Cortesia de NTSAD
Uma criança que morreu de doença de Tay-Sachs Doença
Imagine que você tem um bebê adorável que é estranhamente lento para iniciar sentado. Você fica com a criança testada e para o seu horror, o veredicto é uma sentença de morte genética: Tay-Sachs Doença. Extremamente rara, mas inexoravelmente fatal. Você já sabe que seu bebê provavelmente não vai viver com a idade do jardim de infância e, em vez de crescer vai deslizar para baixo em cegueira, convulsões, paralisia. Não há cura. Nenhuma esperança.
Que é como Tay-Sachs Doença tendeu a se desdobrar, desde que foi descrita pela primeira vez no final do século 19. Mas agora, pela primeira vez, dizem os cientistas, há uma chance - ainda que seja longe de ser certo - que, no futuro previsível, que o curso pode ser alterado sem piedade.
Se tudo correr como planejado, na segunda metade do próximo ano pesquisadores da Universidade de Massachusetts Medical School, Hospital Geral de Massachusetts e em outros lugares vai lançar um ensaio clínico de um novo tratamento de terapia genética em até 12 crianças com Doença de Tay-Sachs.
O tratamento envolve a infusão, em profundidade o cérebro, os vírus de engenharia que possam efetivamente transformar as células do cérebro em "micro-fábricas" da enzima que é tão letalmente ausente em pessoas com a doença. Gatos com uma versão felina de Tay-Sachs normalmente morrem por sobre a idade de quatro meses. O tratamento de terapia genética manteve-los indo forte para além de 18 meses.
Ninfa ágil
Um gato com uma versão felina não tratada de Tay-Sachs Doença
"Esta é a primeira vez que há uma perspectiva real para um possível tratamento para doença de Tay-Sachs e similares doenças genéticas que afetam o cérebro", disse Susan Kahn, diretor-executivo do Conselho Nacional de Tay-Sachs e Doenças Allied Association (NTSAD), uma condução força por trás da pesquisa, juntamente com as fundações da família. "Os pais que tiveram crianças afectadas, já em 1950 estão dizendo, 'Uau, eu nunca pensei que veria esse dia".
Agora para o inevitável adverte, do pesquisador Miguel Sena UMass-Esteves:
"Normalmente, na minha primeira respiração, eu digo às pessoas sobre os bons resultados que estamos observando nos gatos", disse ele. "No segundo fôlego, digo-lhes que não há absolutamente nenhuma garantia de que, porque estamos recebendo estes resultados em animais, vamos ver o mesmo em um ser humano. Sabemos a partir de experimentos em muitos, muitos campos que o que funciona em uma outra espécie não necessariamente trabalhar em um ser humano. Se assim fosse, teríamos curado de câncer até agora. "
Além disso, a terapia gênica, em particular, tem um passado marcado por algumas decepções grandes. Anunciada como uma cura potencial para praticamente qualquer coisa na década de 1990, tudo, mas caiu depois de uma paciente de 18 anos morreu de uma reação imunológica maciça em 1999 e descobriu-se que os vírus usados como "vetores" para levar os genes às vezes induzida leucemia.
Ultimamente, porém, a terapia genética começou a acumular sucessos, disse o Dr. Terence Flotte, reitor da Escola de Medicina da UMass e ele próprio um pesquisador de terapia genética.Ele ajudou a recuperar alguma visão em cegos com uma rara doença genética da retina, observou ele, e parece mostrar promessa particular para doenças do cérebro e do sistema nervoso central.
Todos esses anos pós-crash, os pesquisadores terapia genética foram de aprendizagem. Eles estão chegando, ele disse que "um melhor espaço onde não, não é a resposta para tudo, mas não um busto completo também. Ele terá alguns nichos específicos em que será muito útil. "
'Ele me dá arrepios "
Durante vários anos, a doença de Tay-Sachs pesquisadores terapia genética foram lançando as bases para o futuro julgamento - o desenvolvimento de métodos para entregar a terapia, testando-os em camundongos e gatos e ovelhas.
E eles foram estudar os seres humanos, as pessoas em todo o mundo várias dezenas são diagnosticados a cada ano com as formas de Tay-Sachs. No mês passado, a revista Pediatrics publicou um estudo descritivo de centenas de Tay-Sachs pacientes ou seus registros. Ele ajudou a documentar o curso natural da doença, incluindo a idade média dos primeiros sintomas, em cinco meses de idade - e da morte, em 47 meses.
É importante ter essa base sólida para comparar os pacientes a terapia genética contra, disse o Dr. Florian Eichler, autor sênior do estudo, um neurologista do Hospital Geral de Massachusetts e do investigador principal do estudo de terapia planejada Tay-Sachs gene.
'Fast-forward 12 anos, e de repente lá está a esperança para uma criança assim. "
Para todos os "pesquisadores cuidados e advertências, quando descreveu seu trabalho em um evento de angariação de fundos recente NTSAD em Cambridge , houve emoção palpável entre as várias dezenas de patrocinadores que ouvia.
Blyth Senhor, um produtor de televisão infantil, perdeu a filha, Cameron, e seu sobrinho, Hayden, de Tay-Sachs. Quando ela perguntou a pesquisadores uma pergunta básica sobre se mais do que uma infusão de cérebro seriam necessários, sua voz estava cheia de lágrimas.
"Ele me dá arrepios", disse ela depois. "Minha filha morreu há 10 anos, e até mesmo como eu estou totalmente reconciliado com a sua vida e da morte, o fato de que há algo que poderia ajudar ..."
"Quando chegamos ao diagnóstico, não havia esperança", disse ela. "Minha filha foi diagnosticada esta linda criança de cinco meses só por causa do seu primo, Hayden - uma criança bonita como aquela que não tinham esperança. Fast-forward 12 anos, e de repente láestá a esperança para uma criança assim. "
Uma nota pessoal: Um amigo de um amigo me convidou para moderar o painel com os pesquisadores, e eu estava relutante em primeiro lugar. Historicamente, a doença de Tay-Sachs tem sido particularmente prevalente entre certas populações, incluindo os judeus asquenazes (como o seu verdadeiro) e Cajuns, e eu tinha ouvido falar sobre isso desde a minha juventude, porque em grupos de alto risco, a triagem é usado para identificar portadores.
Cortesia de NTSAD
Uma criança Chicago vivendo agora withTay-Sachs.Sabe-se agora que a "doença judaica", na verdade atravessa os grupos étnicos.
É uma história de grande saúde pública: rastreio regular em grupos de alto risco tem sido muito bem sucedida. Mas as mutações raras ainda pode ser realizada por qualquer pessoa, e minha reação automática foi: Tay-Sachs? O que poderia ser mais deprimente? E terapia de gene? Não que flop?
Mas então eu chequei o Tay-Sachs Consórcio Gene Therapy e particularmente os relatórios de resultados dramáticos em animais . Minha introdução do painel era algo assim: "Eu estava pronta para expressar a impaciência ardente que a terapia gênica está rendendo tão pouco ajudar contra uma doença tão devastadora. Mas, em vez que eu estou sentindo é, "Caramba. Você está pronto para avançar em uma experimentação clínica humana. "
O que vai mal? Como fazer isso certo?
Os sucessos científicos que preparou o palco para o futuro julgamento venha repleto de uma daquelas histórias de laboratório irônico de um acidente que levou a um avanço - como os pratos mouldering que Alexander Fleming deixou em seu laboratório mais de férias, levando à descoberta da penicilina.
Mas, primeiro, para começar no início. O que vai mal na doença de Tay-Sachs? Como Miguel Sena-Esteves explica, doença de Tay-Sachs e outras doenças semelhantes são essencialmente problemas de reciclagem. Suas células necessidade de reciclar materiais o tempo todo, um processo complexo que envolve muitas proteínas e enzimas diferentes.
Cortesia da doença de Tay-Sachs Gene Therapy Consortium
Miguel Sena-Esteves
Quando um deles está faltando, como na doença de Tay-Sachs, um lipídio - ou gordura - começa a acumular, assim como os plásticos não-recicláveis e papéis teria em sua casa. No cérebro, que leva a uma morte em massa de neurônios e degeneração implacável.
Em doenças de reciclagem outros, injeções regulares dos trabalhos enzima em falta bem, mas na doença de Tay-Sachs é principalmente o cérebro que é afetada, e as injeções de costume não pode passar a barreira hemato-encefálica.
"Então a questão é, como podemos contornar a barreira hemato-encefálica?" Miguel disse. "O que os pesquisadores descobriram a terapia gênica é uma abordagem que usaria vetores virais que codificam a proteína normal e você injetá-las diretamente no cérebro."
Assim, "Colocamos no gene que sofre mutação em Doença de Tay-Sachs. O que o vírus vai fazer é infectar neurônios. O vetor vem, entra no neurônio, e traz no material genético que você deseja.E o material genético vai dizer o neurônio, 'Ok, você começar a fazer essas proteínas. " Não é a correção gene - você não pode nem mesmo falar sobre a substituição do gene. Você poderia falar sobre suplementação gene - que está completando as células com um gene normal para as células sabem como fazer a proteína normal ".
Miguel Sena-Esteves
O que acontece nos neurônios após a transferência de genes: Recombinant adeno-associated virus vector (rAAV) carregando o normal Tay-Sachs gene instrui o neurônio para fazer enzima normal em grandes quantidades. A enzima normal é usado para limpar material armazenado em seu próprio lisossomos, e também é liberada em grandes quantidades para uso por outras células.
Foi uma descoberta fundamental, Miguel disse, que a estrutura do próprio cérebro de conexões pode ser usado para distribuir a enzima-chave em todo o cérebro. Ela foi feita "por sorte, é certo, mas pensando nisso, ela realmente faz sentido."
Oops! Mas hey, olha!
Então aqui está a versão de Tay-Sachs de pratos sujos de Fleming:
O tálamo é uma espécie central de uma estação de comutação no cérebro que leva em todas as nossas informações sensoriais. Um dia, durante um experimento olhando como enzimas foram distribuídos através de conexões cerebrais, um estudante acidentalmente injetada as enzimas mais longe no cérebro de um rato do que era suposto, todo o caminho para o tálamo.
"O aluno fazê-lo veio a mim", lembrou Miguel ", e ela disse: 'É evidente que eu estraguei a injeção, mas olha o que eu estou vendo." E de repente nos demos conta, 'Oh meu Deus, não há enzima em todo o cérebro! "
É uma lição clássica de ciência, ele acrescentou que, se os resultados não coincidem exatamente com o que você esperava, não basta descontá-los. "Às vezes, a biologia diz-lhe coisas, se você tem os olhos abertos", disse ele. "Biologia, muitas vezes nos dá um tapa na cara."
"Meus colegas tinham tentado muitas, muitas abordagens diferentes em gatos, e de repente era," Os gatos estão fazendo muito bem. Os gatos ainda estão indo bem. Os gatos continuam a fazer bem. "
O tálamo, ao que parece, pode ser transformado em um "microfactory" para a enzima necessária que, então, também usa seu sistema de auto-estrada própria para entregá-lo. Então, uma injecção no tálamo trabalhou em camundongos. Será que em gatos?
Sim. Na verdade, funcionou tão bem que no início os pesquisadores tinham certeza deve haver algum engano.Prazo de um mês de uma injeção, as enzimas normais foram espalhados por todo o cérebro do gato. Eles testaram genes do gato várias vezes, convencido de que deve ter havido alguma confusão, porque ele era muito saudável ter o defeito de Tay-Sachs.
"Tornava-se um pouco inacreditável, na verdade," Miguel lembrou. "Meus colegas tinham tentado muitas, muitas abordagens diferentes em gatos, e de repente era," Os gatos estão fazendo muito bem. Os gatos ainda estão indo bem. Os gatos continuam a fazer bem. "
Os gatos próspera ajudou a empurrar a doença de Tay-Sachs Gene Therapy Consortium - que também inclui outros pesquisadores da Universidade de Auburn, no Alabama, da Universidade de Cambridge, na Inglaterra, Boston College e Universidade de Nova York - para acelerar seus planos para uma experimentação clínica humana. Neste ponto, ele está programado para o segundo semestre do próximo ano, eo dinheiro por todo o trabalho pré-clínico do julgamento está próximo; de angariação de fundos também está em curso para a estimativa de US $ 1,5 milhões necessários para o próprio julgamento.
Quem está dentro, quem está fora
Doença de Tay-Sachs é tão rara que só pode haver concorrência limitada para o julgamento de 10 ou 12 espaços. Por outro lado, o desespero dos pais na esperança de matricular seus filhos podem ser ilimitadas.
"Eu não posso imaginar como é ter um vislumbre de esperança e não ser capaz de conseguir isso", disse Blyth Senhor. "Os pais faria qualquer coisa por seus filhos, qualquer coisa."
Já, Miguel recebeu um e-mail de uma mãe na Espanha com a esperança de se matricular seu filho no estudo. A chave, segundo ele, será definir os critérios de inclusão no estudo com muito cuidado, e para explicar bem aos pais que "Não podemos dobrar os critérios, porque se o fizermos, estamos essencialmente negando todo o trabalho que fizemos . "
Escolhendo cuidadosamente os pacientes também podem ajudar a reduzir os riscos potenciais da terapia genética, Miguel disse que, a partir de reação do sistema imune a possíveis danos para o tálamo.
Cortesia do Gene Therapy Consórcio Tay Sachs
Dr. Florian Eichler de mgh
Um desafio central na inscrição do paciente, disse o Dr. Florian Eichler de Massachusetts General, será identificar crianças nas fases iniciais da doença. Embora os primeiros sintomas geralmente aparecem em cerca de cinco meses, o estudo de seu grupo encontrado, o diagnóstico muitas vezes não é feita até quase um ano depois, quando uma grande quantidade de dano já foi feito. Se a doença pode ser detectado precocemente, há esperança de que "nós podemos prendê-la no ponto onde alguma qualidade de vida ainda é preservada."
Se técnicas como as utilizadas no julgamento de Tay-Sachs são bem sucedidos, Dean Flotte da UMass disse, há uma chance que eles poderiam ser usados para doenças do cérebro muito mais comuns, tais como Alzheimer.
Miguel é cauteloso sobre os possíveis usos para outras doenças, mas ele diz que pensa ponto de inflexão de terapia genética tem chegado. Na década de 1990, de terapia genética tinha uma atmosfera de "exuberância irracional, para citar o presidente do Fed", disse ele. "E agora eu acho que é talvez um otimismo contido - um otimismo cauteloso. As pessoas estão animado, mas não fazer todas as promessas loucas que eles usaram. "
Para mais informações sobre esta pesquisa Tay-Sachs ir para a página NTSAD aqui . E para um ensaio inesquecível sobre o que parenting é como quando o seu filho tem doença de Tay-Sachs, leia "Notas de um Mom Dragon" por Emily Rapp no 15 de outubro New York Times.