação imprinting".Reis et al. (1994) postularam que em alguns famílias afectadas, uma mutação germinativa em 1 dos resultados avós na insuficiência para repor o sinal de impressão na linha germinativa parental, resultando assim em um defeito imprinting na descendência parental. Buiting et al. (1995) identificou microdeleções herdados de 15q11-q13 entre D15S63 e SNRPN ( 182.279 ) em 2 famílias com AS e 3 famílias com PWS. Algumas das famílias tinha sido relatado por Reis et al. (1994) . Na medida que as famílias, as exclusões foram encontrados nos cromossomos maternos dos pacientes e sobre os cromossomos paternos das mães fenotipicamente normais. Os autores sugeriram que a região excluída contém um "centro de impressão" (IC), e que as mutações nesta região pode ser transmitida silenciosamente através da linha germinativa de um sexo e se manifestar apenas após a transmissão através da linha germinativa do sexo oposto. Assim, é a herança dos avós de uma mutação imprinting que determina o fenótipo clínico. Beuten et al. (1996) relataram uma extensa parentela consangüínea holandês em que 3 pacientes com nondeletion AS, 2 homens e 1 mulher, ocorreu em 3 sibships separados que compartilham ancestrais comuns que os casais através de todos os 6 pais. Dissomia uniparental paterna do cromossomo 15 foi detectada em um caso, enquanto os outros 2 pacientes apresentaram metilação anormal de D15S9, D15S63 e SNRPN, consistente com uma mutação imprinting. Embora os 3 pacientes foram distantemente relacionado, o cromossoma 15q11-q13 haplótipos foram diferentes, o que sugere que as mutações independentes deu origem ao AS nesta família.aproximadamente 6% dos pacientes têm AS uma marca paterna no cromossoma materno. Em alguns casos, isto é devido a uma microdeleção herdada no centro imprinting 15q11-q13 que bloqueia o comutador cunho paterno-a-materna na linha germinativa materna. Burger et ai. (1997) determinou a segregação de 15q11-q13 haplótipos em 9 famílias com AS e com um defeito de impressão. Uma família, com 2 irmãos afetados, teve uma microdeleção afetando a transcrição IC. Nos outros 8 pacientes, sem mutação foi encontrada em que o locus. Em 2 famílias, o paciente e um sib saudável compartilhou os mesmos alelos maternos. Em uma destas famílias e 2 outras amostras de DNA dos avós estavam disponíveis, e os cromossomas com o defeito imprinting foram encontrados para ser de origem avo. Estes achados sugerem que mosaicismo germinativa ou de novo conta de mutações para uma fração significativa de imprimir defeitos entre os pacientes que têm uma mutação como-ainda-não detectado em um elemento cis-acting. Alternativamente, Burger et ai. (1997) sugeriu que esses dados podem indicar que alguns defeitos de imprinting são causados ​​por uma falha para manter ou restabelecer a marca materna na linha germinal materna ou por uma falha para replicar a marca postzygotically. Dependendo da causa subjacente do defeito imprinting, os riscos de recorrência diferentes necessitam de ser considerados. Buiting et al. (1998) descreveu a análise molecular de 13 pacientes PWS e AS 17 pacientes que tiveram um defeito de impressão, mas sem exclusão IC. Além disso, análises de seqüências heteroduplex e parcial não revelou quaisquer mutações pontuais nos elementos conhecidos do CI. Todos esses pacientes representado casos esporádicos, e algumas compartilharam os PWS paterna ou materna AS 15q11-q13 haplótipo com um sib afetados. Em cada um dos 5 pacientes PWS informativos para a origem dos avós da região cromossômica incorrectamente impressa e 4 casos descritos em outros lugares, a região cromossômica materna impresso paterno foi herdado da avó paterna. Isto sugere que a marca avo não foi apagada em células germinativas do pai. Em 7 informativo como pacientes relatados por Buiting et al. (1998) e em 3 pacientes previamente relatados, a região cromossômica paternalmente impresso materna foi herdado ou o avô materno ou a avó materna. O último achado não era compatível com uma falha de impressão interruptor, mas sugeriu que uma marca paternal desenvolvido quer na linha germinal materna ou postzygotically. Buiting et al. (1998) concluíram que (1) do cunho incorrecta no não-IC-deleção casos é o resultado de um erro espontânea prezygotic ou postzygotic, (2) nestes casos tem um baixo risco de recorrência, e (3) do cunho paterno pode ser o cunho padrão. em vários pacientes com síndrome de Angelman ou Prader-Willi, microdeleções a montante do gene SNRPN foram identificados, definindo um centro imprinting que aparece para controlar o processo de impressão interruptor nas germlines masculinos e femininos. Ohta et ai. (1999)identificaram 2 grandes famílias segregando uma mutação de Angelman Síndrome de imprinting; uma dessas famílias foi originalmente descrita no estudo de linkage genético inicial da síndrome de Angelman que mapeou a AS gene de 15q11-q13 ( Wagstaff et al, 1993. ). Identificação da mutação imprinting demonstraram que a ligação original para o centro de estampagem em 15q11-q13. Em doentes afectados destas famílias 2 síndrome de Angelman teve qualquer um 5,5-ou uma microdeleção 15-kb, um dos quais estreitada a menor região de sobreposição de deleção para 1.15 kb em todas as 8 casos. Esta pequena região definida de um componente do centro imprinting envolvido na síndrome de Angelman, isto é, o elemento interruptor paterna-a-materna. A presença de uma mutação herdada de impressão em vários membros não afetados destas 2 famílias, que estão em risco para a transmissão da mutação para crianças afetadas ou filhos de suas filhas, levantou importantes questões de aconselhamento genético. imprinting em 15q11-q13 é controlado por um imprinting bipartido centro, que mapeia para o locus SNURF-SNRPN. Deleções do exon 1 região prejudicam o estabelecimento ou à manutenção da marca paterna e pode causar síndrome de Prader-Willi. Exclusões de uma região de 35 kb a montante do exon 1 prejudicar imprinting materno e pode causar a síndrome de Angelman. Em todos os sibs afectadas pela síndrome de Angelman, uma deleção centro herdada imprinting tinha sido identificado. Buiting et al. (2001) relataram 2 irmãos com síndrome de Angelman, que não têm uma deleção do centro de imprinting mas teve uma inversão Mb 1-to-1.5 que separa os 2 elementos do centro de imprinting. A inversão foi transmitida silenciosamente através de uma linha germinal masculina, mas imprinting materno prejudicada após a transmissão através da linha germinal feminina. Os achados sugerem que a proximidade dos 2 elementos de imprinting center e sua orientação correta, ou ambos, são necessários para o estabelecimento de uma marca materna. Defeitos imprinting associada à infertilidade Tratamento Cox et al. (2002) relataram 2 crianças concebidas por injeção intracitoplasmática de espermatozóide (ICSI), que desenvolveu a síndrome de Angelman. Estudos moleculares, incluindo a metilação do DNA e microssatélites e análise quantitativa blot Sul, revelou um defeito de impressão esporádica em ambos os pacientes. Nas células germinativas e do embrião inicial, o genoma dos mamíferos sofre reprogramação epigenética generalizada. Os estudos em animais sugeriram que este processo é vulnerável a fatores externos. Os autores discutido a possibilidade de que ICSI pode interferir com o estabelecimento da impressão materna no oócito ou pré-embrião. Orstavik et al. (2003) descreveu um terceiro caso de defeito de impressão em uma menina com síndrome de Angelman, que foi concebido por ICSI. Origem biparental de cromossomos 15 normais e ausência da deleção comum grande de 15q11-q13 foi encontrado. Metilação específicas análise Southern blot e metilação-PCR específica para o locus SNRPN mostrou a presença de uma banda de não metilado normais paternal e uma ausência completa de uma banda metilado materna, indicando que o paciente tinha um defeito de estampagem.Entre 16 pacientes com síndrome de Angelman nascidos para casais subférteis que conceberam com ou sem tratamento de infertilidade, Ludwig et al. (2005) constatou que 4 tinham um defeito de impressão. O risco relativo em casais não tratados com o tempo de gravidez superior a 2 anos era idêntico ao dos que foram tratados por ICSI ou por estimulação hormonal sozinho (RR, 6,25; 95% Cl, 0,70-22,57), e foi duas vezes mais alta em casais que receberam tratamento e também teve tempo de gestação superior a 2 anos (RR, 12,5, IC 95%, 1,40-45,13). Ludwig et al. (2005) sugeriram que os defeitos de imprinting e subfertilidade pode ter uma causa comum, e que superovulação em vez de ICSI poderiam aumentar ainda mais o risco de conceber um filho com um defeito de impressão.

Mapeamento

A síndrome de Angelman gene crítico Região Raros relatos de familiar como permitiram a análise de ligação para determinar a "síndrome de Angelman região do gene crítico." Hamabe et al. (1991) descreveu a transmissão de uma deleção submicroscópica entre D15S11 e D15S10 em uma família 3-geração que resultou em AS apenas mediante a transmissão materna da deleção. Não fenótipo clínico foi associado à transmissão paterna. Greger et al. (1993) , clonado e sequenciado o ponto de interrupção da deleção submicroscópica identificado por Hamabe et al. (1991) . Os resultados sugerem que o gene estampado responsável pelo fenótipo PWS é proximal que responsável pela AS fenótipo. Sato et al. (2007)relataram uma família japonesa em que um menino com AS e sua mãe e seu avô materno assintomática todos tinham uma deleção 1487-kb no cromossomo 15, abrangendo HBII-52 (SNORD115-1; 609.837 ), HBII-438B, UBE3A, ATP10C ( 605,855 ), e parte GABRB3. Os pontos de interrupção eram idênticos aos encontrados porGreger et al. (1993) na supressão submicroscópica da família japonesa descrita por Hamabe et al. (1991) . Embora uma relação entre os 2 famílias não pôde ser confirmado, Sato et ai. (2007) observou que moravam em cidades vizinhas no Japão. Meijers-Heijboer et al. (1992) relatou resultados em um pedigree invulgarmente grande, com a segregação do AS através de herança materna e transmissão assintomática aparente através de vários ancestrais do sexo masculino. Exclusão e dissomia paterna em 15q11-q13 foram excluídos. Entretanto, a análise de ligação genética produziram um escore LOD máximo de 5,40 para GABRB3 ( 137.192 ) e do marcador D15S10. O tamanho do cálculo pedigree permitido de um rácio de probabilidades em favor de imprinting genómico de 9,25 x 10 (5). Wagstaff et al. (1992) relataram uma família em que 3 irmãs haviam dado à luz a 4 pacientes com EA que não tinha provas de exclusão ou dissomia paterna. A mutação inferir tinha sido transmitida pelo avô a 3 de suas filhas sem efeitos fenotípicos, indicando que os resultados de mutação presumidos na doença apenas quando transmitida maternalmente não, paternalmente. Os resultados sugerem que os loci responsáveis ​​por PWS e AS, embora intimamente ligados, são distintos. Wagstaff et al. (1993) indicaram que este foi o primeiro caso em que a origem de uma nova mutação no nondeletion AS poderia ser identificados. A irmã do avô havia transmitido o mesmo haplótipo AS-associado para 4 de seus filhos, os quais eram fenotipicamente normal. Os autores concluíram que houve qualquer mosaicismo germinativa no avô, com a mutação transmitida para pelo menos 3 dos seus 5 filhos, ou que o avô herdou um novo AS mutação de seu pai. Análise de ligação genética produziram um escore LOD máximo de 3,52 em GABRB3. Além disso, a análise de ligação dos 2 irmãos afectados relatado por Pashayan et al. (1982) identificaram um locus distai para D15S63, uma localização consistente com a supressão submicroscópica descrito por Hamabe et al. (1991) . Antes do estudo de Buxton et ai. (1994) , a região como tinha sido reduzido para aproximadamente 1,5 Kb, tal como definido por uma família afectada carregando uma pequena deleção herdado ( Kuwano et al., 1992 ) e um outro paciente com uma translocação desequilibrada ( Reis et al., 1993 ). Buxton et ai. (1994) identificaram um indivíduo com características típicas de AS que tinha uma deleção do cromossoma materno mostrado ser inferior a 200 kb. Burke et al. (1996) relataram um caso de como resultado de uma translocação desequilibrada enigmática com um ponto de interrupção em 15q11.2. O probando foi diagnosticada clinicamente como tendo como, mas não a exclusão citogenética foi detectado. Hibridação in situ fluorescente detectada uma deleção de D15S11, com um lugar geométrico GABRB3 intacta. Estudos subseqüentes da mãe da proband e sua irmã detectou uma translocação críptica recíproca entre os cromossomos 14 e 15 com o ponto de interrupção estar entre SNRPN e D15S10. O proband foi encontrado para ter herdado uma forma desequilibrada, sendo monosomic de 15pter através SNRPN e trissômicas para 14pter-q11.2. Estudos de metilação de DNA mostrou que o proband teve um paterno-apenas o padrão de metilação do DNA em SNRPN, D15S63 e ZNF127 (MKRN3; 603.856 ). A mãe ea irmã não afetada, tendo ambos a translocação equilibrada, demonstraram padrões de DNA normais de metilação em todos os 3 loci. Estes dados sugerem que Burke et al. (1996) que o gene para AS mais provável está proximal para D15S10, em contraste com a posição publicado anteriormente, embora uma possibilidade menos provável é que a herança materna actos centro de imprinting em trans na irmã transportadora equilibrada translocação afectada. Trent et al. (1997) relataram 2 famílias que ainda definiu a síndrome de Angelman região crítica. A primeira análise, de uma menina de 5 anos de idade, com características típicas de AS, seu irmão de 14 anos de idade, e um primo de 11 anos de idade com menos típicas características clínicas, mostrou que o 3 compartilhou um segmento comum de mesmo cromossomo grandpaternal definido pelos marcadores D15S122 para GABRB3. O tipicamente afetadas menina de 5 anos de idade teve além uma recombinação entre os marcadores D15S210 materna e D15S113. Trent et al. (1997) propôs que os indivíduos afectados 3 partilhada uma mutação envolvendo o gene UBE3A e que o fenótipo grave no menina de 5 anos de idade foi o resultado do evento de recombinação, que afecta uma região 5-prime reguladora ou de controlo. Trent et al . (1997) analisaram uma segunda família em que mãe e filho tiveram uma exclusão que se estende desde D15S986 telomérica do gene UBE3A. Estes indivíduos tinham retardo mental, mas não há outras características de AS. Trent et al. (1997) concluíram que, em conjunto, estes 2 famílias identificou uma região entre D15S210 e D15S986, que contém uma região reguladora potencial ou de controlo para o gene UBE3A.

Genética Molecular

Em 3 pacientes, incluindo 2 irmãos, com nondeletion / nonuniparental dissomia / nonimprinting AS, Kishino et al.(1997) identificaram 2 mutações diferentes no gene UBE3A ( 601623,0001 ; 601623,0002 ). Os resultados sugerem que AS é o primeiro exemplo reconhecido da desordem genética da via proteolítica da ubiquitina-dependente em mamíferos. Também pode representar um exemplo de um distúrbio genético humano associado com um locus produzindo funcionalmente distintos produtos de genes impressos e biallelically expressa. Precedente para a produção de transcritos e impressos nonimprinted a partir de um único locus existe para o crescimento de insulina factor de-2 (IGF2; 147.470 )., onde 4 promotores, 3 impressas e uma biallelically expressa em conta, para a expressão diferencial Matsuura et al. (1997) identificaram mutações de novo truncada no gene UBE3A (601623,0003 ; 601623,0004 ) em pacientes com síndrome de Angelman, indicando que é o UBE3A como gene e sugerindo a possibilidade de um produto do gene expresso maternalmente para além da transcrição biallelically expressa da UBE3A gene. Greger et al. (1997) relataram um paciente com AS que tinha uma inversão paracêntrica com um ponto de interrupção localizado a aproximadamente 25 kb proximal ao marcador de referência D15S10.Essa inversão foi herdado da mãe fenotipicamente normal. Não há qualquer supressão foi evidente por meio de análise molecular, neste caso, pela utilização de fragmentos clonados mapeados para dentro de aproximadamente 1 kb do ponto de interrupção de inversão. Entre as possíveis explicações para o fenótipo AS apresentadas por Greger et al. (1997) foi a possibilidade de que a inversão do gene interrompido UBE3A. Entre 1.272 doentes suspeitos de sofrerem de síndrome de Angelman, Burger et ai. (2002) encontrou uma com uma deleção isolada do gene UBE3A no cromossomo herdada da mãe. Testes de metilação de ADN inicial no locus SNURF-SNRPN revelou um padrão normal no paciente. A exclusão só foi detectada através da perda alélica em 3 loci microssatélites, e confirmado com FISH utilizando sondas TAS derivados desses 3 loci. A eliminação estendido aproximadamente 570 kb, abrangendo o locus UBE3A, e era familiar: ela estava presente na mãe, o avô materno, e sua irmã. Estudos sugeriram que haplótipos bisavô do probando, que foi morta, já levada a exclusão, e que causa a síndrome de Angelman quando herdado através da linha germinativa feminina, mas não Prader-Willi, quando herdada do pai. Os resultados suportam a hipótese de que a perda funcional de UBE3A materno é suficiente para causar a síndrome de Angelman e que a supressão não contêm genes ou outras estruturas que estão envolvidos na patogénese de Prader-Willi. O caso também enfatizou que os testes de metilação pode deixar de detectar alguns casos de síndrome de Angelman familiares com um risco de recorrência de 50%.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Com base achados moleculares e citogenética, Saitoh et al. (1994) classificou 61 pacientes com síndrome de Angelman em 4 grupos: casos familiares sem exclusão, casos familiares com deleção submicroscópica, com casos esporádicos de eliminação, e casos esporádicos, sem exclusão. Entre 53 casos esporádicos, 37 (70%) tinham supressão materna, que habitualmente se estendia de D15S9 para D15S12, embora nem todas as exclusões eram idênticos. Dos 8 casos familiares, 3 irmãos a partir de 1 família tinha uma deleção materna envolvendo apenas 2 loci, D15S10 e GABRB3, que definiu a região crítica para a AS fenótipos. Entre os casos esporádicos e familiares, sem exclusão, não dissomia uniparental foi encontrado. De 23 pacientes com um cariótipo normal, 10 (43%) mostrou uma deleção molecular. Com exceção de hipopigmentação de pele ou cabelo, sinais neurológicos e características faciais não eram distintivo de um grupo particular. Casos familiares com a deleção submicroscópica não foram associados com hipopigmentação, sugerindo que um gene para hipopigmentação está localizado fora da região crítica de AS e não é impressa. Minassian et al. (1998) encontrou epilepsia refratária grave em pacientes com cromossomo herdada da mãe 15q11-q13 deleções mas relativamente suave epilepsia em pacientes com anormalidades uniparentais dissomia metilação imprinting ou mutações no gene UBE3A. Moncla et al. (1999)comparou 20 pacientes com nondeletion AS 20 pareados por idade deleção 15q11-q12 AS pacientes. Um fenótipo menos grave no que diz respeito a ambas as anomalias físicas e manifestações neurológicas foi encontrado para ser associado com nondeletion AS. Os casos nondeletion incluiu pacientes com dissomia uniparental paterna, mutações imprinting, e mutações UBE3A. A escala de gravidade clínica de mais a menos grave foi casos de exclusão para os casos de mutação UBE3A a mutações de imprinting e / ou casos de UPD. Os casos moleculares, no entanto, têm um risco elevado potencial de recorrência. Gillessen-Kaesbach et al. (1999) descreveram 7 pacientes que não tinham a maioria das características de síndrome de Angelman: retardo mental grave, microcefalia pós-natal, macrostomia e prognathia, ausência de fala, ataxia, e uma disposição feliz. Eles apresentaram, no entanto, com a obesidade, hipotonia muscular e retardo mental leve. Com base nas conclusões deste último, os pacientes foram inicialmente suspeito de ter de Prader-Willi. A análise do DNA de metilação de SNRPN e D15S63, no entanto, revelaram o padrão de síndrome de Angelman, isto é, a banda materno foi fraco ou ausente. Estudos citogenéticos e análise de microssatélites demonstrou cromossomos aparentemente normais 15 de origem biparental. Gillessen-Kaesbach et al. (1999) concluíram estes pacientes tinham um defeito de impressão e uma forma até então desconhecida de AS.Eles sugerem que o fenótipo leve pode ter sido devido a um defeito de impressão incompleta ou por mosaicismo celular. em 25 pacientes com síndrome de Angelman, Fridman et al. (2000) detectou 21 com exclusão e 4 com UPD paterno, 2 isodisomies originários por erro postzygotic, e 1 da meiose fase II de eventos não-disjunção. Por comparação dos dados clínicos de pacientes com estas e publicado UPD com dados de pacientes com deleções, eles observaram o seguinte: a idade ao diagnóstico foi maior no grupo UPD, microcefalia foi mais freqüente entre os pacientes de exclusão, as crianças da UPD começou a andar mais cedo epilepsia, iniciado mais tarde na UPD pacientes, o peso acima do percentil 75 foi relatada principalmente em pacientes com UPD, e completa ausência de discurso foi mais comum nos pacientes de eliminação. Pacientes UPD tinha um pouco melhor desenvolvimento verbal e circunferência occipital frontal na faixa superior da normalidade. Lossie et al. (2001) estudou 104 pacientes com um clássico como fenótipo de 93 famílias. Vinte dos 104 pacientes (22%) tiveram a metilação do DNA normal em 15q11-q13 e destes, 7 de 16 (44%) pacientes esporádicos tinham mutações no gene UBE3A. Lossie et al. (2001)identificou 4 grupos de pacientes fenotípicas com base na análise molecular: com eliminações, UPD e os defeitos de imprinting, mutações UBE3A, e aqueles com etiologia desconhecida. Pacientes com deleções foram os mais afetados, enquanto aqueles com UPD e os defeitos de imprinting foram os menos severamente afetados. Os pacientes com UPD e os defeitos de imprinting e mutações UBE3A eram mais altos e mais pesados ​​do que aqueles com deleções ou de etiologia desconhecida. Aqueles com UPD e os defeitos de imprinting foram os menos propensos a ter microcefalia. As apreensões começaram mais cedo em pacientes com deleções ou AS de etiologia desconhecida, e aqueles com deleções eram mais propensos a precisar de medicação anticonvulsiva. Molfetta et al.(2004) relataram 2 primos de primeiro grau com AS que tinha herdado a mutação frameshift mesmo UBE3A (601.623,0010 ) de suas mães assintomáticos mas apresentam fenótipos discordantes. O proband teve típico AS características, enquanto que seu primo tinha um fenótipo mais grave com espasticidade assimétrica que originalmente levaram ao diagnóstico de paralisia cerebral. A RM de crânio mostrou atrofia cerebral leve na malformação proband e grave em seu primo. Porque a mutação foi transmitida de avô dos primos de apenas 2 de 8 SIBS, Molfetta et al. (2004) levantou a possibilidade de mosaicismo. Varela et al. (2004) analisaram a variabilidade fenotípica e comportamental em 49 AS pacientes com diferentes classes de supressões e 9 pacientes com UPD.Todos os BP1-BP3 (classe I) pacientes tiveram completa ausência de vocalização, em comparação com apenas 62% dos BP2-BP3 (classe II) pacientes (p = 0,03), ea idade de sentar sem apoio foi menor nos pacientes BP2-BP3 ( p = 0,04). Pacientes com deleções teve uma maior incidência de distúrbios da deglutição e hipotonia em comparação com UPD pacientes (p = 0,015 e 0,031, respectivamente). UPD pacientes também apresentaram crescimento significativamente melhor físico, poucos ou nenhuns apreensões, uma menor incidência de microcefalia, ataxia menos, e maiores habilidades cognitivas. Varela et al. (2004) sugeriram que por causa do seu fenótipo mais leves ou menos típico, como pacientes com UPD podem permanecer não diagnosticada, levando a subdiagnóstico global da doença. Tan et ai. (2011) relatou as características clínicas de 92 pacientes com síndrome de Angelman molecularmente confirmada entre as idades de 5 e 60 meses. Classe I (BP1-BP3) exclusões estiveram presentes em 32%, Classe II (BP2-BP3) deleções em 38%, exclusões outros 4%, UPD / imprimindo defeitos em 14%, e mutações UBE3A em 12%. Aqueles com deleções foram diagnosticados significativamente mais cedo (idade média de 14 meses) do que aqueles sem exclusões, com idade mediana de 24 meses). Aqueles com deleções, particularmente de classe I deleções, pesaram significativamente menor do que a população em geral, e aqueles com UPD / defeitos imprinting foram significativamente mais pesado do que a população em geral. Vinte (22%) de todos os pacientes estavam abaixo do peso, tudo de quem apresentou deleções ou mutações UBE3A. Oito pacientes eram obesos, incluindo 6 com UPD / defeitos de imprinting e 2 com mutações UBE3A. Microcefalia parente foi encontrado em 80% de todos os pacientes e foi mais comum em pessoas com exclusões. Os achados mais comuns de comportamento foram mouthing comportamento (95%), déficit de atenção (92%), marcha atáxica ou amplo (88%), história de dificuldades do sono (80%), eo fascínio com água (75%). Riso, freqüente irrita facilmente foi observada em 60%. Convulsões clínicos foram relatados em apenas 65%, mas todos tinham um EEG anormal. As apreensões ocorreram em 83% dos pacientes com uma classe que eu exclusão. Aqueles com exclusões também apresentaram menores escalas cognitivas comparados aos pacientes sem exclusões. Tan et al. (2011) concluiu que o traço mais característico de AS é o fenótipo neurocomportamental, mas específicas EEG são extremamente sensíveis. A ausência de crises de riso ou inadequado não deve desencorajar a consideração deste diagnóstico.

Modelo Animal

Cattanach et al. (1992) descreveu um modelo de camundongo putativo de Prader-Willi, ocorrendo com a duplicação materno (dissomia materna parcial) para a região do cromossomo 7 rato homólogo ao humano 15q11-q13. Cattanach et al. (1997) mostraram que ratos com a duplicação paterna para a mesma região apresentaram características da síndrome de Angelman. Uma elevada freqüência de perda pós-natal foi observado entre os ratos.Embora de peso normal no nascimento, os ratinhos exibiram uma taxa de crescimento reduzida durante os primeiros 4 a 5 semanas. Subsequentemente, no entanto, a sua taxa de crescimento aumentou de modo que na idade adulta precoce (8 semanas) do peso corporal foram semelhantes aos dos seus sibs. Animais para idades posteriores continuou a aumentar em peso e por 6 meses, eles eram grosseiramente obesos. Apesar disso, comprimentos de cauda e fémur foram significativamente mais curto do que aqueles de sibs, sugerindo um menor tamanho global do esqueleto. A maioria dos homens mostrou-se fértil, mas, talvez por causa da obesidade em desenvolvimento, as mulheres eram muitas vezes infértil. Neurocomportamentais diferenças também foram sugeridos: de 10 a 14 dias de idade, os ratos com a duplicação paterna exibida uma ataxia de marcha suave com ligeira eversão dos membros posteriores; em 16 a 18 dias eles mostraram anormal dos membros apertando quando suspensa momentaneamente pelo rabo e exibiu um reflexo de sobressalto quando caiu para os seus pés de uma altura de cerca de 10 cms, após o desmame (3 a 16 semanas) mostraram relativa hiperatividade marcado comportamental de seus irmãos normais no teste de campo aberto. Exames neuropatológicos revelou que o peso total do cérebro foi reduzida em cerca de 10%. Gravações eletrocorticográfica em ratos paternalmente repetido mostrou uma perturbação excitabilidade notável difusa cortical que era idêntico em todos os animais. A obesidade bruta de um seis meses de idade mouse como foi retratado. Cattanach et al. (1997) observou que ambos os PWS e AS pacientes podem apresentar hipopigmentação e primeiros dificuldades de alimentação, e que uma obesidade tardia, em vez de a obesidade de início precoce da PWS, pode ser visto em um subconjunto de pacientes AS (Clayton-Smith, 1992 ; . Smith et al, 1996 ). Jiang et al. (1998) geraram camundongos transgênicos com os genes maternos ou paternos UBE3A arrancados e os comparou com seu tipo selvagem (m + / ​​p +) ninhada. Os ratos com deficiência paterna (M + / p-) eram essencialmente semelhante à estirpe selvagem ratinhos. O fenótipo de camundongos com deficiência materna (m-/ p +) se assemelha ao de humanos AS com disfunção motora, convulsões induzidas, e um déficit de aprendizagem dependente do contexto. A ausência de expressão detectável de UBE3A em neurônios do hipocampo e células de Purkinje em camundongos + M-/ P, indicando imprinting com silenciamento do alelo paterno, correlacionados bem com a neurológicos e deficiências cognitivas. Potenciação de longo prazo no hipocampo foi severamente comprometida. A abundância citoplasmática de p53 foi encontrada para ser grandemente aumentada em células de Purkinje e em um subconjunto de neurónios do hipocampo em m-/ P + ratinhos, bem como em um falecido como paciente. Jiang et al. (1998) sugeriram que a falha de UBE3A para ubiquitinate proteínas-alvo e promover a sua degradação poderia ser um aspecto chave da patogênese da AS. Wu et al. (2008) determinou que o gene Drosophila Dube3a é a contrapartida do gene UBE3A humana. Em moscas normais, Dube3a mostraram expressão ubíqua e citoplasmática no sistema nervoso central de partida no início de embriogénese. Expressão de Dube3a foi enriquecida no corpo cogumelo adulto, o assento da aprendizagem e da memória. Dube3a nulos moscas parecia normal externamente, mas apresentaram comportamento anormal locomotiva e ritmos circadianos e defeituoso memória de longo prazo. Mutante moscas que Dube3a superexpresso no sistema nervoso também mostrou defeitos de locomoção, bem como do olho aberrante e morfologia da asa. Os defeitos de locomoção em moscas com dois nulos e superexpressão de Dube3a eram dependentes da atividade ubiquitina ligase. Introdução de mutações missense UBE3A em Dube3a comportou-se como perda de função-mutações. Wu et al. (2008) referiu que o modelo mais simples para a síndrome de Angelman sugere que, na ausência de UBE3A, substratos particulares não ser ubiquitinated e proteasomally degradado, acumular-se no cérebro, e interferir com a função cerebral. Huang et ai. (2012) usou um imparcial, tela de alto teor em primárias de neurônios corticais de ratos, para identificar 12 topoisomerase I ( 126420 ) inibidores da topoisomerase II e 4 (veja126430 ) inibidores que unsilence o alelo paterno UBE3A. Estes medicamentos incluídos topotecano, irinotecan, etoposídeo, e dexrazoxane. Em concentrações nanomolares, o topotecano UBE3A upregulated cataliticamente ativo em neurônios de maternos UBE3A nulos camundongos. Topotecan expressão concomitantemente downregulated da transcrição antisense UBE3A que se sobrepõe a cópia paterna de UBE3A. Estes resultados indicaram que unsilences topotecano UBE3A em cis, reduzindo a transcrição de um RNA anti-sentido impressos. Quando administrado in vivo, o topotecano unsilenced o alelo paterno UBE3A em várias regiões do sistema nervoso, incluindo neurônios no hipocampo, o neocórtex, estriado, cerebelo e medula espinhal. Expressão paternal de UBE3A permaneceram elevados em um subconjunto de neurónios da espinal medula por pelo menos 12 semanas após a cessação do tratamento topotecano, indicando que a inibição da topoisomerase transiente pode ter efeitos duradouros sobre a expressão do gene. Huang et ai. (2012) concluiu que, embora fora do alvo potenciais efeitos continuam a ser investigados, seus achados sugerem uma estratégia terapêutica para reativar o alelo funcional, mas dormente de UBE3A em pacientes com síndrome de Angelman.

Dooley et ai. (1981) ; Moore e Jeavons (1973)

Referências

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▸ Contributors: Ada Hamosh - updated : 2/7/2012 Creation Date: Victor A. McKusick : 10/9/1992 ▸ Edit History: alopez : 02/13/2012