Doença de Hirschsprung

Nomes alternativos:

megacólon congênito

Definição:

Obstrução do intestino grosso, causada pela motilidade inadequada (movimento muscular do intestino), que é uma condição congênita.

Causas, incidência e fatores de risco:

O megacólon congênito é causado pela ausência de células nervosas (chamadas de células ganglionares) no intestino grosso, que estimulam a contração rítmica que propele o bolo fecal ao longo do intestino (peristaltismo). Essas células ganglionares podem estar ausentes em um pequeno segmento do intestino grosso ou em todo o intestino grosso. Os segmentos sem peristaltismo não impulsionarão o bolo fecal adiante. O resultado é que o intestino, embora aberto, não pode propelir o bolo fecal e ocorre obstrução.
O acúmulo do bolo fecal acima da obstrução causa distensão intestinal e abdominal. Se a doença for grave, podem ocorrer sintomas nos recém-nascidos com incapacidade de excretar o mecônio ou fezes, distensão abdominal evômitos. Os casos mais leves podem passar despercebidos até uma idade mais avançada. Em crianças maiores, a doença caracteriza-se por constipação crônica, distensão abdominal e uma taxa de crescimento reduzida.
A doença de Hirschsprung responde por um quarto de todos os casos deobstrução intestinal em recém-nascidos, mas a doença pode ser diagnosticada apenas em uma fase mais tardia da infância. Sua freqüência é cinco vezes maior em homens do que em mulheres. A doença de Hirschsprung está associada, algumas vezes, a outras doenças herdadas ou congênitas, como asíndrome de Down.

MEGACÓLON CONGÊNITOA forma clássica e mais conhecida do megacólon congênito é a decorrente da aganglionose congênita, entidade conhecida desde o século XVI, mas apenas divulgada, como doença estudada, em 1887, por Hirschsprung¹.
    Hirschsprung relacionou os sintomas graves de constipação e o quadro clínico de obstrução, com a hipertrofia e a acentuada dilatação dos cólons, sem que houvesse a possibilidade da demonstração do agente causal. Em 1904, escrevendo sobre a dilatação congênita do cólon, ele relatou sua experiência com os 10 primeiros casos.
    Tittel² e Dalla Vale³ descreveram lesões nervosas nos plexos nervosos submucoso e intramural caracterizadas pela ausência de neurônios, que mais tarde foi relacionada ao desenvolvimento do megacólon, proximal ao segmento denervado, e à ausência de neurônios nos plexos nervosos. Trata-se, esse fato, da migração incompleta crânio-caudal da crista neural do vago, fazendo com que o sistema nervoso entérico seja mal-formado, o que, por proposição de Bolande⁴, constitui-se numa neurocristopatia⁵.
    A forma clássica, então conhecida como doença de Hirschsprung (DH), é bem caracterizada pelos sintomas e sinais precoces de obstrução intestinal, na grande maioria das vezes manifestando-se imediatamente após o nascimento. O termo megacólon, para esta situação, foi empregado às custas do aspecto radiológico do intestino grosso, em que o enema opaco é exame que deve ser feito sem preparo. O aspecto de cólon dilatado pode desaparecer com o esvaziamento prévio dos cólons, via anal. Contudo, ao longo dos anos, nas crianças não tratadas e que sobrevivem, o cólon realmente se alonga, dilata e hipertrofia. O desproporcionado crescimento do intestino grosso, principalmente do cólon esquerdo, nessas crianças, confere-lhes notável distensão abdominal, com acentuado alargamento da base do tórax. A constipação crônica e os repetidos episódios de enterocolites contribuem para com o retardo no desenvolvimento do peso e da estatura, o que realça o aspecto da distensão abdominal.

EtiopatogeniaO relato de ausência de células nervosas nos plexos ganglionares submucoso e intramural, foi feito, em 1901, por Tittel², mas a associação de causa e efeito foi somente estabelecida a partir de 1924, quando Dalla Vale³, descrevendo casos de DH, notou sua incidência familiar e observou que o segmento distal não dilatado, não possuía células nervosas ganglionares nos plexos murais. A aganglionose é o fator determinante dos distúrbios observados no megacólon congênito porque estabelece a desarmonia funcional no segmento denervado, de tal ordem que dificulta e mesmo impede o trânsito das fezes.
    O distúrbio é intrinsecamente funcional, tem caráter genético e o gene de maior relação com a doença está localizado no braço longo do cromossomo 10^6-9. Além disso, não desprezível, o que se torna em um intrigante aspecto⁹, é o número de anomalias congênitas que têm sido descritas, associadas à DH, com valores de associações que ascendem ao redor de 28%, distribuídas entre anomalias cardíacas, cerebrais e craniofaciais, além da síndrome de Down⁹.

Anatomia PatológicaA denervação congênita ocorre mais comumente na parte terminal do intestino grosso, envolvendo, em todos os casos, o reto, em extensões variáveis, podendo inclusive envolver o cólon sigmóide, o descendente ou mesmo todo o intestino grosso, o que pode acontecer em 8% dos pacientes com DH¹⁰.
    Todos os casos apresentam-se com a ausência de neurônios nos plexos intramurais e submucoso, no segmento distal não dilatado e nem alongado, mas com o segmento proximal, inervado, alongado, dilatado e hipertrofiado. No local dos gânglios ausentes, observa-se coleção anormal de fibras nervosas espessadas. Na zona aganglionar, os nervos que deveriam terminar nos gânglios espalham-se pelas camadas musculares. Embora todos os casos sejam agangliônicos, a intensidade da inervação intramuscular varia enormemente, de paciente para paciente com a mesma doença.
    A gravidade clínica é mais consistente com a intensidade de fibras nervosas intramusculares do que com a extensão do segmento aganglionar, o que sugere a atividade desses nervos¹¹. Logo acima do segmento não dilatado, porém denervado, há uma zona afunilada, de comprimento variável, denominada "zona de transição", com características histopatológicas que a tornam diferente do segmento denervado, bem como do segmento proximal dilatado, porém com inervação normal. Essa zona pode ser hipoganglionar ou hiperganglionar.
    Na grande maioria das vezes, o segmento denervado se limita ao reto e/ou ao sigmóide terminal (90%). Em 7% dos casos o segmento é longo e, em 2%, é total¹². Num levantamento feito no Departamento de Cirurgia do Hospital das Clínicas da FMRP-USP, envolvendo 83 pacientes com moléstia de Hirschsprung, o comprometimento do reto até a transição reto-sigmóide foi observado em 80% das vezes, o reto e o sigmóide terminal, em 93,5%; o segmento longo foi visto em 6,5% dos pacientes, não se observando nenhum caso de aganglionose total¹³.
    Assim, de acordo com o maior ou menor segmento desprovido da inervação vagal, tendo como limite inferior o esfíncter anal, os pacientes podem ser classificados como possuidores de DH de segmento curto (DHC - 80%) quando o segmento denervado envolve o reto e não ultrapassa o sigmóide e de segmento longo (DHL - 20%), quando o intestino grosso denervado envolve partes proximais ao cólon sigmóide. Dentro dessa classificação, quatro variantes têm sido descritas:
1.Aganglionose total dos cólons (DHTC _ 3 a 8 %)¹⁴2.Aganglionose intestinal total (DHIT)^14-173.Ausência de gânglios em segmento ultracurto (envolve o reto distal), com definição que se presta à controvérsia^18-204.Aganglionose segmentar descontinua _ segmento cólico sem gânglio proximal a um segmento normal, mais comum no adulto²¹.

FisiopatologiaOs gânglios intramurais são os finais comuns, tanto para as fibras nervosas simpáticas como para as parassimpáticas. Na ausência das células ganglionares, a presença de várias fibras colinesterase-positivas adiciona variado grau de incoordenada contração no segmento denervado. Esse fato é, também, influenciado pela inabilidade das fibras catecolamino-positivas em atingir os gânglios e, portanto, exercerem seu papel inibidor²².
    A fisiopatologia da doença de Hirschsprung é mais bem compreendida quando se entende a integração nervosa do reto e do canal anal. A motricidade do reto e a atividade do canal anal, ou mais propriamente do esfíncter anal interno (EAI), são controlados por estruturas nervosas de características distintas que são o sistema nervoso intrínseco (SNI) e o sistema nervoso extrínseco (SNE).

a. SNI (sistema nervoso intrínseco)
Como em todo o tudo digestivo, anatomicamente o SNI é constituído por plexos situados na submucosa (plexo de Meissner e de Henle) e na túnica muscular (plexo de Auerbach). Apesar das controvérsias a respeito da inervação do reto e, principalmente, do canal anal, alguns autores^23,24 - por causa da diminuição desses plexos no sentido crânio-caudal (reto-anal)²⁴ - reconhecem, ao nível dos plexos mioentéricos do reto, dois tipos de neurônios com relação direta com as células. musculares lisas. Esses neurônios são neurônios excitadores (colinérgicos), inibidores (adrenérgicos) e neurônios excitadores e inibidores não adrenérgicos ou não colinérgicos, denominados de purinérgicos e que têm como mediadores o ATP e o VIP (polipeptídio intestinal vasoativo). Para o EAI os neurônios purinérgicos são inibidores. A atividade tônica persistente do EAI, deve-se, também, a atividade intrínseca (miogênica), além da atividade da inervação extrínseca.

b. SNE (sistema nervoso extrínseco)
b₁. Simpático
Tanto para o reto como para o esfíncter anal interno (EAI) os nervos simpáticos, saindo da medula ao nível de T12 e L2, fazem sinapses nos gânglios mesentérios inferiores com neurônios pós-ganglionares adrenérgicos. Esses ganham a porção proximal do reto por meio dos nervos cólicos lombares e atingem a parte distal do reto e o EAI, pelos nervos hipogástricos. O comando nervoso simpático é inibidor para o reto. A noradrenalina liberada inibe a atividade tônica do reto e promove a excitação do EAI²⁵, por ação direta da noradrenalina nos receptores alfa das fibras musculares lisas do EAI,.

b₂. Parassimpático
O reto e o EAI são inervados por centros parassimpáticos sacrais (S1-S3). No reto, as fibras fazem sinapses com neurônios intramurais colinérgicos excitadores e com neurônios purinérgicos inibidores. A via excitadora, que reforça uma contração sempre presente no reto, tem papel essencial na atividade propulsiva desse segmento do intestino grosso²⁶.
    No que diz respeito ao EAI, o papel do sistema nervoso parassimpático não está bem definido. Algum efeito inibidor tem sido demonstrado em algumas espécies animais. No homem, quando os nervos pélvicos são estimulados, obtém-se o relaxamento do EAI. Essa inibição parece empregar fibras pré-ganglionares colinérgicas conectadas a neurônios purinérgicos²⁵. Assim, o sistema nervoso parassimpático, essencialmente excitador para o reto, é inibidor para o EAI, porém de forma não relevante.
    A esses dois tipos de atividade nervosa controlando a função do EAI há a participação intermitente de ondas lentas e ultralentas participando no valor da pressão anal dependente doEAI^27-29.

Reflexo Reto-AnalEsse reflexo, também denominado de reflexo inibitório reto-anal, foi primeiramente descrito por Gowers³⁰, em 1877, e estudado, mais recentemente, por Duthie³¹, fica definido quando a distensão do reto resulta num relaxamento momentâneo do EAI com simultânea contração do EAE. A interpretação desse mecanismo sustenta a idéia de favorecimento para que o conteúdo retal atinja os segmentos mais distais do reto e a transição do reto com o ânus onde receptores sensitivos altamente discriminativos permitem a sensação cognitiva da qualidade física do conteúdo retal e a conveniência ou não de uma ação voluntária que pode ser a de evacuação ou a de contenção, às custas da contração voluntária do EAE. O conjunto _ ampola retal, EAI e EAE _ e os reflexos que interligam essas unidades, numa relação anatômica e temporal, desempenham uma importante função no mecanismo da preservação da continência fecal^32,33.
    A distensão retal que provoca o relaxamento do EAI independe de atividade peristáltica e de centros supra-espinais³⁴, porém exige, para sua performance, a integridade da inervação intrínseca³⁵. Várias outras evidências realçam o papel de um reflexo intramural curto mediando a função ano-retal, assim:
· O reflexo pode ser abolido pela secção mais anastomose do reto que fique entre o local da distensão e o canal anal.
· É possível obter relaxamento do EAI com distensão do reto, mesmo que o nervo hipogástrico esteja bloqueado ou mesmo quando há lesão nervosa sacral³⁶. Contudo, o papel do componente extrínseco não pode ser totalmente descartado já que a estimulação dos nervos pélvicos provoca inibição do EAI, semelhante à que se obtém com a distensão do reto.
· Na moléstia de Hirschsprung, há ausência do sistema nervoso intrínseco e, nessa situação, a distensão do reto não provoca relaxamento do EAI³⁷.
    A ausência do que classicamente está estabelecido, ou seja, na falta congênita dos neurônios tipo excitador colinérgico (parassimpático) e tipo inibidor adrenérgico (simpático) por si só, não explica todos os fenômenos que caracterizam a doença de Hirschsprung, com o permanente espasmo da zona aganglionar e principalmente pela falta de correlação entre a gravidade dos sintomas e a precocidade de manifestação e extensão do segmento aganglionar. A demonstração de que fibras adrenérgicas normais que se concentram ao redor dos plexos parassimpáticos mantem, também, relação com um 3^o. neurônio, pós-ganglionar extrínseco, deixa evidente que as terminações simpáticas exigem a integridade ganglionar mioentérica parassimpática para sua ação inibidora. A atividade adrenérgica inibidora fraca ou quase ausente é superada pelos estímulos colinérgicos excitadores. Esse fato foi demonstrado por reações histoquímicas quando se pôde evidenciar o aumento das atividades colinérgicas nos segmentos aganglionares³⁷. Na ausência dos neurônios efetores e inibidores, a musculatura lisa funciona com estrutura denervada em constante estado de contração sujeito às respostas excitadoras.
    Além desses aspectos de anomalia nervosa, há o concurso de fibras purinérgicas que são também inibidoras não adrenérgicas e excitadoras não colinérgicas que parecem ser responsáveis pelo relaxamento do peristaltismo e do EAI. Essas fibras purinérgicas inibidoras não adrenérgicas estão ausentes. Por outro lado, a zona de transição, que pode ser área de displasia neuronal³⁸, entre o segmento aganglionar e o segmento normal, contribui para com as alterações registradas na doença de Hirschsprung.
    Na maioria das vezes, essa zona se caracteriza pela atividade colinérgica diminuída o que implicaria em peristaltismo pouco eficaz, sem a necessária força para vencer o espasmo da região aganglionar.
    Outro segmento que contribui enormemente para os sinais e sintomas, na doença de Hirschsprung, é o ânus, mais especificamente o EAI, que na perda do reflexo reto-anal exibe comportamento anômalo com contrações espásticas ao invés de relaxamentos, quando o reto é distendido.
    O funcionamento harmônico do EAI exige integridade da inervação retal intrínseca e presença íntegra das fibras purinérgicas inibidoras. Estudos desenvolvidos "in vitro", usando fragmentos em tira da musculatura lisa do EAI, em ensaios biológicos, têm resultados interessantes não só concernentes à fisiologia do esfíncter como também a respeito da sua farmacologia^39,40, com destaque que torna essa musculatura diferenciada e especial quando comparada às camadas musculares longitudinais e circulares do reto e ao músculo longitudinal do ânus, como havia sido destacado anteriormente⁴¹.
    Os estudos farmacológicos envolvendo essas estruturas anais só fizeram por confirmar que o relaxamento esfincteriano é, de fato, mediado por estruturas nervosas não colinérgicas e não adrenérgicas. A procura do tipo específico de neurotrasmissor conduziu a vários resultados possíveis com realce para o ATP (adenosina trifosfato), o VIP (peptídeo intestinal vasoativo) e o CO (monóxido de carbono), como as substâncias clínicas mais próximas a cumprir papel na mediação dos elementos nervosos intrínsecos do segmento anorretal. Contudo, há evidências de que o óxido nítrico, de fato, é o mais importante neurotransmissor não adrenérgico, não colinérgico participando na atividade contrátil da musculatura lisa do esfíncter anal interno, no homem, inclusive fazendo mediação no reflexo reto-anal, e, além do que, tem sob dependência a ação do VIP^42-46.

Quadro ClínicoO aspecto clínico que mais contribui para o diagnóstico do megacólon congênito reside no fato do sintoma de constipação e/ou obstrução intestinal distal datar dos primeiros dias de vida e, em quase todos os casos, desde o nascimento. Há 3 características salientes que determinam o diagnóstico clínico da doença de Hirschsprung:
1. obstrução neonatal baixa exigindo colostomia para o alívio.
2. recém nascido com quadro clínico de obstrução recorrente, aliviada pelo toque retal ou por clister de salina, mas que acaba impondo o tratamento cirúrgico
3. apresentação dos sintomas efetivos mais tardiamente em pacientes que de inicio apresentavam sintomas leves ou, raramente, ausentes.
    Do ponto de vista clínico, essa entidade é, basicamente, caracterizada por uma forma de obstrução funcional, tão grave que cerca de 50% das crianças comprometidas e não tratadas, morrem nos primeiros anos de vida e a grande maioria não logra atingir a vida adulta⁴⁷.
    Noventa por cento dos recém-nascidos que não eliminam mecônio nas primeiras 24 horas, após o nascimento, certamente têm doença de Hirschsprung.
    O abdômen distende e sobrevêm vômitos biliosos, mais freqüentes quanto mais se insiste com a alimentação, por via oral.. Eventualmente, percebe-se à inspeção o peristaltismo intestinal e, quando a distensão abdominal se acentua, o quadro clínico de obstrução é acompanhado de desconforto respiratório que pode se expressar por certo grau de cianose.
    O exame rotineiro deve incluir o toque digital do reto que, em geral, provoca a saída explosiva de conteúdo intestinal com alívio imediato, porém passageiro, da distensão. Quando o toque não libera a rolha de mecônio ou os gases retidos, uma sonda retal e a lavagem por sifonagem dão resultados satisfatórios. Tanto o toque retal como a lavagem por sifonagem, que resultam em alívio da distensão abdominal, tornam-se altamente sugestivos para o diagnóstico de megacólon congênito.
    Quando o toque retal é efetivo, é de se supor que o segmento denervado seja curto; ao contrário, ele pode ser mais longo. Após essas medidas, a evolução do RN é variável podendo ser relativamente boa, com períodos de constipação e/ou obstrução recorrentes o que, geralmente, provoca o retardo no diagnóstico; ou persistir com quadro grave de obstrução intestinal, determinando intervenção cirúrgica e feitura de colostomia. A demora para com o diagnóstico ocorre mais freqüentemente nos casos em que a sintomatologia só se inicia após os primeiros 2 ou 5 meses de vida.
    Ao longo da infância, as crises de obstrução vão se tornando menos freqüentes e a constipação mais persistente, com notável prejuízo do desenvolvimento físico da criança.. No lactente e pré-escolar, o aspecto físico é bem característico e chama a atenção o hipodesenvolvimento e o abdômen distendido com a base do tórax alargada. No exame, em geral, o reto está vazio e, nas crianças maiores, quando o segmento aganglionar não é longo, é possível tocar o fecaloma que pressiona a zona de transição.
    Ao longo da evolução clínica da moléstia de Hirschsprung, a mais temível complicação é a enterocolite, antigamente interpretada e denominada como "diarréia putrefativa", mas que tem como substrato a isquemia do segmento normalmente inervado que pode evoluir com pneumatose intestinal, perfuração, peritonite e morte. Essa complicação fatal é de ocorrência mais comum no período neonatal. Na nossa casuística, a incidência de enterocolite foi de 6%, com 60% de óbitos.

INCIDÊNCIAEstima-se que a moléstia de Hirschsprung ocorra em 1/20.000 a 1/5.000 nascimentos, sendo mais comum nas crianças do sexo masculino do que do sexo feminino, na proporção de 4:1, afetando todas as raças, podendo estar associada com várias outras anomalias congênitas^48,49. A incidência racial é significativamente variável e, entre diferentes grupos étnicos, a doença ocorre em 1,5;2,1; e 2,8 por 10.000 nascimentos, entre os Caucasianos, Negros-americanos e Asiáticos, respectivamente^50,51.
    A expressão hereditária da doença é notável em 2,5% dos pacientes com segmento curto e em 12,5% nos pacientes que têm a doença com segmento denervado longo. Ao lado disso está a observação decorrente de estudos epidemiológicos de que o risco de ocorrência de DH em gêmeos foi muito maior que na população geral (4% contra 0,02%)^48,50. Favorece, também, o caráter hereditariedade a associação da doença de Hirschsprung com a síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21), presente em 2 a 10% dos casos e de anomalias na esfera urogenital, em 3% dos casos^48,52,53. Soma-se, ainda, o fato de que é muito mais comum do que poderiam ser explicadas por coincidências, as presenças da estenose hipertrófica do piloro, da má-rotação intestinal, do divertículo de Meckel e das anomalias ano-retais^54-56.
    Isso significa que a DH pode aparecer como traço isolado em 70% dos pacientes, associada à anormalidade cromossômica em 12% e com outras anomalias congênitas em 18% ou mais, dos casos^49-51,57-59.

Referências bibliográficas1. Hirschsprung H, Stulhtragheit in folge von dilatation und hypertrhophie des colons. J Kinderh; 27:1-4, 1897.
2. Tittel K. Uber eine angeborene Missbildung des Dickdarmes. Wein Klin Wochenscher; 14:903-6;1901,
3. Dalla Valle A. Contributa alle conoscenza della forma famigliare del megacólon. Pediatria (Napoli); 28:740-1, 1924.
4. Bolande RP. The neurocristopathies: a unifying concept of disease arising in neural crest maldevelopment. Hum Pathol;5:409-29,1973.
5. Taraviras S, Pachnis V. Development of the mammalian enteric nervous system. Curr Opin Genet Dev;9:321-27,1999.
6. Romeo G, Ronchetto P, Yin L, et al. Point mutations affecting the tyrosine kinase domain of the RET proto-oncogene in Hirschsprung patients. Nature;367:377-78,1994.
7. Edery P, Lyonnet S, Mulligan LM. Mutations of the RET proto-oncogene in Hirschsprung's disease. Nature; 367:378-80.
8. Martucciello G, Favre A, Takahashi M, Jasonni V. Immunohistochemical localization of RET protein in Hirschsprung's disease. J Pediatr Surg;30:433-36, 1995.
9. Molenaar JC. Pathogenetics aspects of Hirschsprung's disease. Br J Surg;82:145-47,1995
10. Ikeda K, Goto S. Total colonic aganglionosis with or without small bowel involvement: an analysis of 137 patients. J Pediatric Surg; 21:319-21,1986.
11. Howard FR, Garret JR. Electron microscopy of myenteric nerves in Hirschsprung's disease and in normal bowel. Gut; 11:1007-8,1970.
12. Nixon HH. In discussion on megacólon and megarectum. Proc R Soc Med; 54:1037-39, 1961.
13. Santos Jr JCM, Aprilli F, Guimarães AS, et al. Vinte e cinco anos de experiência clínica com a operação de Duhamel-Haddad para o tratamento cirúrgico da doença de Hirschsprung. Rev Bras Coloproctol;10.(S1):39,1990.
14. Nihoul-Fékété C, Ricour C, Martelli H, et al. Total colonic aganglionosis (with or without ileal involvement): a review of 27 cases. J Pediatr Surg;21:251-54,1986.
15. Talwalker V. Aganglionosis of the entire bowel. J Pediatr Surg;11:213-16, 1976.
16. Ziegler MM, Ross AJ, Bishop HC. Total intestinal aganglionosis: a new technique for prolonged survival. J Pediatr Surg;22:82-3,1987.
17. Pereira CR, Modelli MES, Reis ECM e Melo SPF. Aganglionose total de cólon com envolvimento ileal. J Pediatria;68:163-68, 1992.
18. Neilson IR, Yazbeck S. Ultra short Hirschsprung's disease: myth or reality. J Pediatr Surg;25:1135-38, 1990.
19. Ballard ET Ultrashort segment Hirschsprung's disease: a case report. Pediatr Pathol Lab Med;16:319-25,1996
20. Ricciardi R, Counihan TC, Banner BF, Sweeney WB What is the normal aganglionic segment of anorectum in adults? Dis Colon Rectum;42:380-82,1999.
21. Fu CG, Muto T, Masaki T, Nagawa H. Zonal adult Hirschsprung's disease. Gut;39:765-7, 1996.
22. Meier-Ruge W. Hirschsprung's disease: its etiology, pathogenesis and differential diagnosis. Curr Topics in Pathol;59:131-179,1974.
23. Weinberg AG. The anorectal myenteric plexus: its relation to hypoganglionosis of the colon. Am J Clin Pathol;54:637-42,1970.
24. Ricciardi R, Counihan TC, Banner BF, Sweeney WB. What is the normal aganglionic segment of anorectum in adults? Dis Colon Rectum;42:380-82,1999.
25. Gonella J, Bouvier M, Blanquet F. Extrinsic nervous control of motility of small and large intestines and related sphincters. Physiol Rev;67:3:902-61,1987.
26. De Groat WC, Krier J. The sacral parasympathetic reflex pathway regulating colonic motility and defecation in the cat. J Physiol;276:481-500,1978.
27. Sun WM, Read NW, Miner PB, et al. The role of transient internal sphincter relaxation in faecal incontinence. Int J Colorectal Dis;5:31-36, 1990.
28. Bouchoucha M, Choufa T, Faye A, et al. Anal pressure waves in patients with irritable bowel syndrome. Dis Colon Rectum;42:1487-96,1999.
29. Jones O, Brading AF, Mortensen NJ. The physiology, pharmacology and therapeutic manipulation of the internal anal sphincter. Can J Gastreonterol;16:249-57,2002.
30. Gowers WR. The autonomic action of the sphincter ani. Proc R Soc Lond (Biol);26:77-84,1877.
31. Duthie H. Dynamics of the rectum and anus. Clin Gastroenterol 4:467-77,1975.
32. Miller R, Bartolo DC, Cervero F, et al. Anorectal sampling: a comparison of normal and incontinent patients. Br J Surg;75:44-7,1988.
33. Ferrara A, Pemberton JH, Levin KE, et al. Relationship between anal canal tone and rectal motor activity. Dis Colon Rectum 36:337-42,1993.
34. Weber J, Denis P, Mihout B, et al. Effect of brain-stem lesion on colonic and anorectal motility. Study of three patients. Dig Dis Sci;30:419-25, 1985.
35. Lawson JON, Nixon HH. Anal canal pressures in the diagnosis of Hirschsprung's disease J Pediatrc Surg;2:544-46,1967.
36. Schuster MM, Hendrix TR, Mendeloff AI. The internal anal sphincter response: manometric studies on its physiological neural pathways and alteration in bowel disorders. J Clin Ivest;42:196-207,1963.
37. O'Kelly TJ, Davies JR, Brading AF, et al. Abnormalities of nitric oxide producing neurons in Hirschsprung's disease: morphology and implications. J Pediatr Surg;29:294-300, 1994.
38. Puri P, Lake BD, Nixon HH, et al. Neuronal colonic dysplasia: an unusual association of Hirschsprung's disease. J Pediatr Surg;12:681-85,1977.
39. Brading AF, Sibley GNA. Superfusion apparatus to study field stimulation of smooth muscle from mammalian urinary bladder. J Physiol;334:11-4, 1983.
40. Cook TA, Brading AF, Mortensen NJM. Differences in contractile properties of anorectal smooth muscle and the effects of calcium channel blockade. Br J Surg;86:70-5,1999.
41. O'Kelly TJ, Branding AF, Mortensen NJM. In vitro response of the human canal longitudinal muscle layer to cholinergic and adrenergic stimulation: evidence of sphincter specialization. Br J Surg;80:1337-41,1993.
42. O'Kelly TJ, Brading AF, Mottensen NJM. Nitric oxide mediates cholinergic relaxation of human internal anal sphincter muscle in vitro. Gut l992;33:A48. (Abst)).
43. O'Kelly TJ, Brading AF, Mortensen NJM. Nerve mediated relaxation of the human internal anal sphincter: the role of nitric oxide. Gut 1993;34:689-93.
44. O'Kelly TJ, Davies JR, Brading AF, Mortensen NJM. Distribution of nitric oxide synthase containing neurons in the rectal myenteric plexus and anal canal. Morphological evidence that nitric oxide mediates the rectoanal inhibitory reflex. Dis Colon Rectum;37:350-57,1994.
45. Stebbing JF, Brading AF, Mortensen NJM. Nitric oxide and the rectoanal inhibitory reflex: retrograde neuronal tracing reveals a descending nitrergic rectoanal pathway in a guinea pig model. Br J Surg;83:493-8,1996.
46. Stebbing JF, Brading AF, Mortensen NJM. Nitrergic innervation and relaxant response of rectal circular smooth muscle. Dis Colon Rectum;39:294-99,1996.
47. Nixon H. Megacolon and other anomalies of the colon and rectum in children. In J Goligher (ed) Surgery of the anus, rectum, and colon. Fifth Edition, Ballière-Tindall pp 305-345, 1984.
48. Bodian M, Carter CO. A family study of Hirschsprung's disease. Ann Hum Genet;26:261-77,1963.
49. Badner JA, Sieber WK, Garver KL, et al. A genetic study of Hirschsprung's disease. Am J Hum Genet;46:568-80,1990.
50. Torfs CP. An epidemiological study of Hirschsprung disease in a multiracial California population. The Third International Meeting: Hirschsprung disease and related neurocristopathies, Evian, France, 1998, citado em Amiel J Lyonnet S. Hirschsprung disease, associates syndromes, and genetics: a review. J Med Genet;38:729-39,2001.
51. Amiel J Lyonnet S. Hirschsprung disease, associates syndromes, and genetics: a review. J Med Genet;38:729-39,2001.
52. Goldberg EL. An epidemiological study of Hirschsprung's disease. Int J Epidemiol;13:479-85,1984.
53. Garver KL law JC, Garver B. Hirschsprung disease: a genetic study. Clin Genet;28:503-8, 1985.
54. Whalen TV Jr, Asch MJ. Report of two patients with hypertrophic pyloric stenosis and Hirschsprung's disease. Coincident or common etiology? Am Surg;51:480-81,1985.
55. Sayed M, al-Alaiyan S. Agenesis of corpus callosum, hypertrophic pyloric stenosis and Hirschsprung disease: coincidence or common etiology? Neuropediatrics;27: 204-6,1996.
56. Janik JP, Wayne ER, Janik JS, Price MR. Ileal atresia with total colonic aganglionosis. J Pediatr Surg;32: 1502-3,l997.
57. Passarge E. The genetics of Hirschsprung's disease. Evidence for heterogeneous etiology and a study of sixty-three families. N Engl J Med;276:138-43,1967.
58. Spouge D, Baird PA. Hirschsprung disease in a large birth cohort. Teratology;32:171-77,1985.
59. Badner JA, Sieber WK, Garver KL, et al. A genetic study of Hirschsprung disease. Am J Hum Genet;46:568-80,1990.
60. Parisi MA, Kapur RP. Genetics of Hirschsprung disease. Curr Opin Pediatr;12:610-17,2000.
61. Bowes KL, Kling S. Anorectal manometry in premature infants. J Pediatr Surg;14:533-35,1979.
62. Loening-Baucke VA. Anorectal manometry: experience with strain gauge pressure transducer for the diagnosis of Hirschsprung's disease. J Pediatr Surg;18:595-600, 1983.
63. Tanabe S, Shiokswa C, Yamada C, et al. Manometric diagnosis of Hirschsprung's disease in the neonatal period. J Pediatr Surg;19:285-288,1984.
64. Yokoyama J, Kuroda T, Matsufugi H, et al. Problems in diagnosis of Hirschsprung's disease by anorectal manometry. In Yokoyama and Angerpointer (Eds) Progress in Pediatric Surgery. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. vol.24, pp49-58,1989.
65. Nagasaki A, Sumitomo Km Ikeda K. Diagnosis of Hirschsprung's disease by anorectal manometry. In Yokoyama and Angerpointer (Eds) Progress in Pediatric Surgery. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. vol.24, pp41-48,1989.
66. Holschneider AM, Kellner E, Striebt P, Sippell G. The development of anorectal continence and its significance in the diagnosis of Hirschsprung's disease. J Pediatr Surg;11:151-56,1976.
67. Ito Y, Donahoe PK, Hendren WH. Maturation of the rectoanal response in premature and perinatal infants. J Pediatr Surg;12:477-82,1977.
68. Meunier P, Marechar JM, Mollare P. Accuracy of the manometric diagnosis of Hirschsprung's disease. J Pediatr Surg;13:411-15,1978.
69. Penninckx FM, Lestár B and Kerremans R. Pitfalls and limitation of testing the rectoanal inhibitory reflex in screening for Hirschsprung's disease. Pediatr Surg Int;5:260-265,1990.
70. Swenson O. Congenital defects in the pelvic parasympathetic system. Archs Dis Child;30:1-10,1955.
71. Meier-Ruge W, Lutterbeck PM, Herzog B, et al. Acetylcholinesterase activity in suction biopsies of the rectum in the diagnosis of Hirschsprung's disease. J Ped Surg;7:11-17,1972.
72. Carcassonne M, Guys JM, Morrison-Lacombe G, Kreitmann B. Management of Hirschsprung's disease before 3 months of age. J Pediatr Surg;24:1032-34,1989.
73. Swenson O, Rheilander HF and Diamond I. Hirschsprung's disease: a new concept of the etiology _ operative results in thirty-four patients. New Engl J Med;241:55-57,1949
74. Swenson O, Bill AH. Resection of rectum and rectosigmoid with preservation of the sphincter for benign spastic lesion producing megacolon: an experimental study. Surgery;24:212,1948
75. Swenson O, Sherman JO, Fisher JH et al. The treatment of postoperative complications of congenital megacólon. Ann Surg;182: 2661-65,1975.
76. Sherman JO, Snyder ME, Weitzman JJ, et al. A 40-year multinational retrospective study of 880 Swenson procedures. J Pediat Surg;24:833-35,1989.
77. Waldron DJ and O'Donnell B. The Swenson operation in the treatment of Hirschsprung's disease. Irish J Med Sc;158:175-77,1989.
78. Bai Y, Chen H, Hao J, et al. Long-term outcome and quality of life after the Swenson procedure for Hirschsprung's disease. J Pediatr Surg;37:639-42, 2002.
79. Soave F. Hirschsprung's disease. A new surgical technique. Arch Dis Child;39:116-22,1964.
80. Duhamel B. A new operation for the treatment of Hirschsprung's disease. Arch Dis Child;35:38-39,1960
81. Duhamel B. Retrorectal transanal pull-through procedure for treatment of Hirschsprung's disease. Dis Colon Rectum;7:455-58,1964.
82. Maritn LW and Alteimeir WA. Clinical experience with a new operation (modified Duhamel procedure) for Hirschsprung's disease. Ann Surg;156:678-79, 1962.
83. Haddad J, Raia A, Correa Neto A. Abaixamento retro-retal do cólon com colostomia perineal no tratamento do megacólon adquirido. Operação de Duhamel modificada. Rev Ass Med Bras;11:83-6,1965.
84. Grospel JL, Ballantine TVN and Csicsko N. A critical evaluation of Duhamel operation for Hirschsprung's disease. Arch Surg;113:454-60,1978.
85. Fortuna RS, Weber TR, Tracy Jr TF, et al. Critical analysis of operative treatment of Hirschsprung's disease. Arch Surg;131:52-25,1996.
86. Georgeson KE, Fuenfer MM, Hardin WD. Primary laparoscopic pull-through for Hirschsprung's disease in infants and children. J Pediatr Surg;30:1017-21,1995.
87. So HB, Becker JM, Schwartz DL, Kutin ND. Eighteen years' experience with neonatal Hirschsprung's disease treated by endorectal pull-through without colostomy. J Pediatr Surg;33:673-5,1998.
88. Morikawa Y, Hoshino K, Matsumura K, et al. Extra-anal mucosectomy: laparascopic-assisted endorectal pull-through using a prolapsing technique. J Pediatr Surg;33:1679-81,1998.
89. Georgeson KE; Cohen RD; Hebra A; Jona JZ; Powell DM; Rothenberg SS; Tagge EP. Primary laparoscopic-assisted endorectal colon pull-through for Hirschsprung's disease: a new gold standard. Ann Surg;229:678-82,1999.
90. Shankar KR, Losty PD, Lamont GL, et al. Transanal endorectal coloanal surgery for Hirschsprung's disease: experience in two centers. J Pediatr Surg;35:1209-13,2000.
91. Liu DC, Rodriguez J, Hill CB, Loe WA . Transanal mucosectomy in the treatment of Hirschsprung's disease. J Pediatr Surg;35:235-38,2000.
92. van Leeuwen K, Teitelbaum DH, Elhalaby EA, Coran AG Long-term follow-up of redo pull-through procedures for Hirschsprung's disease: efficacy of the endorectal pull-through. J Pediatr Surg;35:829-33,2000.
93. Langer JC, Seifert M, Minkes RK. One-stage Soave pull-through for Hirschsprung's disease: a comparison of the transanal and open approaches. J Pediatr Surg;35:820-22,2000.
94. Gao Y, Li G, Zhang X, et al. Primary transanal rectosigmoidectomy for Hirschsprung's disease: Preliminary results in the initial 33 cases. J Pediatr Surg;36:1816-9, 2001
95. Bufo AJ, Chen MK, Shah R, et al. Analysis of the costs of surgery for Hirschsprung's disease: one-stage laparoscopic pull-through versus two-stage Duhamel procedure. Clin Pediatr (Phila);38:593-6,1999.
96. De la Torre-Mondragon L; Ortega-Salgado JA Transanal endorectal pull-through for Hirschsprung's disease.J Pediatr Surg ;33:1283-6,1998
97. De la Torre L, Ortega A . Transanal versus open endorectal pull-through for Hirschsprung's disease. J Pediatr Surg;35:1630-2,2000.
98. Fonkalsrud EW; Thakur A; Beanes S. Ileoanal pouch procedures in children J Pediatr Surg;36:1689-92,2001.
99. Rintala RJ; Lindahl HG Proctocolectomy and J-pouch ileo-anal anastomosis in children. J Pediatr Surg;37:66-70, 2002.
Endereço para correspondência:Júlio César M Santos Júnior
Instituto de Medicina
Av Min Urbano Marcondes, 516
12515-230 - Guaratinguetá - SP
Tel. 012 525-5059
E-mail: jcmsjr@provale.com.br

Programa vai contratar mais de 400 pessoas com deficiência

Programa vai contratar mais de 400 pessoas com deficiência


Selecionados passam por curso de capacitação para atuar em agências dos bancos participantes do projeto, que tem apoio da Prefeitura de São Paulo. Inscrições podem ser feitas pelo site www.febraban.org.br/oportunidade ou nos Centros de Apoio ao Trabalhador – CATs da cidade de São Paulo.





A Federação Brasileira de Bancos lança a edição 2011 do Programa Febraban de Capacitação Profissional e Inclusão de Pessoas com Deficiência no Setor Bancário, que oferece 444 vagas de emprego para pessoas com deficiência (sendo 31 com deficiência intelectual) em agências de onze bancos.



A primeira edição, realizada entre 2009 e 2010, contou com 469 participantes. Todos alunos receberam certificação do MEC e assumiram cargos nos bancos.



Como participar



Entre janeiro e fevereiro, podem se inscrever pessoas com todo tipo de deficiência (física, visual, auditiva, intelectual e múltipla), que sejam maiores de 18 anos e tenham o ensino médio completo.



Os selecionados serão contratados como bancários e participarão de um programa de capacitação profissional de 480 horas, com duração de seis meses e início a partir de abril de 2011. Nas atividades de formação, os participantes terão aulas sobre língua portuguesa, matemática financeira, etiqueta empresarial, informática, negócios bancários, negociação e vendas.



As inscrições podem ser feitas pelo site www.febraban.org.br/oportunidade ou nos Centros de Apoio ao Trabalhador – CATs da cidade de São Paulo. É possível também encaminhar currículos para o e-mail oportunidade@avape.org.br. Dúvidas podem ser esclarecidas na central de atendimento do Programa, através do telefone (11) 4362-9368.



O programa da Febraban conta com apoio da Prefeitura da Cidade de São Paulo, por meio da SMPED – Secretaria Municipal da Pessoa com Deficiência e Mobilidade Reduzida e da SEMDET – Secretaria Municipal de Desenvolvimento Econômico e do Trabalho.



Marcos Belizário, secretário Municipal da Pessoa com Deficiência e Mobilidade Reduzida, explica que a Prefeitura realiza um forte trabalho de colocação profissional, mas que apóia todas as iniciativas voltadas à empregabilidade das pessoas com deficiência, principalmente aquelas que incorporam ações de qualificação. “Mais importante que abrir vagas para cumprir a lei é oferecer condições para que a pessoa possa evoluir na carreira. Isto diferencia os programas de inclusão mais sérios e consistentes”.

Doença de Urbach-Wiethe

Não ter medo de nada é o principal sintoma de uma doença rara chamada de doença de Urbach-Wiethe. Os indivíduos portadores desta doença estranhamente não sentem medo de nada pois a parte do seu cérebro que comanda a sensação de medo e perigo encontra-se “desligada”.

Os cientistas têm buscado respostas para esta doença pois pode ser que consigam explicar e criar um tratamento eficaz para os indivíduos que sofrem de um estresse pós-traumático, como é o caso de soldados que voltam da guerra, e nem sequer conseguem sair de casa, de tanto medo.

A esperança é de que com as respostas encontradas eles consigam um medicamento que “desligue” um pouco essa parte do cérebro dos soldados, além de “religar” as dos portadores da doença de Urbach-Wiethe.

O medo é uma sensação que nos protege e faz com que evitemos situações perigosas que podem nos tirar a vida. Como nestes indivíduos esta parte encontra-se falha, eles tornam-se pessoas muito curiosas e podem sofrer diversos problemas como levar uma picada de uma cobra ou queimar-se durante um incêndio.

A DOENÇA MAIS RARA DO MUNDO Síndrome de Fields

Síndrome de Fields

A Síndrome ou doença de Fields é uma das mais raras doenças do mundo, pois só há dois casos da doença em todo o mundo, que ocorreu com as irmãs gêmeas britânicas Catherine e Kirstie Fields. Pelo motivo da doença ter sido descoberta nelas, a síndrome recebeu seus nomes.

[editar]Quadro clínico

É uma doença genética neuromuscular, doença que afeta os nervos, provocando movimentos musculares involuntários, 

causando dificuldade para andar e realizar tarefas complicadas como escrever entre outros problemas.

Os cientistas ainda estão estudando a doença, e a medida que o conhecimento sobre a 

síndrome for aumentado, poderão diagnosticar outros casos.

Se você tiver uma doença genética que seja realmente rara, os médicos provavelmente vão chamá-la pelo seu nome. Isso foi exactamente o que aconteceu com as gémeas britânicas, do País de Gales, Catherine e Kirstie Fields.

            Elas nasceram com uma doença neuromuscular que não foi diagnosticada inicialmente, mas que agora é conhecida como doença de Fields. Essa doença afecta os nervos provocando movimentos musculares involuntários. Como consequência, as irmãs Fields passam a maior parte do tempo em cadeiras de rodas e têm dificuldade para realizar tarefas delicadas, como escrever.

            Os cientistas ainda estão estudando a doença de Fields. Outros diagnósticos podem ser feitos à medida que o conhecimento sobre a doença for aumentando.

            A doença das meninas tem sido estudada por médicos de todo o mundo. Porque a doença é tão rara e desconhecida, que os médicos não têm a certeza do que pode acontecer em seguida.

            É considerada a doença mais rara do mundo, ainda só afectou as duas gémeas.

PROF. KIBER SITHERC

FONTE

http://professorkibersitherc.blogs.sapo.pt/67755.html

 

Síndrome de Gardner

Síndrome de Gardner  Aviso médico
Classificação e recursos externos
OMIM	175100
DiseasesDB	5094
MedlinePlus	000266
MeSH	D005736

Síndrome de Gardner é um transtorno genético caracterizado pela presença de pólipos múltiplos no cólon em associação com tumores fora do cólon. Os tumores fora do cólon podem incluir osteomas do crânio, câncer de tireóide,cistos epidermóides, fibromas e cistos sebáceos. Os incontáveis pólipos no cólon predispõem o desenvolvimento decâncer de cólon. Os pólipos também podem crescer no estômago, duodeno e intestino delgado.

Aniridia

A aniridia é uma doença rara, que consiste na falta congênita da íris do olho. Pode afetar um só olho, mas é mais frequente que afete os dois. É geralmente acompanhada de outros transtornos como: cataratas, glaucoma, estrabismo, entre outros. Pode também existir em paralelo com outras alterações sistêmicas relacionadas com os rins e com atraso mental. É uma doença congênita e hereditária. Transmite-se a 50% dos descendentes de uma forma autossômica dominante. É resultado de uma delecção do gene PAX 6, localizado no cromosoma 11, p13, provocando falta de desenvolvimento no globo ocular.

Conheça o Blog

www.artritereumatoide.blogspot.com 

PORFIRIA HEPATICA MISTA

Porfiria variegata ou Porfiria Mista 

''Porfiria variegata'' (ou porfiria mista) ocorre por uma deficiência parcial na enzima PROTO oxidase, manifestando-se através de lesões de pelesemelhantes às da porfiria cutânea tarda combinada com ataques neurológicos agudos. Os sintomas podem surgir na segunda década de vida. Há descrição de um grupo de portadores na �?frica do Sul descendentes de uma única pessoa portadora da mutação: Berrit Janisz, um Holanda|holandês que emigrou para lá no século XVII .



Image:Heme_synthesis.png|Síntese do heme - observe que algumas reações ocorrem no citoplasma e outras na mitocôndria (amarela -->

Sinais e sintomas

As porfirias hepáticas afetam primariamente o sistema nervoso central, resultando em dor abdominal, vômito s, neuropatia aguda, convulsão|convulsões e distúrbios mentais, incluindo alucinação|alucinações , depressão , paranóia e ansiedade. Se houver acometimento do sistema nervoso autonômico , pode ocorrer taquicardia e outras arritmia cardíaca|arritmias cardíacas e constipação . A dor pode ser severa e pode apresentar-se em quadro agudo ou crônico.

As porfirias eritropoiéticas afetam primariamente a pele, levando a fotossensibilidade, bolhas, necrose da pele e gengivas, prurido, edema e aumento da pilificação (crescimento de pêlo s) em áreas como a fronte.

Em algumas formas de porfiria, o acúmulo de precursores do heme excretados pela urina podem mudar sua cor, após exposição ao sol, para um vermelho ou marrom escuros, ocasionalmente até um tom de púrpura. Também pode haver acúmulo dos precursores nos dentes e unhas, levando a uma coloração avermelhada dos mesmos.

Os ataques da doença podem ser desencadeados por drogas (como barbitúrico s, álcool , sulfas, anticoncepcionais orais, sedativos e alguns antibiótico s), outros agentes químicos, certos alimentos, exposição ao sol e até o jejum.

Diagnóstico

A porfiria é diagnóstico|diagnosticada através de testes no sangue, urina e fezes. De modo geral, a dosagem de porfobilinogênio (PBG) na urina é o primeiro passo na suspeita de porfiria aguda. Como resultado do ''feedback'', a produção reduzida de heme leva a um aumento na concentração de precursores, sendo que o PBG é um dos primeiros na cadeia sintética da porfirina e portanto sua concentração urinária está elevada em praticamente todos os casos de porfiria aguda, exceto na rara deficiência de ALA dehidratase e em pacientes com intoxicação porchumbo ou tirosinemia hereditária tipo I.

Testes mais extensos são realizados com espectroscopia (porfirinas têm um espectro característico de absorção) e outras análises químicas. Como todas as porfirias são raras, isso geralmente significa enviar amostras de sangue, fezes e urina para um laboratório de referência. As amostras devem ser manuseadas com cuidado, sendo protegidas da luz e refrigeradas, e de preferência colhidas durante uma crise.
Porfirias são um grupo de distúrbios herdados ou adquiridos que envolvem certas enzimas participantes do processo de síntese do heme. Estes distúrbios se manifestam através de problemas na pele e/ou com complicações neurológicas. Existem diferentes tipos de porfirias, atualmente sendo classificadas de acordo com suas deficiências enzimáticas específicas no processo de síntese do heme.

O termo porfiria deriva da palavra grega πορφύρα, porphura, significando "pigmento roxo". O nome também aparenta ser uma referência à coloração arroxeada dos fluidos corporais dos pacientes durante um ataque.^[1]

A doença é utilizada para explicar a origem dos mitos dos vampiros e lobisomens, devido às similaridades entre ossinais e sintomas da doença com o folclore.

Embora as primeiras descrições da porfiria tenham sido atribuídas a Hipócrates, a doença foi explicada bioquimicamente por Felix Hoppe-Seyler em 1874,^[2] e as porfirias agudas foram descritas pelo médico holandês B.J. Stokvis em 1889.^[3][1]

[editar]Cultura e história

A insanidade demonstrada pelo Rei Jorge III do Reino Unido era resultado de uma porfiria. ("Rei Jorge III do Reino Unido", tela por Allan Ramsay, 1762)

[editar]Vampiros e lobisomens

A porfiria é uma explicação utilizada para a origem dos mitos dos vampiros e lobisomens ^[4] [5] pelas similaridades entre a condição e o folclore. A porfiria cutânea tarda apresenta-se clinicamente como uma hipersensibilidade da pele à luz, levando à formação de lesões, cicatrização e desfiguração. A anemia, a pele clara e a sensibilidade à luz são características do mito do vampiro, enquanto que desfigurações em casos mais avançados, acompanhados de distúrbios mentais, poderiam ter levado ao mito do lobisomem. Há ainda relatos anedóticos de canibalismo ou da ingestão de sangue por parte de portadores, que se beneficiariam da ingestão das enzimas.

[editar]Pacientes históricos

A Medicina moderna tem sugerido que a insanidade demonstrada pelo Jorge III do Reino Unido foi resultado de porfiria. Estudos demonstraram que, devido a endogamia, tanto a porfiria quanto a hemofilia são doenças hereditárias que afligem a família real inglesa. Estudo sugere que James I, Maria I, Rainha Anne, Charlotte, duquesa de Saxe-Meiningen e o Príncipe William de Gloucester também eram porfíricos. Um novo estudo também sugere que Vincent van Goghtenha sofrido de porfiria aguda intermitente ^[6]. Sugere-se que o Rei Nabucodonosor da Babilônia, e o escultor brasileiroAleijadinho^[7] também tenham sofrido da doença.

[editar]Sinais e sintomas

Existem dois principais tipos de manifestações clínicas características das porfirias, a aguda e a cutânea.

[editar]Porfiria aguda

As porfirias hepáticas com manifestações agudas afetam primariamente o sistema nervoso central, resultando em dor abdominal, vômitos, neuropatia aguda,convulsões e distúrbios mentais, incluindo alucinações, depressão, paranóia e ansiedade. Se houver acometimento do sistema nervoso autônomo, podem ocorrerconstipação, elevação ou queda da pressão arterial, taquicardia e outras arritmias cardíacas. Em casos mais graves, pode ocorrer distúrbio eletrolítico comhiponatremia, paralisia do bulbo cerebral com parada respiratória e distúrbio psiquiátrico culminando em suicídio. A fisiopatogenia provavelmente é por efeito tóxico dos precursores de porfirina, o ácido δ-aminolevulínico (ALA) e porfobilinogênio (PBG).

Os ataque da doença podem ser desencadeados por drogas (como barbitúricos, álcool, drogas, sulfa, contraceptivo oral, sedativos e certos antibióticos), outros agentes químicos e certos alimentos. O jejum também pode desencadear os ataques, pela queda na glicemia.

Os pacientes com porfirias hepáticas (PCT, AIP, HCP, VP) estão em risco aumentado de terem carcinoma hepatocelular (câncer de fígado) ^[8] e podem precisar de monitoramento. Outros fatores de risco típicos para o câncer de fígado não precisam estar presentes, como a hepatite B ou C, excesso de ferro ou cirrose de qualquer etiologia.

Devido aos diversos tipos e a ocorrência relativamente incomum de porfiria, geralmente a porfiria não é a primeira suspeita diagnóstica, o paciente pode inicialmente ser suspeito de ter outra doença não-relacionada. Por exemplo, a polineuropatia da porfiria aguda pode ser confundida com a síndrome de Guillain-Barré, e os exames de porfiria são geralmente recomendados nestes casos.^[9] O lúpus eritematoso também apresenta fotossensibilidade e ataques de dor, além de compartilhar diversos outros sintomas com a porfiria.^[10]. Entre os pacientes com diagnósticos de distúrbios psiquiátricos, a incidência de exames positivos para porfiria aguda intermitente chega a ser de 1 para cada 500 casos ^[11], muito acima da média, o que sugere que muitos "pacientes psiquiátricos" são na realidade portadores de porfiria não tratada.

[editar]Porfiria cutânea

As porfirias eritropoiéticas afetam primariamente a pele, levando a fotossensibilidade, bolhas, necrose da pele e gengivas, prurido, edema e aumento da pilificação (crescimento de pêlos) em áreas como a fronte.

Em algumas formas de porfiria, o acúmulo de precursores do heme excretados pela urina podem mudar sua cor, após exposição ao sol, para um vermelho ou marrom escuros, ocasionalmente até um tom de púrpura. Também pode haver acúmulo dos precursores nos dentes e unhas, levando-os a adquirir uma coloração avermelhada.

[editar]Diagnóstico

Estrutura tridimensional da hemoglobina. As quatro subunidades são mostradas em vermelho e amarelo, e o grupo heme em verde.

A porfiria é diagnosticada através de espectroscopia (porfirinas têm um espectro característico de absorção) e examesbioquímicos no sangue, urina e fezes. De modo geral, a dosagem de porfobilinogênio (PBG) na urina é o primeiro passo na suspeita de porfiria aguda. Como resultado do feedback, a produção reduzida de heme leva a um aumento na concentração de precursores, sendo que o PBG é um dos primeiros na cadeia sintética da porfirina. Dessa maneira, sua concentração urinária está elevada em praticamente todos os casos de porfiria aguda, exceto na rara deficiência de ALA dehidratase e em pacientes com saturnismo (intoxicação por chumbo) ou tirosinemia hereditária tipo I.

Para detecter a porfiria, podem ser necessários repetidos exames durante um ataque e seus ataques subsequentes, já que os níveis podem estar normais ou próximos ao normal entre os ataques.

Como a maioria das porfirias são doenças raras, os laboratórios hospitalares em geral não possuem especialização, tecnologia ou tempo para seus funcionários realizarem o exame de porfiria. Em geral, os exames envolvem o envio de amostras de sangue, fezes e urina para um laboratório de referência. As amostras colhidas para detectar a porfiria devem ser manuseadas com cuidado, sendo protegidas da luz e refrigeradas. As amostras devem colhidas durante uma crise, caso contrário um resultado falso negativo pode ocorrer.

[editar]Exames adicionais

Podem ser solicitados alguns exames para diagnóstico dos órgãos afetados, como os estudos da condução nervosa para neuropatias ou um ultra-sonografia para o fígado. Exames bioquímicos básicos podem ajudar a identificar a doença no fígado, carcinoma hepatocelular e outros problemas nos órgãos.

[editar]Patogênese e classificação

[editar]Patogênese

Síntese do heme - observe que algumas reações ocorrem no citoplasma (citosol) e outras na mitocôndria (amarela)

Nos humanos, as porfirinas são os principais precursores do heme, um componente essencial dahemoglobina (proteína presente nas células do sangue e que distribui o oxigênio para as partes do corpo),mioglobina (proteína que carrega oxigênio nos músculos) e citocromos (proteínas que fazem transporte de elétrons).

A síntese do heme se dá em dois locais distintos da célula e envolve oito enzimas. Ela começa namitocôndria (com a primeira enzima atuando), prossegue no citoplasma (com quatro enzimas atuando), e volta para a mitocôndria, onde é encerrada (com as três ultimas enzimas atuando).

As porfirias são causadas por deficiências funcionais ou quantitativas de qualquer uma das enzimas que participam do processo de síntese do heme. A síntese do heme prejudicada causa o acúmulo de um de seus precursores, as porfirinas, que são tóxicas em altas concentrações nos tecidos. A produção diminuída de heme não é um grande problema, pois mesmo uma atividade enzimática pequena pode levar à produção de heme suficiente.

Características bioquímicas desses intermediários e o local de sua produção, determinarão em que tecido serão acumulados, se são fotossensíveis e como serão excretados (na urina ou nas fezes).

[editar]Classificação e tipos

Estrutura do heme b, componente dependente das porfirinas em sua síntese.

Classicamente as porfirias eram classificadas de dois modos.

Uma classificação era de acordo com o local de acúmulo dos precursores do heme, ou seja, no fígado (porfirias hepáticas) ou no sangue (porfirias eritropoiéticas):

• Porfirias hepáticas: caracterizadas por ataques neurológicos agudos (convulsões, psicose, dor extrema nas costas e abdômen e polineuropatia aguda)

• Porfirias eritropoiéticas: apresentam problemas de pele, geralmente erupções de bolhas sensíveis à luz solar ecrescimento aumentado de pêlos.

Também eram classificadas de acordo com os principais sinais e sintomas:

• Porfirias agudas: causam sintomas neurológicos.
• Porfirias cutâneas: causam fotossensibilidade cutânea.

Estas antigas classificações de porfirias já foram bem estudadas e caracterizadas, o que as tornou obsoletas, apesar de úteis. Atualmente as porfirias são classificadas mais precisamente de acordo com suas deficiências enzimáticas específicas:

Enzima deficiente		Porfiria associada	Herança	Tipo de porfiria
Nome	Local			Hepát.	Eritrop.	Aguda	Cutânea
δ-aminolevulinato (ALA) sintase	Mitocôndria	Anemia sideroblástica ligada ao X (XLSA)	Recessiva ligada ao X
δ-aminolevulinato (ALA) dehidratase	Citosol	Porfiria deficiente de ALA dehidratase (ADP)	Autossômica recessiva	X		X
Hidroximetilbilano (HMB) sintase (ou PBG deaminase)	Citosol	Porfiria aguda intermitente (AIP)	Autossômica dominante	X		X
Uroporfirinogênio (URO) sintase	Citosol	Porfiria eritropoiética congênita (CEP)	Autossômica recessiva		X		X
Uroporfirinogênio (URO) III decarboxilase	Citosol	Porfiria cutânea tarda (PCT)	Autossômica dominante	X			X
		Porfiria hepatoeritropoiética (HEP)	Autossômica recessiva	X	X		X
Coproporfirinogênio (COPRO) III oxidase	Mitocôndria	Coproporfiria hereditária (HCP)	Autossômica dominante	X		X	X
Protoporfirinogênio (PROTO) oxidase	Mitocôndria	Porfiria variegata (VP)	Autossômica dominante	X		X	X
Ferroquelatase	Mitocôndria	Protoporfiria eritropoiética (EPP)	Autossômica dominante		X		X

As três porfirias mais freqüentes são a porfiria cutânea tarda, a porfiria aguda intermitente e a protoporfiria eritropoiética.

A porfiria variegata (ou porfiria mista), que ocorre devido a uma deficiência parcial na enzima PROTO oxidase, manifesta-se através de lesões de pele semelhantes às da porfiria cutânea tarda combinadas com ataques neurológicos agudos. Os sintomas podem surgir na segunda década de vida. Há descrição de um grupo de portadores na África do Sul descendentes de uma única pessoa portadora da mutação: Berrit Janisz, um holandês que emigrou para lá no século XVII.

[editar]Tratamento

[editar]Porfiria aguda

Carboidratos e heme

Uma dieta rica em carboidratos é geralmente recomendada; em ataques severos, infusão de solução hipertônica de glicose (até de 50%) é iniciada, o que pode interromper a crise ou auxiliar na recuperação.

Hematina e arginato de heme são as drogas escolhidas para porfíria aguda, nos Estados Unidos e no Reino Unido respectivamente. Estas drogas devem ser aplicadas bem no começo de um ataque, com eficácia dependendo do indivíduo e da demora para iniciar o tratamento. Não são drogas curativas mas podem reduzir o tempo e a intensidade dos ataques. Efeitos colaterais são raros mas podem ser sérios. Essas substâncias do tipo heme teoricamente inibem a enzima ALA sintetase por retroalimentação negativa, reduzindo portanto o acúmulo de precursores tóxicos. No Reino Unido, suprimentos dessa droga são mantidos em dois centros nacionais. Nos Estados Unidos, uma companhia fabrica Panematin para infusão. A Fundação Americana de Porfiria tem informações sobre como encontrar a droga mais rapidamente.

Fatores precipitantes

Se o ataque foi causado por drogas ou hormônios, a descontinuação do uso destas substâncias é essencial. A infecção é uma das causas mais comuns de ataques e requer tratamento vigoroso.

Controle dos sintomas

A dor é extremamente severa, freqüentemente fora de proporção aos sinais físicos, e quase sempre requer o uso de opiáceos para reduzi-la a níveis toleráveis. A dor deve ser tratada tão cedo quanto medicamente possível devido à sua severidade. As náuseas podem ser severas; elas podem responder a medicamentosfenotiazínicos mas às vezes não são tratáveis. Banho/imersão em água quente podem diminuir as náuseas temporariamente, embora dever ser tomados cuidados para evitar queimaduras e quedas.

Identificação precoce

Pacientes com histórico de porfiria aguda são recomendados a usar um bracelete de alerta ou outra identificação o tempo inteiro para o caso de desenvolverem sintomas: já que talvez eles não possam explicar aos profissionais da saúde sobre sua condição e o fato de que algumas drogas são absolutamente contra-indicadas.

Aspectos neurológicos e psiquiátricos

Pacientes que sofrem ataques freqüentes podem desenvolver dores neuropáticas crônicas nas extremidades bem como dor crônica no sistema digestivo. Provavelmente devido à deteriorização do nervo axonal nas áreas afetadas do sistema nervoso. Nesses casos, tratamento com opióides de longa duração podem ser indicados. Alguns casos de dor crônica podem ser difíceis de administrar e podem requerer tratamento usando modalidades múltiplas. Depressão geralmente acompanha a doença e é melhor lidar tratando os sintomas e se necessário com o uso prudente de anti-depressivos.

Convulsões

Convulsões geralmente acompanham essa doença. A maioria dos remédios contra convulsão potencializam a condição. O tratamento pode ser problemático: barbitúricos devem ser evitados. Algumas benzodiazepinas são seguras, e, quando usadas em conjunto com recentes medicamentos anti-convulsão como gabapetina oferece um possível regime para o controle de convulsões.

Doença do fígado não diagnosticada

Algumas doenças hepáticas podem causar porfiria mesmo na ausência de predisposição genética. Entre elas está a hemocromatose e hepatite C.

Tratamento hormonal

As flutuações hormonais que contribuem para os ataque cíclicos em mulheres têm sido tratadas com contraceptivos orais e hormônio luteinizante que "desligam" os ciclos menstruais. Entretanto, os contraceptivos orais também desencadearam fotossensibilidade e a abstenção dos contraceptivos orais desencadearam ataques.

[editar]Porfirias eritropoiéticas

As erupções de pele que ocorrem nas porfirias eritropoiéticas geralmente requerem o uso de filtro solar e a evitação da luz solar. Pode-se utilizar cloroquina para aumentar a secreção de porfirina em alguns casos de porfirias eritropoiéticas ^[12]. A transfusão de sangue é ocasionalmente usada para suprimir a produção de heme pelo indivíduo.

[editar]Referências

1. ↑ ^a b Lane, N. Born to the purple: the story of porphyria Scientific American Fulltext.
2. ↑ Hoppe-Seyler F. Das Hämatin. Tubinger Med-Chem Untersuch 1871;4:523–33
3. ↑ Stokvis BJ. Over twee zeldzame kleurstoffen in urine van zieken. Nederl Tijdschr Geneeskd 1889;2:409-417.
4. ↑ Sidky, H. Witchcraft, Lycanthropy, Drugs, and Disease: An Anthropological Study of the European Witch-Hunts. New York: Peter Lang Publishing, Inc. 1997
5. ↑ Adams C. Did vampires suffer from the disease porphyria--or not? The Straight Dope 7 May 1999 Article
6. ↑ Loftus LS, Arnold WN. Vincent van Gogh's illness: acute intermittent porphyria? BMJ 1991;303:1589-91. PMID 1773180.
7. ↑ Porfiria muda a biografia de Aleijadinho - Folha de São Paulo, 30 de setembro de 1998
8. ↑ Onuki J, Teixeira PC, Medeiros, MHG et al. DNA damage induced by 5-aminolevulinic acid: a possible association with the development of hepatocellular carcinoma in acute intermittent porphyria patients. Quím. Nova 2002, vol. 25, no. 4 [cited 2007-04-26], pp. 594-608.
9. ↑ Albers JW, Fink JK. Porphyric neuropathy. Muscle Nerve 2004;30:410-22. PMID 15372536.
10. ↑ Roelandts R. The diagnosis of photosensitivity. Arch Dermatol 2000;136:1152-7. PMID 10987875.
11. ↑ Tishler PV, Woodward B, O'Connor J, Holbrook DA, Seidman LJ, Hallett M, Knighton DJ (1985) High prevalence of intermittent acute porphyria in a psychiatric patient population. Am J Psychiatry 142:1430-6
12. ↑ Thadani H, Deacon A, Peters T. Diagnosis and management of porphyria. BMJ 2000;320:1647-51. Fulltext. PMID 10856069

[editar]Bibliografia adicional

• Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, Kushner JP, Pierach CA, Pimstone NR, Desnick RJ. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias.Ann Intern Med 2005;142:439-50. PMID 15767622.
• Kauppinen R. Porphyrias. Lancet 2005;365:241-52. PMID 15652607.

[editar]Ligações externas

• Associação Brasileira de Porfiria (em português)
• Porfirias hepáticas (em português)
• American Porphyria Foundation (em inglês)
• European Porphyria Initiative (em inglês)
• Porphynet (em inglês)
• The Drug Database for Acute Porphyria (em inglês)