| Rigidez Muscular SÍNDROME; SPS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Títulos alternativos; símbolos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| DURO-MAN SÍNDROME dura TRONCO SÍNDROME | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Outras entidades representadas nesta reportagem: | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ENCEFALOMIELITE progressiva com rigidez, incluído; PERM, incluído; PER, INCLUÍDOS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Sinopse Clínica | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TEXTO | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Descrição | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| A síndrome de dura pessoa (SPS) é mais freqüentemente um adulto-início distúrbio adquirido esporádica caracterizada pela rigidez muscular progressiva com sobrepostas espasmos musculares dolorosos, acompanhados por evidência eletromiográfica da atividade motora contínua em repouso. SPS tem sido associada a doenças auto-imunes, diabetes mellitus, a tireotoxicose, e hipopituitarismo com insuficiência adrenal ( George et al, 1984. ). Aproximadamente 60% dos pacientes com SPS tem anticorpos para a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD2, ou GAD65, 138275 ), o -enzima limitadora da velocidade na síntese do ácido gama-aminobutírico inibitória (GABA), o que sugere uma patogénese mediada imune ( Folli et al., 1993 ). Aproximadamente 10% dos pacientes desenvolvem SPS como uma desordem neurológica paraneoplásica associada a anticorpos para amphiphysin (ANF; 600418 ), uma proteína intracelular associada a vesícula sináptica neuronal endocitose ( Burns, 2005 ). Veja síndrome dura homem também congênita ou hereditária hyperexplexia ( 149400 ), que é causada por mutações em subunidades do gene do receptor de glicina (GLRA1, 138491 ; GLRB, 138492 ). Meinck e Thompson (2002) forneceu uma análise detalhada da síndrome de dura pessoa. Eles também discutiram duas condições possivelmente relacionados, encefalomielite progressiva com rigidez (PERM), uma doença mais grave, com outras características neurológicas e stiff-membro ou síndrome de dura perna, uma desordem focal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características Clínicas | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Moersch e Woltman (1956) relataram a síndrome de dura homem em pacientes com rigidez muscular flutuante progressiva e espasmos. Solimena et al. (1988) relataram um paciente com síndrome de dura homem caracterizado pela flutuação rigidez muscular com espasmos dolorosos. Ele também tinha diabetes mellitus tipo I ( 222100 ) e epilepsia. Níveis elevados de IgG foram encontrados no soro e fluido cerebrospinal, que corou as regiões de matéria cinzenta de secções de cérebro em padrões idênticos aos produzidos por anticorpos para descarboxilase do ácido glutâmico. Ambos os anticorpos CSF e no soro reagiu com uma banda comigrating com GAD2 em gel de dodecil sulfato-poliacrilamida de sódio, o que sugere a possibilidade de uma patogenia autoimune. Meinck et al. (1994) relataram oito pacientes com síndrome de stiff-man. Tudo teve início na idade adulta de rigidez muscular grave e sobreposta espasmos ou empurrões violentos dolorosas incluindo opistótono, rigidez dos braços e / ou pernas, e inversão dos pés estendidos. Jerks e espasmos são evocados por estímulos somatossensorial a quase todas as partes do corpo, mesmo aqueles não envolvidos nos espasmos. Cinco pacientes experimentados por um sentimento aura-like de um ataque iminente, associada em alguns com medo e inquietação, de antemão. Sete pacientes tiveram sintomas autonômicos durante os ataques, incluindo sudorese profusa, taquicardia, hipertensão, ou dilatação pupilar. Todos os pacientes tinham sido diagnosticados mais cedo, com neuroses de ansiedade histéricas. Dois pacientes apresentaram características adicionais, tais como nistagmo, vertigem, ou parestesias, de acordo com 'encefalomielite progressiva com rigidez e mioclonia. EMG em todos os pacientes apresentaram disparo constante, baixa frequência de unidades motoras normais que de repente aumentou em resposta a somatossensorial ou estimulação acústica; estes achados desapareceram durante o sono natural ou induzido por drogas. O tratamento com benzodiazepínicos ou imunossupressão foi eficaz. Quatro pacientes, incluindo uma com características de PERM, tinham anticorpos anti-GAD; não havia nenhuma diferença nos sintomas entre aqueles com e sem anticorpos. Estudos eletrofisiológicos ( Meinck et al., 1995) identificou uma característica mioclonia reflexa espasmódica dos músculos do tronco induzidas a partir de um amplo campo receptivo periférico. Dalakas et al. (2000) avaliaram o espectro clínico de 20 pacientes com anticorpos anti-GAD e síndrome de dura homem. A média de idade de início da doença foi de 41,2 anos. Os achados clínicos característicos foram rigidez muscular com espasmos e contraturas dos músculos paravertebrais abdominal e torácica episódicas sobrepostas, bem como andar rígido com quedas frequentes. Treze pacientes tiveram envolvimento facial. Doenças auto-imunes ou auto-anticorpos foram observados em 80% dos pacientes. Dalakas et al. (2000) observou que muitos pacientes foram mal diagnosticados devido a apresentações multifacetadas. Burns, et al. (2003) relataram um pai e uma filha com SPS associados com anticorpos anti-GAD65. Aos 53 anos, o pai desenvolveu rigidez das extremidades, que os autores chamado de 'variante de dura membro.' Ele tinha uma história pessoal de anemia perniciosa e tireoidite e uma história familiar de diabetes mellitus. Sua filha desenvolvido recorrente, extensão episódica da cabeça e pescoço com a idade de 31 anos. Seus sintomas evoluíram ao longo do tempo, e ela desenvolveu uma resposta opisthotonic para tocar do tendão patelar. Análise mostrou Serum anti-tireoperoxidase (TPO; 606.765 ) anticorpos na ausência de doença tireoidiana clínica. Durante este período, ela deu à luz um bebê saudável, que não apresentaram sintomas clínicos de SPS, apesar de aquisição transplacentária transitório de anticorpos GAD65 maternos. Os baixos níveis de anticorpos anti-GAD65 foram detectados no soro de quatro outros membros da família, sem SPS. Rakocevic et al. (2004 ) constataram que muitos pacientes com síndrome de dura pessoa tem distúrbios neuropsiquiátricos comorbidades, incluindo ansiedade e depressão. Em um estudo com 16 pacientes, eles não encontraram correlação entre os títulos de anticorpos GAD e gravidade clínica, medida por um "índice de rigidez. Os autores concluíram que os anticorpos anti-GAD são um bom marcador para a doença, mas não são úteis na monitorização da progressão. Nemni et al. (2004) relataram a presença de anticorpos anti-GAD65 alta titulação até a idade de 24 meses em dois recém-nascidos assintomáticos de uma mulher com síndrome de dura pessoa. Como as crianças não foram amamentadas, os anticorpos foram presumivelmente adquiridos pela transferência transplacentária passiva para a corrente sanguínea das crianças. Os autores sugeriram que os anticorpos não passar a barreira hemato-encefálica em lactentes, e, assim, não foram capazes de atacar o antigénio putativa, os neurónios GABAérgicos no SNC. As crianças permaneceram sem sintomas em idades de 6 e 8 anos. Nemni et al. (2004) observou que até 40% dos pacientes com SPS não possuem anticorpos anti-GAD65, e concluíram que outros co-factores são necessários para o desenvolvimento do distúrbio. Usando a estimulação transcraniana magnética, Koerner et ai. (2004) demonstraram que os pacientes não tratados com SPS ou PER tinha melhorado significativamente córtex excitabilidade do motor em comparação com os pacientes ou controles tratados. Excitabilidade do córtex motor foi mais reforçada em pacientes com anticorpos anti-GAD e correlacionados com os níveis de anticorpos no LCR. Os resultados apoiaram uma perturbação da intrínseca neurotransmissão GABAérgica cortical em SPS e PER. Em uma avaliação neuropsicológica de 10 pacientes com SPS, Ameli et al. (2005) concluíram que os sintomas de medo, ansiedade e fobia eram realistas e secundário para os sintomas da SPS e não devido a inerentes neuroses fóbicas primários. Economides e Horton (2005) relataram uma mulher de 38 anos de idade, com SPS e anti-GAD65 anticorpos que tinham anormalidades de movimento dos olhos, além de rigidez muscular e ataxia. Resultados Oculomotores incluído-holding olhar nistagmo, abdução limitada, desalinhamento ocular, exercício suave deficiente, e iniciação sacádica prejudicada. Não houve evidência de miastenia grave (MG; 254200 ). Economides e Horton (2005) sugeriu que as anormalidades do oculomotor foram manifestação primária de SPS, talvez relacionada com a depleção de GABA. Hutchinson et al. (2008) relataram um homem de 54 anos de idade, com quadro clínico de PERM associados com auto-anticorpos séricos para o receptor de glicina subunidade alfa-1 (GLRA1; 138491 ). Não houve evidência de malignidade. O curso clínico foi progressiva, começando com sensação de formigamento e empurrões violentos espontâneas dos membros e tronco. Mais tarde, ele desenvolveu ptose, paralisia olhar horizontal, fraqueza facial, rigidez da coluna vertebral, e dificuldade para caminhar. Terapia imunossupressora agressiva resultou em uma melhora significativa. Os autores notaram que a mutação no gene resultam em GLRA1 hiperecplexia hereditária ( 149400 ), que é caracterizada por uma resposta excessiva de sobressalto. Hutchinson et al. (2008) postulou que os anticorpos anti-GLRA1 pode perturbar inibição glicinérgica no tronco cerebral ea medula espinhal. Síndrome Stiff-Person como uma síndrome paraneoplásica Folli et al. (1993) relataram 3 mulheres não relacionados com SPS e ductal cancro da mama que tinham auto-anticorpos no plasma e CSF de uma proteína citosólica de 128 kD, concentrada nas sinapses no sistema nervoso central. Nenhuma das mulheres tinham anticorpos anti-GAD65 medidos por diferentes métodos. Os auto-anticorpos contra a proteína de 128 kDa não foram detectados em pacientes de controle com SPS sem cancro da mama ou em pacientes com câncer que não têm SPS. Dois dos pacientes apresentaram quadro clínico com SPS envolvendo a musculatura proximal de membros e ausência de rigidez do tronco; sintomas desapareceram após o tratamento do câncer em um paciente, enquanto o outro paciente apresentou deterioração com o envolvimento do tronco. O terceiro paciente tinha envolvimento perna e opistótono, com melhora após o tratamento do câncer. Wessig et al. (2003) relataram uma mulher de 71 anos com carcinoma ductal invasivo e uma síndrome de dura pessoa paraneoplásica caracterizada pela rigidez no braço direito, andar rígido e instável, e aumento da sudorese. Os auto-anticorpos para amphiphysin ( 600418 ), uma proteína de 128 kD, foram detectadas no soro e no CSF do paciente, e o paciente respondeu temporariamente a plasmaferese. Estudos post-mortem detectados anticorpos anti-amphiphysin no parênquima do SNC, sugerindo um papel patogénico. Butler et al. (2000) identificaram anticorpos de alta titulação contra gefirina (GPH; 603.930 ) em um paciente com câncer de mediastino e características clínicas da síndrome de stiff-man. Seus resultados forneceram evidências de uma ligação entre a auto-imunidade contra componentes de sinapses inibitórias e condições neurológicas caracterizadas por rigidez crônica e espasmos. Murinson e Guarnaccia (2008) avaliaram 11 pacientes com SPS e amphiphysin auto-anticorpos. Todos eram mulheres, 10 dos 11 tiveram câncer de mama, e nenhum deles tinha diabetes. Os doentes tinham uma idade mais avançada no início e tendem a ter uma maior freqüência de envolvimento cervical e no braço com um padrão de distribuição mais ampla de rigidez em comparação com 112 pacientes SPS com anticorpos anti-GAD. Quatro pacientes apresentaram uma resposta favorável ao tratamento com esteróides, e 3 de 5 apresentaram melhora acentuada após a excisão do tumor e quimioterapia. Os resultados sugeriram que amphiphysin SPS associado-anticorpo é distinto do GAD SPS associado-anticorpo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gestão Clínica | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Amato et al. (1994) usou a imunoglobulina intravenosa para o tratamento de 3 pacientes com síndrome de dura homem esporádica e anticorpos séricos detectáveis de GAD. Todos os três pacientes apresentaram melhora subjetiva e objetiva. Dalakas et al. (2001) fizeram um estudo com 16 pacientes que tiveram síndrome de dura pessoa e anticorpos anti-GAD65 controle. Os pacientes receberam imunoglobulina intravenosa, o que foi bem tolerado e eficaz. Em uma mulher com síndrome de dura pessoa, Ruegg et al. (2004) relataram o tratamento bem sucedido com o levetiracetam, uma droga anti-epiléptica que facilita a transmissão GABAérgica no sistema nervoso central. O tratamento resolvido principalmente aumentando e espasmos dolorosos paroxística e foi eficaz durante 2 anos de follow-up. Hattan et al. (2008) relataram o sucesso do tratamento do SPS com baixas doses de propofol por via intravenosa em um paciente do sexo feminino de 70 anos de idade. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Patogênese | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Usando espectroscopia de MR, Levy et al. (2005) descobriram que 8 pacientes com SPS diminuiu os níveis de GABA no córtex sensorimotor em comparação com 16 controlos. Dois pacientes com SPS graves que estavam acamados ou em cadeira de rodas tiveram reduções mais significativas em GABA (32 e 52% a menos do que os controles) do que os outros pacientes. Nenhum dos pacientes apresentaram alterações estruturais na imagiologia cerebral. Os resultados foram consistentes com a função GABAérgica diminuída, resultando em comprometimento da neurotransmissão inibitória. Sommer et al. (2005) demonstraram que a injecção intraperitoneal de plasma de anticorpos IgG anti-amphiphysin purificados a partir de um paciente com paraneoplásico SPS ( Wessig et al., 2003 ) em ratos fêmea resultou em rigidez, dependente da dose, com espasmos assemelhando SPS humano. Análise do cérebro e da medula espinal demonstraram que os anticorpos IgG humanos tinham atravessado a barreira sangue-cérebro em animais sintomáticos. Os resultados mostraram que a transferência passiva de anticorpos IgG foram suficientes para causar a doença nos animais, o que sugere que os anticorpos anti-amphiphysin são patogênicas em paraneoplastic SPS. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Modelo Animal | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gilbert et al. (2006) propôs que o rato mutante 'hipertônica' (hyrt) é um modelo para a síndrome de stiff-man. Eles mostraram que o gene responsável pelo fenótipo hyrt é que a proteína que codifica o tráfico, de ligação a cinesina 1 (TRAK1; 608.112 ). Hyrt ratinhos mutantes têm níveis muito mais baixos de GABA (A) nos receptores do SNC, particularmente os neurónios motores inferiores, do que os ratinhos de tipo selvagem, indicando que a hipertonicidade dos mutantes é susceptível de ser causada por deficiências na inibição mediada pelo GABA de neurónios motores. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Referências | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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PARCERIAS
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