PORFIRIAS AGUDAS – CONDUTAS NA CRISE AGUDA

PORFIRIAS AGUDAS – CONDUTAS NA CRISE AGUDA

 

                     As porfirias agudas constituem um complexo grupo de doenças hereditárias metabólicas de caráter autossômico dominante. As doenças hereditárias metabólicas, também conhecidas como erros inatos do metabolismo (EIM), constituem um grupo heterogêneo de defeitos genéticos que afetam a síntese, degradação, processamento e transporte de moléculas no organismo. A maioria dos EIM é de herança recessiva, ou seja, é preciso que existam dois genes mutados para ocasionar a doença; no caso das porfirias agudas, a presença de um gene mutante já pode ocasionar em sintomas clínicos,  embora saibamos que, por exemplo, no caso da porfiria aguda intermitente (PAI),  cerca de 70% dos pacientes com a mutação presente não manifestam sinais da doença, o que sugere que outros fatores – como os ambientais – também são responsáveis pelo deflagrar da “crise porfirica”. A única porfiria aguda que não é de herança dominante é a rara deficiência de ALA desidratase, com poucos casos descritos no mundo. Apenas duas porfirias agudas têm sintomas de pele, o que causa confusão em muitos clínicos com a porfiria cutânea tarda (PCT) – no entanto, as lesões de pele nas porfirias agudas são muito diferentes da PCT e são geralmente caracterizadas por aparecimento de pequenas vesículas em áreas fotoexpostas.

                   As manifestações clínicas das porfirias agudas decorrem dos distúrbios na via biossintética do heme, causados por deficiência de enzimas que deveriam funcionar na rota metabólica dessa substância. Em decorrência disso, surgem metabólitos tóxicos, responsáveis pelos sintomas característicos desse grupo de doenças. Essas manifestações usualmente envolvem o sistema nervoso periférico e o central, causando alterações comportamentais, dor visceral, neuropatia motora com paralisia da musculatura esquelética e crises convulsivas. Há vários sinais clínicos que devem levar o médico a pensar em crise de porfiria: dor abdominal, alteração da cor da urina, mudança no ritmo intestinal, déficit motor ou sensitivo-motor, vômitos, alteração do nível de consciência ou confusão mental, crises convulsivas, quadros disautonômicos cardio-vasculares e distúrbios psiquiátricos. Diante desses sintomas, é fundamental se realizar os testes bioquímicos no paciente.

           O diagnóstico bioquímico das porfirias agudas baseia-se na excreção urinária elevada dos precursores das porfirinas ácido delta-aminolevulínico e porfobilinogênio, além do aumento de porfirinas plasmáticas. Deve-se lembrar que o exame mais importante para confirmar-se o “estado de crise” não é a quantificação das porfirinas plasmáticas ou urinárias, mas sim o aumento do ácido delta-aminolevulínico (que estará aumentado em todas as formas de porfiria aguda)  e a quantificação do porfobilionogênio. O aumento das porfirinas, embora usual na descompensação do paciente com porfiria, pode ou não ser constatado em uma crise aguda. A pesquisa de porfobilinogênio pode ser feita como um teste rápido de grande sensibilidade para se verificar se um paciente está em crise aguda.   

            Recomenda-se que os pacientes, em vigência de alterações sugestivas de aumento dos metabólitos causadores da porfiria, façam uso de infusão endovenosa lenta de glicose de 300-400g/dia , cujo efeito consiste na inibição da  enzima ALA sintetase e assim diminuir a produção dos metabólitos tóxicos que se acumulariam nos passos subseqüentes da cadeia metabólica. Essa infusão pode ser feita em ambiente hospitalar e, após a mesma, estando o paciente em bom estado geral, sem fraqueza motora ou sinais disautonômicos significativos, é possível continuar a reposição da glicose em sua casa,  procurando-se incrementar o aporte calórico com 200g via oral e realização de dieta rica em carboidratos.

            Para pacientes com sintomas crônicos ou com sinais de neuropatia motora, é imprescindível o uso da hematina (3-4mg/kg/dia). A hematina serviria como bloqueador bioquímico da via metabólica, produzindo-se um feedback negativo no fígado, evitando-se, assim,  o aumento dos precursores do heme. Em uma situação de crise aguda de porfiria, não responsiva à infusão de glicose com a concomitante reposição oral, o a hematina torna-se uma medicação essencial  para o tratamento do paciente. O conhecimento do clínico dos sintomas que indiquem piora da crise – como fraqueza muscular e piora da disautonomia – é crucial para que se administre a hematina em tempo hábil.

         O tratamento das dores abdominais deve ser feito com medicações não-porfirinogênicas (vide lista de drogas seguras e inseguras na porfiria aguda no apêndice) como a clorpromazina (Amplictil) ou outros fenotiazínicos (que atuam provavelmente através da inibição da atividade autonômica). Essas medicações são eficientes também no combate a outros sintomas que podem estar associados a uma crise aguda ou descompensação metabólica decorrente do aumento das porfirias como ansiedade, náuseas e  vômitos.

              O quadro álgico também é efetivamente combatido com o uso de narcóticos como codeína, meperidina ou morfina. A hiperatividade adrenérgica (manifestada na hipertensão e na taquicardia) pode estar presente durante uma descompensação e é controlada com bloqueadores beta-adrenérgicos (propranolol) . Deve-se lembrar de fazer controle regular da pressão arterial e da freqüência cardíaca do paciente porfírico durante o período da crise ao menos de 8 em 8 horas. Ansiedade e insônia podem ser tratadas com lorazepan e hidrato de cloral. A lactulose e a neostigmina podem ser usadas nos casos paciente com obstipação mais grave. Por último, deve-se lembrar de  dosar sódio, potássio e magnésio – evitando-se a todo custo a hiponatremia que pode levar a crises convulsivas no paciente porfírico.

               Embora ainda controverso, o uso via oral da cimetidina , quando o tratamento com a hematina não estiver disponível,   na dose de 400mg ( duas vezes ao dia)  aparenta ser útil em crises de porfiria por inibição da rota metabólica da P-450 , podendo evitar o stress hepático que leva ao aumento dos precursores do heme . Durante a crise aguda, pode-se usar dose de ataque de 300mg, IV, durante 3 a 4 dias, uma vez ao dia , com lenta infusão (8 horas).  Não sendo possível o uso IV, há a possibilidade de administração via oral, na dose de 400 a 800mg enquanto o paciente estiver em crise.

 

 

 

Charles Marques Lourenço

CRM 110991 - Médico Geneticista

Imunodeficiência Comum Variável (ICV)

A Imunodeficiência Comum Variável (ICV) é uma síndrome de imunodeficiência heterogênea caracterizada por hipogamaglobulinemia de início tardio, infecções bacterianas de repetição e várias anormalidades imunológicas, incluindo uma inci-dência aumentada de doenças auto-imunes e ma-lignidade¹. Esta é uma síndrome rara, com uma prevalência estimada de 1:50.000 até 1:200.000 na população geral^2,3.

A presença de uma produção deficitária de an-ticorpos e de infecções piogênicas de repetição, que melhoram sensivelmente após a reposição com imunoglobulinas, são características comuns aos pacientes com ICV⁴. Estes pacientes repre-sentam um grupo heterogêneo tanto do ponto de vista clínico, assim como imunológico^5,6.

A causa da ICV ainda é desconhecida. Além da deficiência de linfócitos B, a ICV é associada a várias outras anormalidades imunológicas. Alte-rações no número e proporção de leucócitos; res-postas proliferativas linfocitárias diminuídas à es-timulação com antígenos e mitógenos; produção alterada de citocinas; alteração de expressão de moléculas de adesão e aumento da atividade su-pressora linfocitária são alguns dos mecanismos fisiopatológicos demonstrados^6-10.

Os pacientes com ICV apresentam quadro clí-nico similar à agamaglobulinemia ligada ao cro-mossomo X; geralmente com infecções sinusais e pulmonares de repetição, na maioria das vezes causadas pelo S. pneumoniae e H. influenzae. Estas infecções são o resultado da deficiência na produção de anticorpos (especificamente IgG). Ao contrário da agamaglobulinemia ligada ao X, os pacientes com ICV habitualmente tornam-se sintomáticos na segunda ou terceira década da vi-da^11,12, com prevalência semelhante entre homens e mulheres⁴.

A imunidade celular pode estar preservada ou diminuída⁶. A proteção contra infecções oportu-nistas virais e fúngicas é geralmente adequada. No entanto, vários indícios de deficiência celular existem: a incidência de infecções virais do tipo herpes zóster ocorre em cerca de um quinto dos pacientes com ICV e infecções graves por cito-megalovírus(CMV) foram descritas^13,14.

Pacientes com ICV freqüentemente desenvol-vem doenças linfoproliferativas heterogêneas, va-riando de distúrbios benignos como esplenomega-lia ou linfadenopatia difusa até uma incidência de linfoma 30 vezes maior do que a da população geral¹⁵. A presença de hiperplasia linfóide atípica reacional nestes pacientes torna necessário, por vezes, estudos imunohistoquímicos que mostram uma mistura de células B e T, para diferenciá-la de um linfoma¹

A Imunodeficiência comum variável (CVID) é uma enfermidade que acomete um grupo heterogêneo de pacientes em qualquer fase da vida, embora seja mais comum no

adulto jovem. Os pacientes apresentam níveis séricos de imunoglobulinas abaixo de 300 mg/dL e resposta deficiente

Esta deficiência afeta em igual proporção indivíduos do sexo masculino e feminino,

tendo padrão de distribuição tanto esporádico quanto familiar3,4.Diferentes pesquisas demonstraram que esta enfermidade  acomete um em cada 10.000-50.000 nascidos vivos,

com prevalência de dois para cada 100.000 habitantes na população adulta e de três para cada 100.000 em crianças na Suécia, um para cada 100.000 na Dinamarca e 0,5

para cada 1.000.000 no Japão5,6. O primeiro relato de hipogamaglobulinemia provém da

década de 507 sendo posteriormente confirmado por Rosecan et al em 19558, e por Wall e Saslaw em 19559. A terminologia “imunodeficiência comum variável” foi descrita

primeiramente por Douglas e Geha em 1974, em duas publicações distintas10,11. O fato dos sintomas surgirem tardiamente fez com que esta doença também fosse conhecida

como hipogamaglobulinemia de início tardio ou adquirida3,4,12- 4.

A hipogamaglobulinemia e as infecções por bactérias encapsuladas constituem as características mais marcantes da CVID. Os pacientes que apresentam estes sintomas têm

disfunções predominantemente da resposta humoral, porém um subgrupo deles com disfunções na resposta celular  tem sido descrito. Tais pacientes podem apresentar resposta  linfoproliferativa diminuída contra antígenos e mitógenos; produção alterada de citocinas; defeitos na expressão de moléculas de adesão e atividade supressora linfocitária2,12,13,15- 17, deste modo, as infecções por fungos, bactérias intracelulares e protozoários tornam-se as patologias ais evidentes.

Pacientes com CVID geralmente possuem expressão normal de receptores de superfície específicos em linfócitos de sangue periférico e/ou tecidos linfóides. Essas células são capazes de reconhecer e proliferar mediante estimula-

 

 

Rev. bras. alerg. imunopatol.

 

 

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10

 

 

ção antigênica ou mitógenos in vitro. As células B, em sua

 

 

maioria, são incapazes de se diferenciar em células produtoras

de anticorpos e sintetizar quantidades de imunoglobulinas

que se equiparem às encontrados no soro de pessoas

normais, estando muitas vezes acompanhada de

resposta anormal a protocolos de imunização contra antígenos

 

protéicos e polissacarídeos4,18.

 

 

Alterações gastrintestinais, manifestações autoimunes e

neoplasias ocorrem em freqüência maior que o esperado

na população em geral, desenvolvendo-se em pacientes

 

com evolução da doença superior a dez anos18,19. Evidências

 

 

de transmissão autossômica recessiva, infecção pelo

vírus Epstein-Barr (EBV) em indivíduos geneticamente predispostos,

 

ou deficiência de C2 foram descritos nesses pacientes13,20,21.

 

 

Casos sem evidência de transmissão familiar

ou infecciosa têm sido relatados, e a utilização de sais de

ouro e glicocorticóides pode induzir o aparecimento de um

quadro persistente de hipogamaglobulinemia, enquanto a

utilização de sulfasalazina, carbamazepina e difenil-hidantoína

 

podem induzir um quadro similar, porém transitório2,13.

 

 

Antes da conclusão do diagnóstico de CVID é necessário

eliminar a presença de possíveis fatores ambientais indutores

de hipogamaglobulinemia além da exclusão de outras

síndromes com características semelhantes como agamaglobulinemia

ligada ao cromossomo X (XLA), síndrome da

 

hiper-IgM22, síndrome de Duncan23, síndrome de Good24,25,

 

 

linfoma e leucemia, sobretudo em adultos.

 

Manifestações clínicas

 

Enfermidades infecciosas

 

 

 

Pacientes com síndromes de imunodeficiência acompanhada

de hipogamaglobulinemia possuem risco aumentado

de desenvolverem infecções do trato respiratório, otite média

ou gastrenterite. Os patógenos mais comuns responsáveis

 

por estes quadros são Streptococcus pneumoniae e

Haemophilus influenza em infecções respiratórias; Campylobacter

jejuni, Cândida albicans, rotavírus e Giardia lamblia

em infecções do trato gastrintestinal1,2,4,12,19.

 

 

Pacientes com CVID apresentam infecções por bactérias

 

encapsuladas como Staphylococcus aureus, Streptococcus

pneumoniae, Haemophylus influenzae, Pseudomonas aeruginosa

e Branhamella catarrhalis18,19,26 levando a formação

 

 

de abscessos que podem contribuir para o surgimento

de septicemia. A maioria das infecções nestes pacientes

apresenta-se como otite média, sinusite aguda ou crônica

e pneumonia, freqüentemente a derrame pleural. A evolução

deste quadro pulmonar pode levar ao surgimento de

bronquite crônica, enfisema pulmonar, bronquiectasia e fibrose

 

pulmonar1-4,12,14,18,19.

Pacientes com CVID podem apresentar artrite por Mycoplasma

homini, M. pneumoniae, M. salivarium.e Ureaplasma

urealyticum, causando poliartropatia grave acompanhada

 

 

de artrite com envolvimento de tecidos moles ao

 

redor de articulações2. O comprometimento articular pode

 

 

ser a primeira manifestação da doença ou aparecer no curso

 

da mesma na forma de artralgia, artrite séptica ou asséptica12,13.

 

 

A artrite séptica em alguns pacientes está associada

 

com Mycoplasma spp., e a artrite asséptica apresenta

 

 

caráter poliarticular crônico, envolvendo médias e

grandes articulações, caráter erosivo e ausência de fator

reumatóide, embora tenham sido descritos casos de poliartrite

deformante não erosiva ou associação com o fator

 

reumatóide27,28.

 

 

Os principais agentes infecciosos causadores de diarréia

 

são a Giardia lamblia e o Campylobacter enteritis2-4,12,19,

embora existam relatos de infecção por Entamoeba histolitica,

 

 

 

Endolimax nana, Strongyloides stercolaris, Trichuris

 

 

trichiura, Ascaris lumbricoides e Enterobius vermicularis13,29,30.

 

 

Também infecções intestinais por enterovírus

como ecovírus, coxsackievírus ou poliovírus, podem acometer

estes pacientes, podendo levar ao surgimento de

meningoencefalite e dermatomiosite. Além da enterite

 

causada pelo Campylobacter jejuni, este agente foi implicado

no surgimento de aborto de repetição31. A literatura

 

 

descreve casos de poliomielite paralítica pela utilização de

vacina viva atenuada com o vírus da poliomielite, acompanhada

de eliminação do patógeno pelas fezes por longos

 

períodos2.

 

 

 

 

Doenças auto-imunes

 

 

 

Um terço dos pacientes com CVID apresentam enfermidade

auto-imune, como lúpus eritematoso sistêmico, anemia

hemolítica auto-imune, púrpura trombocitopênica idiopática,

tireoidite, doença de Basedow-Graves, dermatomiosite,

artrite reumatóide e anemia perniciosa. Cerca de 1%

dos pacientes desenvolvem enfermidade auto-imune do

sistema nervoso central como neuropatia sensorial periférica

 

ou síndrome de Guillain Barré2,3,19,26. As doenças auto-imunes

 

 

podem acometer os portadores da imunodeficiência

bem como seus familiares, sugerindo o caráter hereditário

destas doenças em associação com CVID, além do fato das

 

mulheres apresentarem maior predisposição a essas manifestações1,7,19,32.

 

 

Em função da alta prevalência de anticorpos

contra IgA em pacientes com CVID, e pela observação

que mães deficientes em IgA podem transmitir a doença

através de anticorpos contra IgA, Webster e Hammarstroem

 

sugeriram que a CVID seja uma doença autoimune33.

 

 

Doença granulomatosa pode acometer até 20% dos pacientes,

usualmente acompanhada de esplenomegalia e/ou

linfoadenopatia. Os órgãos mais acometidos são fígado,

baço, pulmão e rins. Em menor proporção ocorre o comprometimento

dos olhos, cérebro, coração e pele. Vinte por

cento dos pacientes com granuloma apresentam aumento

dos níveis séricos de fosfatase alcalina, hipertensão portal,

varizes esofagianas e cirrose hepática em um período de

evolução da doença superior a 25 anos. Histologicamente,

 

estes granulomas não caseosos são indistinguíveis da sarcoidose2,14,26.

 

 

Cerca de 10% dos pacientes desenvolvem

fibrose pulmonar acompanhada de granuloma e aumento

de tamanho dos linfonodos mediastínicos em 50% dos

 

casos34.

 

 

 

 

Neoplasias

 

 

 

Pacientes com CVID podem desenvolver doença linfoproliferativa,

como esplenomegalia ou linfoadenopatia, e

incidência de linfoma é 300 vezes maior do que a população

geral, muitos relacionados à infecção prévia pelo EBV

ou retrovírus. Outros podem apresentar linfoma do tipo

 

não Hodgkin, embora alguns apresentem a forma de Hodgkin1-

4,12,35.

 

 

Nestes pacientes, existe um risco 50 vezes superior que

a média da população para o desenvolvimento de câncer

 

gástrico, e alta freqüência de acloridria35, o que sugere que

 

 

o mesmo seja resultado da ação conjunta de fatores ambientais

e predisposição genética. Inúmeras alterações de

 

genes supressores de tumor têm sido descritas36. Mutação

pontual em p53 tem sido descrita não apenas em pacientes

 

 

com câncer gástrico, mas também em lesões pré-cancerosas.

 

Existem evidências de que a presença de Helicobacter

pylori causa gastrite crônica e adenocarcinoma gástrico. A

presença de H. pylori em pacientes com CVID tratados com

 

 

IVIG não demonstrou qualquer impacto na prevenção do

 

surgimento de atrofia gástrica37. A partir destes estudos,

 

 

pela observação de alterações histológicas e genéticas na

mucosa gástrica de pacientes com CVID, somada a presença

 

de H. pylori, acredita-se que a ação conjunta destes fatores

 

 

seja capaz de levar ao surgimento de câncer gástrico

 

nesses pacientes38.

 

 

Afora estes fenômenos, são relatadas neoplasias de origem

linfo-hematopoiética ou epitelial gastrintestinal e

 

CVID Rev. bras. alerg. imunopatol. – Vol. 31, Nº 1, 2008 11

 

 

genital induzidas por infecções persistentes por vírus

oncogênicos como HHV-4, HHV-2, HTLV-1, HTLV-2 e HPV-

 

161-4,12,23,35.