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Epilepsia mioclônica de Unverricht e Lundborg

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque a epilepsia mioclônica de Unverricht e Lundborg (ULD, ou EPM1) é causada por mutação no gene cistatina B (CSTB; 601145 ) no cromossomo 21q22.

Descrição

Epilepsia mioclônica de Unverricht e Lundborg é uma doença autossômica recessiva, caracterizada pelo aparecimento de neurodegeneração entre 6 e 13 anos de idade. Embora seja considerado um epilepsia mioclônica progressiva, ela difere de outras formas em que é parece ser progressiva só na adolescência, com dramático agravamento da mioclonia e ataxia nos primeiros seis anos após o início. A doença se estabilize no início da idade adulta, e mioclonias e ataxia pode até melhorar, e não há o mínimo de declínio cognitivo (resumo por Ramachandran et al., 2009 ). Heterogeneidade genética de Progressive Epilepsia Mioclônica Progressive epilepsia mioclônica refere-se a uma heterogeneidade clínica e geneticamente grupo de doenças neurodegenerativas, geralmente com sintomas debilitantes, embora gravidade varia. Ver também EPM1B ( 612437 ), causada por uma mutação no gene PRICKLE1 ( 608500 ); doença Lafora (EPM2A / B; 254780 ), causada por uma mutação em um ou outro do EPM2A ( 607,566 ) ou a NHLRC1 ( 608072 ) gene; EPM3 ( 611726 ) , causada por uma mutação no gene KCTD7 (611725); EPM4 ( 254900 ), causada por uma mutação no gene SCARB2 ( 602257 ); EPM5 ( 613832 ), causada por uma mutação no gene PRICKLE2 ( 608,501 ), e EPM6 ( 614018 ), causada por uma mutação no gene GOSR2 ( 604027 ). Outras doenças caracterizadas por epilepsia mioclónica progressiva incluem os Lipofuscinoses Ceróides (ver, por exemplo, CLN1; 256730 ); sialidose ( 256550 ); MERFF ( 545000 ), e DRPLA ( 125370 ), entre outros (avaliações de Ramachandran et al., 2009 e Mendonça de Siqueira, 2010 ).

Características Clínicas

Unverricht ( 1891 , 1895 ) e Lundborg (1903) relatada pela primeira vez um tipo de epilepsia mioclônica progressiva comum na Finlândia. O início da doença ocorreu em torno da idade de 10 anos, e foi caracterizada por mioclonia progressiva resultando em incapacidade, mas a deterioração mental de grau leve. Os estudos histológicos do cérebro mostraram mudanças 'degenerativas' sem corpos de inclusão. Gravidade e sobrevivência eram variáveis ​​( Norio e Koskiniemi de 1979 ). Eldridge et al. ( 1981 , 1983 ) a que se refere a este transtorno como o "tipo Báltico" da epilepsia mioclônica porque as descrições primeiro por Unverricht e depois por Lundborg estavam em famílias de Estónia e Oriental Suécia e os pacientes subseqüentes foram encontrados na Finlândia. Eldridge et al. (1983) encontraram 15 famílias nos Estados Unidos. Os 27 membros afetados teve os seguintes recursos a partir de cerca de 10 anos de idade: estímulo-e mioclonia e ocasionalmente violento foto-sensível, geralmente pior ao acordar; crises tônico-clônicas generalizadas, por vezes associados a ataques de ausência, e sensível à luz, geralmente síncrona descargas, pico e de ondas no EEG que precederam as manifestações clínicas. A necrópsia mostrou acentuada perda de células de Purkinje do cerebelo, mas não corpos de inclusão. Fenitoína foi associado com motora progressiva e deterioração intelectual, ataxia marcada, e até mesmo a morte. O tratamento com ácido valpróico foi associada com melhora acentuada. Ao contrário da epilepsia mioclônica com corpos de Lafora, inteligência desta forma foi pouco afetada e sintomas psicóticos não foram encontrados. Além disso, a doença do corpo de Lafora é invariavelmente fatal. Kyllerman et al. (1991) descreveu quatro irmãos que demonstraram uma fase subclínica desta doença com a idade de 9 a 11 anos, com apagões visuais e poliponta eletroencefalograma (EEG) a atividade em fotostimulação; um estágio mioclônica precoce na idade de 12 a 15 anos, com o aumento segmentar, mioclonia sensível ao estímulo, ocasionais noturno mioclónicos acúmulo convulsões "em cascata", retardando de EEG alfa-atividade, episódicos 4-6 Hz ondas agudas bilaterais e polyspikes com mioclonia sobre fotostimulação, e uma fase myoclonic incapacitante com a idade de 16 aos 18 anos, com mioclonia generalizada periódica, crises noturnas mioclónicos "em cascata", ataxia, disartria, alterações mentais, dependência de cadeira de rodas intermitente, e ondas lentas contínuas EEG com polyspikes e intensa myoclonus em fotostimulação. Um dos irmãos morreu com a idade de 18 anos, sem causa aparente da morte. Conforme apontado pelo Consenso Grupo Marselha (1990) , os pacientes com síndrome de Ramsay Hunt ( 159700 ) não pode ser distinguido clinicamente de pacientes com doença Unverricht-Lundborg. Estudos de ligação pode ajudar a determinar se esse distúrbio é causado por mutações no mesmo locus. Cochius et al. (1994), descrita pela primeira vez que uma anomalia patológica fora do sistema nervoso central em pacientes com doença Unverricht-Lundborg. Eles descobriram vacúolos ligados à membrana, com conteúdos claros em eccrine células claras e células escuras em 5 de 7 pacientes, assim como em um sib clinicamente afectados. Suor vacúolos glândula não foram vistos em biópsias de 8 pacientes com doença de Lafora. fotossensibilidade, ou seja, a precipitação de mioclonias por fotostimulação intermitente, é uma característica das epilepsias mioclônicas progressivas. Mazarib et al. (2001) descreveu uma família árabe afetada em que fotossensibilidade estava ausente. Mascalchi et al. (2002) realizaram ressonância magnética de próton e MRS em 10 pacientes com geneticamente confirmada EPM1 e encontraram perda significativa de massa do pontis base, medula e hemisférios cerebelares, bem como atrofia cerebral leve, em comparação com 20 controles saudáveis. Os resultados diferem em alguns aspectos críticos daqueles em atrofia olivopontocerebelosa. Mascalchi et al. (2002) concluíram que os resultados suportam a hipótese de que a doença resulta de um controle inibitório diminuição do córtex cerebral de tronco cerebral e cerebelo através do circuito tálamo-cortical. Canafoglia et al. (2004) encontraram diferentes perfis eletrofisiológicos representando sensório-motora do córtex hiperexcitabilidade em 8 pacientes com doença de Lafora (faixa etária de 14 a 27 anos) e 10 pacientes com doença Unverricht-Lundborg (faixa etária de 25 a 62 anos). Em geral, os pacientes ULD tinha um curso quasistationary doença, as crises raras e deficiência mental pouco ou nenhum, enquanto que os pacientes com doença de Lafora teve convulsões recorrentes e piora do estado mental. Pacientes com ULD teve myoclonus ação proeminentes claramente desencadeadas por movimentos voluntários. Pacientes com doença de Lafora experimentado mioclonias espontâneo associado a paroxismos de EEG claras com mioclonia de ação apenas pequenas. Embora ambos os grupos tinham aumentado ou somatossensorial gigante potenciais evocados, o padrão no grupo Lafora era consistente com uma distorção do circuito cortical. Pacientes com ULD tinha melhorado reflexos de ciclo longo com muito breves momentos de revezamento corticais. Os resultados eram consistentes com um loop ou subcortical cortical aberrante, possivelmente curto-cortando o córtex somatosensorial, que pode estar envolvida na geração de mioclonia acção proeminente que caracteriza Detector. Pacientes com doença de Lafora variaram vezes relé corticais e atrasou e facilitação prolongada como evidenciado por hiperexcitabilidade sustentado do córtex sensório-motor em resposta a estímulos aferentes. Os resultados foram consistentes com uma deficiência de mecanismos inibitórios na doença de Lafora.

Herança

Noad e Lance (1960) descreveu a epilepsia mioclônica com ataxia cerebelar em vários filhos de uma união de primos em primeiro grau, uma vez removidos, indicando herança autossômica recessiva.

Gestão Clínica

Pennacchio et al. (1996) afirmou que, mesmo em casos crônicos e graves, os pacientes com EPM1 espectáculo marcado melhora quando tratados com o valproato de sódio antiepiléptico, no entanto, fenitoína, outra droga que é eficaz contra algumas outras formas de epilepsia, não melhora a condição de EPM1 pacientes, mostra muitas vezes efeitos tóxicos, e, em alguns casos, é fatal. Afirmaram que a identificação de genes mutantes que codificam cistatina B em pacientes com EPM1 pode ajudar a compreensão da resposta diferencial a estas duas drogas. Além disso, este conhecimento proporciona um caminho bioquímico e alvo molecular para o tratamento de EPM1 e talvez de outras formas de epilepsia. Selwa (1999) relataram uma melhoria significativa em convulsões, tremor, discurso e deambulação em um paciente de 40 anos de idade, com Unverricht-Lundborg doença que foi dada a N-acetilcisteína, bem como outras preparações de vitaminas contendo antioxidantes. O paciente recaída quando a medicação foi suspensa, mas a melhoria foi sustentada durante a 10 meses de follow-up após a retomada do tratamento. Melhoria tinha sido relatada anteriormente em 4 irmãos tratados de forma semelhante ( Hurd et al., 1996 ). Edwards et al. (2002) encontraram baixos níveis de glutationa em um paciente com doença Unverricht-Lundborg comprovada por estudos de DNA. Os níveis de glutationa aumentou durante o tratamento com N-acetilcisteína (NAC). Este aumento foi espelhado por uma melhora nas apreensões, mas não na mioclonia ou ataxia. Três outros pacientes com doença clinicamente determinada Unverricht-Lundborg mostraram uma resposta variável e alguns efeitos colaterais notáveis ​​durante o tratamento com NAC, incluindo surdez neurossensorial. Kinrions et al. (2003) relataram que o levetiracetam, um análogo de piracetam, melhorou acentuadamente mioclonia e qualidade de vida de uma mulher de 38 anos com doença geneticamente confirmada Unverricht-Lundborg. Sua doença começou aos 13 anos e tinha progredido para deixá-la em cadeira de rodas, disártrico, e com mioclonia multifocal. O tratamento com múltiplos medicamentos haviam sido infrutíferos. Os autores citados relatórios anteriores sobre a eficácia do levetiracetam em myoclonus sintomáticos de várias etiologias.

Cartografia

Lehesjoki et al. (1991) demonstraram uma estreita ligação entre o locus EPM1 e 3 marcadores no cromossomo distal 21. Os locos BCEI ( 113.710 ) e D21S154 deu as maiores pontuações lod positivos de 5,49 e 4,25, respectivamente, em recombinação zero. O terceiro lugar, D21S112, deu um lod score de 6,91 em uma fração de recombinação de 0.034. Não há evidência de heterogeneidade foi encontrada em 12 famílias estudadas. Multiponto lod scores calculados contra um mapa fixo dos loci 3 marcador deu uma pontuação Lod score máximo de 4 pontos, de 10,08 a uma localização do gene da doença de 6,0 cm distais ao locus BCEI e 0,8 cm proximal à D21S154. Ambos os marcadores foram previamente localizadas a 21q22.3. Lehesjoki et al. (1992) refinaram a localização de EPM1 por análise de ligação entre o fenótipo da doença e 9 marcadores de DNA em 13 famílias finlandesas. A pontuação máxima multiponto LOD de 11.04 foi alcançado em D21S154/PFKL loci ( 171860 ), o qual tinha sido previamente mapeada para 21q22.3. Lehesjoki et al. (1993) reduziu a atribuição de EPM1 para um intervalo de aproximadamente 7 cm, entre D21S212 loci e CD18, através da análise de eventos cruzados em famílias multiplex. Eles refinaram a localização ainda mais, aplicando ligação mapeamento desequilíbrio em 38 famílias finlandesas, composta de 12 com várias crianças afetadas e 26 com uma única criança afetada. Desta forma, eles foram capazes de concluir que EPM1 reside dentro de 0,3 cm de PFKL, D21S25 e D21S154. Isto representa uma distância física susceptível de 300 kb ou menos. Numa família relatado por Eldridge et ai. (1983) , de mista ascendência italiana e irlandesa, que vivem nos Estados Unidos, Lehesjoki et al. (1993) voltou a encontrar ligação com marcadores na parte distal do cromossomo 21. Eventos Crossover na família ajudou a refinar a localização gene colocando EPM1 entre CBS ( 613.381 ) e D21S112. incerteza existe sobre a relação entre a doença Unverricht-Lundborg, também conhecido como mioclonia Báltico, Mediterrâneo e mioclonia, anteriormente considerado um subgrupo da síndrome de Ramsay Hunt. Lehesjoki et al. (1994) estudou 7 fenotipicamente homogêneas famílias mioclonia Mediterrâneo, usando marcadores de DNA da região EPM1 geneticamente definido no cromossomo 21. Nenhuma recombinação entre o fenótipo da doença e os marcadores estudados foi detectado. Dentro da região EPM1, a maior pontuação lod foi 5,07 (na teta = 0,00) para PFKL. Associação alélica significativa entre a mutação da doença e PFKL foi detectado, o que sugere um efeito fundador em myoclonus Mediterrâneo. No entanto, os dados de haplótipos a partir de 4 loci marcadores que residem a menos de 300 kb de cada um e de EPM1 sugeriu a ocorrência de mais de uma mutação. Usando desequilíbrio de ligação e recombinação de mapeamento ponto de interrupção com os pacientes EPM1 finlandês, Pennacchio et al. (1996) refinada a localização do gene EPM1 a uma região entre os marcadores D21S2040 e D21S1259. Esta região foi totalmente englobado em um 750-kb contig clone bacteriano gerado pela seqüência marcado mapeamento conteúdo do site e andar. Um mapa de restrição pormenorizado do contig determinado que a distância entre os marcadores de ADN que definem os limites de EPM1 era cerca de 175 kb.

Heterogeneidade

Carr et al. (2007) relataram 2 grandes famílias da província do Cabo Ocidental da África do Sul com crises tônico-clônicas generalizadas e mioclonia. A idade média de início era de 20 anos (intervalo de 13 a 31). Mioclonia predominantemente afetado o tronco e membros superiores, mas também foi observada nos membros inferiores. Tremor mão tornou-se evidente na exploração postura. As características adicionais incluíram nistagmo, perseguição anormal, disartria, hiperreflexia, ataxia cerebelar e atrofia cerebelar. Um número de pacientes também apresentaram declínio cognitivo progressivo, resultando em demência em alguns. Estudos de EEG foram anormal na maioria dos pacientes, com poliponta e actividade das ondas e / ou actividade epileptogénico claro. O exame anatomopatológico de 1 paciente apresentou atrofia cerebelar e perda neuronal cerebelar. Vários pacientes morreram em seus trinta e quarenta. As famílias eram de ascendência mista, predominantemente resultantes de casamentos entre os habitantes originais da área, os Khoi-San, e os primeiros colonos de origem européia. Carr et al. (2007) observaram que o fenótipo foi mais grave e mostrou o início mais cedo do que de adultos epilepsia mioclônica familiar típico (FAME1; 601.068 ). O fenótipo também foi progressiva, caindo dentro do espectro das epilepsias mioclônicas progressivas. A análise de ligação excluídos FAME1 e FAME2 ( 607.876 ). Striano et al. (2008) comentou que o fenótipo descrito por Carr et al. (2007), foi mais severa do que normalmente observado para FAME, e sugeriu que a desordem descrito por Carr et al. (2007) como "FAME3, 'deve ser colocado dentro do grupo das epilepsias mioclônicas progressivas. Striano et al. (2008) sugeriu que o FAME designação ser reservada para familiares tremor cortical nonprogressive e epilepsia. Em uma grande família francesa com FAME, um locus designado FAME3 ( 613.608 ) foi mapeado no cromossomo 5p15 por Depienne et al. (2010) .

Genética Molecular

Pennacchio et al. (1996) utilizaram uma combinação de informação de mapeamento genético e físico para procurar sistematicamente para o gene causador da EPM1. Vários ADNc identificados com um cromossoma artificial bacteriano (BAC) clone codificava uma proteína anteriormente descrita, cistatina B ( 601145 ), um inibidor de protease de cisteína. Devido à ampla expressão do gene cistatina B em indivíduos normais e a constatação de expressão reduzida em células linfoblastóides de indivíduos afectados, Pennacchio et al. (1996), sequenciaram o gene de cistatina B (também conhecida como stefin B) a partir de indivíduos afectados e identificadas duas mutações diferentes no gene. Cistatina C (CST3; 604.312 ) é o local de mutações heterozigóticas causando hereditária angiopatia amilóide cerebral. Esta desordem de herança dominante é caracterizada pela deposição de cistatina C rico em fibras de amilóide nas artérias cerebrais afetadas. EPM1 é herdada como recessivo, e parece ser o resultado de uma diminuição nos valores de cistatina B, o que sugere diferentes mecanismos para as duas doenças. Os genes responsáveis ​​pela doença de Lafora ( 254.780 ) (EPM2A; 607.566 ) e epilepsia mioclônica juvenil ( 254770 ) mapeado para 6Q e 6p, respectivamente. A identificação de defeitos cistatina B em EPM1 sugerido que outros membros da superfamília de cistatina ou os seus substratos pode ser defeituoso nestes epilepsias relacionados. Ver 601145 para mutações pontuais no gene identificadas stefin B em pacientes com EPM1. Lafreniere et al. (1997) e Virtaneva et al. (1997) relataram um novo tipo de mutação que causa a doença, um minissatélite expansão repetida instável na região putativa do promotor do gene da ( 601145,0003 ). A mutação responsável pela maioria das pacientes EPM1 mundial. Virtaneva et al. (1997) observaram que os dados haplótipos de seu estudo eram compatíveis com uma mutação fundadora ancestral único. O comprimento da matriz de repetição diferiu entre os cromossomas e famílias, mas as mudanças no número de repetições parece ser eventos relativamente raros. Lalioti et al. (1997) identificaram seis alterações de nucleotídeos no gene CSTB em famílias EPM1 não finlandeses do norte da África e na Europa. Uma delas, uma transversão G homozigóticos para C no nucleótido 426 no exão 1, resultou numa substituição gly4-a-arg (G4R; 601145,0004 ) e foi a primeira mutação de sentido errado descrito em associação com EPM1. Modelagem molecular previu que essa substituição iria afetar gravemente o contato de cistatina B com papaína. Os 6 mutações foram encontradas em 7 dos 29 pacientes não relacionados EPM1 analisados, em homozigose no 1, e em heterozigose nos outros. Eles também encontraram uma repetição de um conjunto dodecamer (CCCCGCCCCGCG) na região não traduzida 5-prime como um polimorfismo ( 601.145,0003 ). Eles identificaram duas variantes alélicas com duas ou três cópias em tandem. A freqüência do alelo de 3 cópia foi de 66% na população caucasiana normal. Em uma elaboração sobre o seu trabalho anterior, Lalioti et al. (1997) afirmou que o mecanismo de mutação comum em EPM1 é a expansão da repetição dodecamer ( 601.145,0003 ), e considerou esta mutação a ser a fonte mais provável da doença. Um exame de 58 EPM1 alelos revelou que 50 delas continha a expansão dodecamer repetição. Além da mutação repetição expandida e os dois ou três repetições encontradas em alelos considerados normais, Lalioti et al. (1997) identificou alelos com 12 a 17 repetições, o que eles denominados 'premutational', que foram transmitidos instável à prole. Esses alelos 'premutational' não estavam ligados a um fenótipo clínico de EPM1. Lalioti et al. (1997) afirmou que não há correlação entre o número de expansões repetidas e idade de início ou a gravidade tinha sido encontrado. Antonarakis (1997) confirmou que o ponto de mutação relacionada com a EPM1 apenas no gene cistatina B encontrada em homozigose foi a substituição de ácido amino G4R . Todas as outras mutações pontuais identificadas em pacientes EPM1 foram encontrados como heterozigotos compostos com o alelo expansão da repetição de 12 pb. O alelo expansão da repetição também foi homozigoto em alguns pacientes. Antonarakis (1997) não encontrou pacientes com mutações de ponto nulo (por exemplo, um disparate, frameshift, ou sítio de splicing) no estado homozigoto, todos os pacientes tiveram EPM1 atividade genética residual. Ele propôs que homozigose para alelos nulos era ou não viável ou apresentou um fenótipo diferente.

Genética de populações

Koskiniemi et al. (1980) estimaram que mais de 100 casos em 70 sibships tinha sido identificado na Finlândia. Menos casos foram encontrados em todo o resto do mundo. A incidência na Finlândia é de cerca de 1 em 20.000. Moulard et al. (2002) afirmou que a doença Unverricht-Lundborg também é comum no Norte de África, mas menos comum na Europa ocidental. Eles realizaram um estudo de haplótipos de cromossomos doença Unverricht-Lundborg com uma expansão dodecamer repetição no gene CSTB ( 601145,0003 ), a causa mais freqüente da doença. Eles descobriram que 29 (61,7%) dos 47 pacientes da África do Norte compartilhou o mesmo haplótipo, estabelecendo, assim, um efeito fundador nesta população. Os haplótipos de 48 pacientes caucasianos da Europa ocidental foram heterogêneos.

História

Stevenson apontou, em uma discussão sobre os aspectos genéticos do estudo de Harriman e Millar (1955) , que o estudo de Lundborg é "de grande interesse histórico na genética humana. ' Dados de Lundborg foram usadas para testar a hipótese estatisticamente recessivo, a primeira destas análises, no homem. A análise estatística foi feita pela primeira vez por Weinberg (1912) e mais tarde por Bernstein (1929) . relatório do Lundborg foi um dos primeiros de herança recessiva. Ele publicou os nomes das pessoas afectadas. Quando Livro (1978) mais tarde tentou um follow-up, ele descobriu que o casamento de parentes haviam sido cuidadosamente evitada no grupo e não mais casos ocorreram. Livro (1978) sugeriram que este foi um dos primeiros e maiores ocorrências de grupo genético aconselhamento.

Modelo Animal

Um distúrbio possivelmente homólogo em bovinos Poll Hereford foi mostrado por Gundlach et al. (1988) a ter um defeito nos receptores de glicina / estricnina. Os sintomas da doença sugere uma insuficiência de medula inibição interneurônio e são semelhantes aos do envenenamento por estricnina subconvulsiva. Blocos estricnina a acção sináptica do aminoácido glicina transmissor inibitório através da interacção com o receptor de glicina pós-sináptica. O mutante mouse 'espástica "pode ​​ter um defeito similar. O gene para o 'espástica' mapas mutantes para rato cromossomo 3 ( Eicher e Lane, 1980 ). Grenningloh et al. (1990) indicou que é a forma de alfa-1 do receptor de glicina ( 138491 ), que é codificada por um autosome, enquanto que o receptor alfa-2 ( 305990 ) é ligada ao X. As características de EPM1 foram reproduzidos por ruptura direccionada do o gene B cistatina em ratinhos ( Pennacchio et al., 1998 ). Lieuallen et al. (2001) identificaram sete genes com consistentemente maiores níveis de transcrição em tecidos neurológicos de ratinhos knockout CSTB-deficientes: catepsina S ( 116845 ), C1q B de cadeia de complemento ( 120570 ), beta-2-microglobulina ( 109700 ), proteína ácida fibrilar glial ( 137780 ), apolipoproteína D ( 107740 ), fibronectina-1 ( 135.600 ), e metalotioneína II ( 156360 ). Estas proteínas são esperados para ser envolvido no aumento proteólise, a apoptose, e a activação glial. As alterações moleculares em ratinhos deficientes em CSTB eram consistentes com a patologia encontrada no modelo de ratinho.

Veja também:

Ford et al. (1951) ; Kraus-Ruppert et al. (1970) ; Lundborg (1912) ; Lundborg (1913) ; Morse (1949) ; Vogel et al. (1965)

Referências

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