SEGUNDA REUNIAO DE PLANEJAMENTO 2013 GEDR SÃO PAULO

AGRADECEMOS A PRESENÇA DE TODOS E OS NOVOS NO GRUPO
BIOMEDICA THAIS LEÃO
ANOILTON LIMA JUNIOR
GABRIELA FERREIRA
LARISSA SOUZA
BIOLOGA DUCA CURY
PROFESSORAS  ADRIANA MEIRA
GENETICISTA ISRAEL GOMY
CRIZ,SELMA,ERIKA,ANDREIA ,CASSIA
E A TODOS OS PARTICIPANTES

Síndrome de Alström

Síndrome de Alström é uma doença multissistêmica caracterizada por distrofia cone-bastonete, perda auditiva, obesidade, resistência à insulina e hiperinsulinemia, diabetes mellitus tipo 2, cardiomiopatia dilatada (CMD) e hepática progressiva e disfunção renal. Aproximadamente 450 casos foram identificados mundialmente. As características clínicas, idade de início e gravidade pode variar muito entre e dentro de famílias. A distrofia de cones vara da retina normalmente se desenvolve dentro de poucas semanas após o nascimento, os primeiros sintomas são nistagmo e photodysphoria extrema ou sensibilidade à luz. Ela é progressiva e leva à cegueira, geralmente na segunda década de vida. A maioria dos pacientes desenvolvem leve a moderada lentamente progressiva perda auditiva neurossensorial bilateral. Cardiomiopatia dilatada manifesta-se em cerca de dois terços dos pacientes, quer como crianças ou como adolescentes. Os doentes em risco de insuficiência cardíaca congestiva súbita em qualquer idade. Obesidade resistência à insulina, hiperinsulinemia e são características iniciais e consistente. Os pacientes têm características distintivas faciais (olhos fundos com um rosto arredondado, orelhas grossas, calvície precoce frontal e cabelo fino). A maioria das crianças tem características de largura, espessura, pés chatos, e curtos dedos grossos e pés sem polidactilia ou sindactilia. Lentamente, nefropatia progressiva, disfunção hepática, doença respiratória crônica, hipertrigliceridemia e hipertensão são freqüentes. A maioria dos pacientes demonstram inteligência normal, embora alguns relatórios indicam atraso no desenvolvimento psicomotor e intelectual. Síndrome de Alström é causada por mutações no ALMS1 gene e é transmitido de forma autossômica recessiva. O diagnóstico é feito com base em características clínicas observadas, geralmente sem confirmação genética. A identificação de dois alelos mutantes ou de um único mutante ALMS1 alélicas na presença de sinais clínicos típicos seriam confirmar o diagnóstico. Se os ALMS1 mutações são conhecidas, teste pré-natal em um feto em risco deve ser oferecido com o aconselhamento genético. O diagnóstico diferencial inclui síndrome de Bardet-Biedl, Biemond II síndrome, síndrome de Wolfram, síndrome de Cohen, DCM infantil esporádica, e doenças mitocondriais (ver esses termos). Não há tratamento específico, mas o diagnóstico precoce e intervenção pode moderar a progressão e melhorar a longevidade e qualidade de vida para os pacientes. Gestão deve incluir monitoramento vigilante e tratamento das manifestações clínicas emergentes. 

Alstrom síndrome é uma doença autossômica recessiva caracterizada por distrofia de cones vara progressiva levando à cegueira perda auditiva, sensorioneural, a obesidade infantil associada a hiperinsulinemia e diabetes mellitus tipo 2. Cardiomiopatia dilatada ocorre em aproximadamente 70% dos pacientes durante a infância ou adolescência. Insuficiência renal, hepática, pulmonar e disfunção urológica são frequentemente observados e fibrose sistêmica desenvolve com a idade ( Collin et al, 2002. ; . Marshall et al, 2007 ).

Características Clínicas

Embora esta doença tem muitas semelhanças (retinite pigmentosa, surdez, obesidade, e diabetes mellitus) para a síndrome de Bardet-Biedl ( 209,900 ), não há nenhum defeito mental, polidactilia, ou hipogonadismo ( Alstrom et al., 1959 ). A lesão da retina provoca nistagmo e perda precoce da visão central, em contraste com a perda de visão periférica em primeiro lugar, como em outras retinopatias pigmentares. Weinstein et al. (1969) descreveu a condição de dois irmãos com uma desordem que eles sugeriram 'se assemelha ao descrito por Alstrom e seus colegas de trabalho. " Apesar da presença de testículos pequenos e níveis elevados de gonadotrofinas urinárias, características sexuais secundárias foram normais.Achados associados foram cegueira, surdez, obesidade, e várias alterações metabólicas, incluindo a hiperuricemia e elevados de triglicérides séricos e pré-beta-lipoproteína. Warren et al. (1987) deu seguimento dos irmãos relatado por Weinstein et al. (1969) . Ambos desenvolveram manifestações de miocardiopatia dilatada em aproximadamente a mesma idade, 36 e 37 anos. Fibrose miocárdica foi demonstrada na autópsia e em biópsia miocárdica; não o suficiente na forma de doença da artéria coronária foi encontrado para explicar a doença cardíaca. Charles et al. (1990) descreveu um caso na prole de um casal de primos de primeiro grau relacionados como uma vez removidos. Connolly et al. (1991) descreveu uma menina de 11 anos de idade, de uma comunidade menonita isolado em British Columbia, que, além de ter retinopatia pigmentar, surdez neurossensorial, obesidade, diabetes mellitus tipo II, hiperlipidemia e acantose nigricans, desenvolveu hepatite crônica ativa no idade de 8 anos. Este distúrbio é invulgarmente frequente entre os acadianos franceses, tanto os que vivem em Yarmouth County, Nova Escócia, e em Louisiana, onde a síndrome pode ter sido confundida com síndrome de Bardet-Biedl. Veja mais tarde para uma descrição de casos Acadian ( Marshall et al., 1997 ). Alter e MoShang (1993) descreveu um menino 11,5 anos e sua irmã de 9 anos e 10 meses de idade com doença Alstrom. Ambos tinham a deficiência da hormona do crescimento, tal como indicado pela resposta deficiente para testes de estímulo, bem como por baixas concentrações em amostragens frequentes durante a noite de hormona de crescimento no soro. No entanto, os pacientes tinham idades ósseas avançadas, crescimento inicial normal, e concentrações normais de IGF1. Testes de tolerância à glicose demonstraram aumentos marcados da insulina e intolerância à glicose consistente com a resistência à insulina. Além de degeneração pigmentar início da retina e perda auditiva neurossensorial e obesidade, o menino tinha acantose nigricans. Ambos eram de inteligência normal. Cohen e Kisch (1994) descreveu duas irmãs e um irmão com uma variante da síndrome de Alstrom possível. Os três irmãos examinados por Cohen e Kisch (1994) e um quarto de irmãos que não estava disponível para o estudo apresentou as características incorporadas na descrição original da síndrome (degeneração da retina, diabetes mellitus e surdez neural), mas tudo teve início muito mais tarde do que em pacientes previamente relatados e todos eram férteis, produzindo descendência normal, em contraste com a afirmação de Millay et al. (1986) que, na revisão de 15 casos de síndrome Alstrom, afirmou que "nenhum paciente com doença de Alstrom, macho ou fêmea, já foi conhecido para se reproduzir." Em casos de perto estudados, o diagnóstico de diabetes foi precedida por ou coincidiu com queixas neuropáticas, possivelmente ligando a surdez nervosa com uma vulnerabilidade comum do sistema nervoso dentro desta síndrome. A resistência à insulina foi sugerida por níveis elevados de insulina em jejum. O homem afetado se tornou hypergonadal numa idade mais avançada, de acordo com início tardio de componentes da síndrome.Aynaci et al. (1995) descreveu a diabetes insipidus, em associação com a síndrome Alstrom em um paciente de 16 anos de idade do sexo masculino. Um irmão que foi provavelmente afetados morreu aos 3 anos de idade. Características do Alstrom síndrome incluíram cegueira desde tenra idade, com atrofia da retina, obesidade profunda, e diabetes mellitus.Awazu et al. (1997) descreveu disfunção hepática em um irmão e uma irmã com síndrome de Alstrom. O irmão desenvolvido elevação das enzimas do fígado em 29 anos de idade. A biópsia hepática mostrou fígado gordo, infiltração linfocítica, e fragmentada necrose. A irmã teve elevados de gama-glutamil transferase ( 137.181 ), os níveis a partir da idade de 10 anos. Ela desenvolveu ascite, varizes de esôfago, e esplenomegalia em seus vinte anos. Ela morreu aos 26 anos de idade e autópsia confirmou a presença de cirrose. Awazu et al. (1997)encontrou relatos de dois pacientes japoneses com Alstrom síndrome que tinha cirrose hepática. O envolvimento do fígado na síndrome Alstrom parece ter sido descrito pela primeira vez por Connolly et al. (1991) . Marshall et al. (1997) descreveu uma parentela grande Acadian com 8 pacientes com síndrome Alstrom, na faixa etária 4-26 anos, no momento da avaliação clínica. Os indivíduos afetados vieram de cinco famílias nucleares dentro deste parentes e eram descendentes de um par ancestral comum. O único par ancestral era compartilhada por todos os 10 pais das 5 sibships. O fenótipo incluído retinopatia infância, perda auditiva neurossensorial progressiva, a obesidade do tronco, e acantose nigricans.Além disso, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia com níveis normais de colesterol foram observados na maioria dos indivíduos afectados testados. Mellitus não-insulino-dependente diabetes (NIDDM) e atraso de crescimento parecem ser relacionadas com a idade manifestações que ocorreram após a adolescência. Mais jovens crianças afetadas não eram abertamente hiperglicêmico e eram normais ou acima da altura média para a idade. Dos oito filhos, quatro tinha escoliose, 2 tinham cardiomiopatia infantil, 2 foram hipotireoidismo, uma disfunção hepática e tinham era hipertenso, e 4 asma desenvolvido. Sete dos oito apresentaram atraso de desenvolvimento. Todos os indivíduos testados apresentaram idade óssea avançada. Marshall et al. (1997) revisam 49 casos de síndrome Alstrom relatados desde a primeira descrição por Alstrom et al. (1959) . O pedigree grande a partir do qual os 8 indivíduos foram derivados continha pelo menos 10 outros casos de síndrome Alstrom. Os membros da tribo já havia sido relatada por Tremblay et al. (1993) . Os pacientes descritos por Alter e MoShang (1993) foram também desta família. Marshall et al. (1997) forneceu uma útil 'linha do tempo' (a sua Figura 3) para as manifestações clínicas observadas de forma consistente e resultados presentes em alguns, mas não todos os pacientes com Síndrome de Alstrom o avanço da idade. Michaud et al. (1996) descreveram a história natural da síndrome Alstrom em 8 pacientes seguidos 2-22 anos. Cinco pacientes em quatro famílias foram vistos entre as idades de 3 semanas e 4 meses com cardiomiopatia dilatada, uma característica até então desconhecida da síndrome. Fotofobia e nistagmo foram documentados pela primeira vez entre as idades de 5 e 15 meses. Eletrorretinograma inicialmente mostrou uma deficiência grave, com cone leve (2 de 8) ou não (6 de 8) A participação haste. Eletrorretinogramas repita obtidos entre as idades de 9 e 22 anos em 4 pacientes revelou vara extinta e respostas cone. Obesidade na infância desenvolvido em 7 pacientes, em três antes da idade de dois anos. Deficiência auditiva (5 de 8) e diabetes / intolerância à glucose (4 de 8) foram diagnosticados até ao final da primeira ou na segunda década. Russell-Eggitt et al. (1998) afirmou que 37 casos de síndrome Alstrom tinha sido relatado na literatura mundial desde 1959. Eles revisaram as características clínicas de 22 casos, o maior da série de época, e comparou-os com os da síndrome de Bardet-Biedl ( 209.900 ). Os 22 pacientes tinham sido admitidos para o Great Ormond Street Hospital for Children, em Londres, durante os 10 anos anteriores. Notavelmente, 18 dos 22 casos de cardiomiopatia infantil.Russell-Eggitt et al. (1998) apontou que em sua instituição, houve um viés de apuração para pacientes mais jovens e especialmente aqueles com patologia como cardiomiopatia.Alstrom síndrome na infância é difícil reconhecer sem o desenvolvimento de cardiomiopatia infantil. Na verdade, o distúrbio é muitas vezes não é reconhecido até diabetes mellitus desenvolve na segunda ou terceira década. Há uma distrofia retinal grave infantil. O eletrorretinograma está ausente ou atenuado com vara melhor preservada do que a função de cone. A distrofia retiniana é progressiva, com acuidade visual do paciente de 6/60 ou menos de 10 anos de idade e não há percepção de luz por 20 anos de idade. O diagnóstico da síndroma de Alstrom deve ser considerada em cone infantil e distrofia retinal rod, particularmente se o peso estiver acima do percentil 90 (como foi em 16 dos 18 casos), ou se não houver cardiomiopatia infantil. Quiros-Tejeira et al. (2001) relataram um paciente com síndrome de Alstrom com evidência de doença hepática extensa diagnosticados em 5 anos de idade, que posteriormente desenvolveram insuficiência hepática aguda e morreu aos 8 anos de idade. Eles levantaram a possibilidade de um defeito mitocondrial nesta desordem.Ozgul et al. (2007) relataram três irmãs turcas com síndrome Alstrom que foram seguidos clinicamente por 20 anos. Todos tiveram início precoce degeneração da retina sem percepção de luz, catarata, obesidade troncular, hiperlipidemia, alopecia e hiperostose frontal interna. Outras características incluídas ligeiramente aumentados de cortisol no soro, insuficiência renal, oligomenorreia, infecções pulmonares recorrentes, resistência à insulina, e hepatomegalia. Todos tinham anomalias urológicas, incluindo estreitamento das junções ureteropélvica e deformidades do sistema coletor. A biópsia renal em um paciente apresentou glomerulopatia proliferativa mesangial com arteriosclerose hialina e fibrose intersticial leve. Dois perda auditiva neurossensorial desenvolvida. A idade de início do diabetes, cegueira e insuficiência renal diferiu entre as meninas, o que sugere a influência de outros genes ou fatores ambientais. Características incomuns incluído pés chatos, a gengivite, a luz amarelo-marrom esmalte sem cor nos dentes anteriores, bócio, e as anomalias estruturais renais.Marshall et al. (2007) afirmou que cerca de 450 casos de Alstrom doença foi diagnosticada uma vez que a condição foi descrita pela primeira vez em 1959. Eles revisaram as características clínicas, critérios diagnósticos, e gestão da doença.

Herança

A partir dos dados de pedigree Alstrom et al. (1959) , a herança autossômica recessiva parecia provável. Goldstein e Fialkow (1973) concluiu que a herança autossômica recessiva é indiscutível. Eles descreveram três irmãs afetadas e apontou que a nefropatia crônica e lentamente progressiva acantose nigricans são características. Diabetes mellitus nesta condição é o resultado de resistência à acção da insulina. Falta de resposta do órgão alvo para a ação de outros hormônios polipeptídicos, incluindo vasopressina e gonadotrofinas, é suspeita.

Características bioquímicas

Rudiger et al. (1985) demonstraram que os fibroblastos em cultura Alstrom síndrome ter normal do receptor de insulina, insulina de ligação e estimulação normal tanto da absorção de glicose, um efeito inicial, e síntese de RNA, um efeito de atraso. Lee et al. (2009) descreveu um menino de 18 meses de idade, de Taiwan com síndrome Alstrom, em quem eles identificaram uma deleção de 19 pb no exon 16 do gene ALMS1 que já havia sido encontrado em uma outra família de Taiwan com Alstrom síndrome ( Marshall et al., 2007 ). O menino, que era obeso, mas tinham níveis normais de insulina e glicose aos 9 meses de idade, foi iniciada em restrição calórica, ao longo dos próximos nove meses, seu índice de massa corporal diminuiu 25,0-20,7 e aos 18 meses de idade, sua insulina e glicose níveis permaneceu normal. Lee et al. (2009) sugeriram que a hiperinsulinemia é um evento secundário em síndrome Alstrom que podem ser prevenidas com tratamento precoce.

Mapeamento

Como resultado de um estudo de ligação de um grande francês Acadian kindred com síndrome Alstrom e por evidência de efeito fundador, Collin et al. (1997) foram capazes de utilizar o mapeamento de homozigotia para identificar o locus da doença. Em uma tela de genoma, compartilhamento de haplótipos para uma região no cromossomo 2 foi observado em todos os indivíduos afetados. Dois pontos de análise de ligação resultou em um escore LOD máximo de 3,84 na teta = 0,00 para marcador D2S292. Ao testar marcadores adicionais, o gene da doença foi localizada uma região de 14,9 cM em 2p14-p13 (ver Figura 3 de Collin et al., 1997 ). Em uma família norte Africano na Argélia, Macari et al. (1998)refinaram a localização do locus 2p13 a síndrome Alstrom-p12, reduzindo o intervalo genético a 6,1 cm. Collin et al. (1999) confirmou o mapeamento para 2p13 através da realização de um estudo de ligação em 12 famílias adicionais. Um máximo de 2 pontos lod score de 7,13 (teta = 0,00) para o marcador D2S2110 e um máximo acumulado multiponto lod score de 9,16 para marcador D2S2110 foram observados. Eventos de recombinação meiótica localizada na região crítica contendo o locus ALMS1 para um intervalo de 6,1 cM-flanqueado por marcadores D2S327 e D2S286.

Genética Molecular

Collin et al. (1999) excluiu a transformação de crescimento gene do fator alfa-( 190.170 ) como candidato para a síndrome Alstrom. Nos membros afetados de seis famílias não relacionadas com Alstrom síndrome, Collin et al. (2002) identificaram homozigotas ou heterozigotas composto mutações no gene ALMS1 (ver, por exemplo, 606844,0001 -606844,0003 ). Os autores sugeriram que o gene ALMS1 provavelmente interage com modificadores genéticos, como subconjuntos de indivíduos afectados apresentam-se com características adicionais, tais como cardiomiopatia dilatada ( Michaud et al., 1996 ), insuficiência hepática ( Connolly et al., 1991 ), hipotiroidismo ( Charles et al., 1990 ), o hipogonadismo masculino, baixa estatura, ligeira a moderada e atraso do desenvolvimento, e com complicações secundárias associadas normalmente com diabetes do tipo II, tais como hiperlipidemia e aterosclerose. Hearn et ai. (2002) estudou um indivíduo com síndrome de Alstrom carregando uma translocação cromossômica recíproca familiar equilibrada envolvendo o anteriormente implicado região Alstrom crítico: 46, XY, t (2; 11) (p13; q21) mat. Postularam que este indivíduo foi de um heterozigoto composto, carregando uma cópia do gene interrompido pela translocação e a outra cópia interrompida por uma mutação intragénica. Eles mapearam o ponto de interrupção no 2p13 alelo materno a um fragmento genómico de 1,7 kb, que continha o exão 4 e o início do exon 5 do gene ALMS1; na cópia do gene paterno, detectou-se uma mutação frameshift. Em sete famílias afetadas, Hearn et al. (2002) , detectada 6 diferentes mutações no gene truncando ALMS1 (ver, por exemplo, 606844,0004 - 606844,0006 ). Hearn et ai. (2002) referiu que ALMS1 foi o primeiro gene da doença autossómica recessiva humano a ser identificada como o resultado de uma translocação recíproca equilibrada. Marshall et al. (2007) identificou um total de 79 mutações no gene ALMS1, incluindo 55 novas mutações, entre 250 indivíduos com diagnóstico clínico de síndrome Alstrom das 206 famílias não relacionadas. Houve 32 mutações no exon 16, 19 mutações no exon 10 e 17 mutações no exon 8, sugerindo que essas regiões representam hotspots de mutação. O alelo mais comum foi a exclusão 1 pb (10775delC; 606.844,0005 ), identificado em 12% dos alelos mutados. Haplótipos comuns foram observadas em famílias de ascendência Inglês, que levou esse alelo, o que sugere um efeito fundador. A análise de correlação genótipo-fenótipo em um subconjunto de 58 doentes encontraram uma tendência para a doença que causam variações no exão 16 e um fenótipo mais grave. Esses pacientes tendem a ter início antes da degeneração da retina idade de 1 ano (p = 0,02), urológicas disfunção (p = 0,02), a cardiomiopatia dilatada (p = 0,03) e diabetes (p = 0,03). Uma associação significativa foi encontrada entre as alterações no exon 8 e ausente, doença leve, ou retardado renal (p = 0,0007). Nos três irmãs turcas com Alstrom síndrome, Ozgul et al.(2007) identificaram uma mutação homozigótica no gene ALMS1 ( 606.844,0007 ).

Modelo Animal

Collin et al. (2005) geraram um modelo do rato de síndrome Alstrom usando um Alms1 gene-preso linha de células ES. Alms1 - / - ratos desenvolveram características semelhantes às de pacientes humanos com ALMS, incluindo a obesidade, hipogonadismo, hiperinsulinemia, disfunção da retina, e de início tardio de perda auditiva. A resistência à insulina e do peso corporal foram aparentes em 8 a 12 semanas de idade, manifestando-se com a hiperglicemia, às 16 semanas de idade. Alms1 - / - ratos exibido respostas do tronco cerebral anormal auditivas após 8 meses de idade. Diminished cone ERG resposta b-ondas observou-se no início, seguindo-se a degeneração das células fotorreceptoras. A microscopia electrónica revelou acumulação de vesículas intracelulares dos segmentos interiores de fotorreceptores, enquanto que a análise imuno-histoquímica mostrou mislocalization de rodopsina (RHO;180380 ). para a camada nuclear externa Collin et al. (2005) sugeriram que ALMS1 pode desempenhar um papel no tráfico intracelular. Li et al. (2007) estudaram um modelo de rato da síndrome Alstrom em que a proteína foi prematuramente Alms1 truncada em 2130 aminoácidos. Fibroblastos e células primárias de rim de ratos mutantes homozigóticos expressa tanto mRNA e proteína mutante, e eles mostraram cílios normal e localização normal da proteína mutante. Homozigotos ratos mutantes aumento de peso mais rápido do que os camundongos de tipo selvagem devido ao aumento da massa gorda, e eles tinham química anormal de lipídios no sangue, deficiente formação do esperma, e defeito no transporte rodopsina na retina. Aos 6 meses de idade, camundongos mutantes homozigotos desenvolveu múltiplas dilatados túbulos corticais, e animais mais velhos mostraram perda de cílios de túbulos renais proximais, que foi associado com focos de apoptose ou proliferação.

REFERÊNCIAS

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